Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(29) 2010

Корекція гемодинаміки відіграє одну з провідних ролей у процесі інтенсивної терапії ендотоксичного (септичного) шоку. На сучасному етапі в складі гемодинамічної підтримки у хворих широко використовують рідинну об’ємну ресусітацію за допомогою колоїдних та кристалоїдних плазмозамінників, а також симпатоміметики (дофамін, добутамін, норадреналін) для поліпшення інотропної функції міокарда та врегулювання судинного тонусу. Ці заходи разом з антибактеріальними препаратами зараховують до першої лінії лікування септичного шоку. У пацієнтів, які перебувають у стані септичного шоку, мінімальним цільовим рівнем середнього артеріального тиску є 65 мм рт.ст. Вазопресори потрібні хворим із септичним шоком для підтримки середнього артеріального тиску, тоді як заходи з позитивним інотропним ефектом використовують приблизно тільки в 15 % випадків, коли спостерігають низькі показники серцевого та ударного індексу [1–3]. Проте підтримка судинного тонусу за допомогою симпатоміметиків має відомі негативні ефекти. Високий рівень катехоламінів у крові призводить до розвитку дистрофії міокарда як за рахунок прямого токсичного впливу даних хімічних сполук на серцевий м’яз, так і за рахунок різкої активації процесів вільнорадикального окислення при взаємодії катехоламінів із моноаміноксидазою, автоокислення (утворення адренохрому) та підвищення у крові рівня ненасичених жирних кислот [4, 5]. Вирішення проблеми зменшення токсичної дії катехоламінів на міокард при критичних станах, коли від їх використання неможливо відмовитися, може бути здійснено за допомогою заходів, що знижують потребу в останніх та одночасно мають суттєві органопротекторні властивості.

На сучасному етапі широко проводяться експериментальні дослідження, що присвячені вивченню ефектів похідних аденозину в умовах ендотоксичного шоку. Провідне місце відведено інозину. Інозин утворюється з аденозину під впливом ферменту аденозиндезамінази. На відміну від інших продуктів метаболізму аденозину та його похідних (АТФ, АДФ, АМФ тощо), ефекти яких у позаклітинному просторі визначаються взаємодією зі специфічними аденозиновими (пуринергічними) рецепторами, інозин та його ефір, що містить залишок ортофосфорної кислоти (інозинмонофосфат), здатні не тільки брати участь в аденозиновій медіації, але й забезпечувати зростання внутрішньоклітинного енергетичного потенціалу. Спроби застосувати на певному етапі такі похідні аденозину, як АТФ і АДФ, для лікування ішемічної хвороби серця не були успішними, тому що клітинна мембрана для них є практично непроникною, а звичайної терапевтичної дози АТФ (10–12 мг) недостатньо навіть для забезпечення одного скорочення серця. Використання аденозину як препарату для лікування серцево­судинної патології вкрай обмежене через велику кількість негативних ефектів останнього. Інозин та інозинмонофосфат добре проникають у внутрішньоклітинний простір та активно беруть участь у процесах енергопродукції [6–8]. Далі на рис. 1 розміщено схему місця інозину в метаболізмі пуринів.

Підсилення енергетичного забезпечення клітин, і в тому числі кардіоміоцитів, після внутрішньовенного введення рибоксину здатне швидко приводити до зростання скорочувальної функції серця, про що свідчать результати відповідних досліджень [7–9]. Внутрішньовенна інфузія інозину тваринам, які знаходяться у стані наркозу, веде до зростання індексу скоротності dp/dmax, перешкоджає депресивному ефекту барбітуратів на серце, потенціює позитивну інотропну та негативну хронотропну дію серцевих глікозидів, нормалізує артеріальний тиск у щурів з геморагічним шоком. Інозин здатний запобігати розвитку та прогресуванню b­адренергічної блокади. Дозозалежний позитивний інотропний ефект інозину не усувається за допомогою блокатора b­адренергічних рецепторів пропранололу [8, 9].

Як уже було зазначено, ефекти інозину, що сприяють поліпшенню показників функціонування серцево­судинної системи, залежать не від його впливу на пуринергічні рецептори, а зумовлені його швидким проникненням до внутрішньоклітинного простору й активацією роботи ферментів, що беруть участь в енергоутворенні. Під впливом інозину констатовано зростання активності лактатдегідрогенази та накопичення НАД+, покращення процесів тканинного дихання, зменшення внутрішньоклітинного ацидозу, врегулювання функції калієво­натрієвої помпи. В експерименті на щурах, що включав трансплантацію серця, моніторинг систолічного і кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку, визначення діастолічної часової константи та ехосонографічне спостереження за тотальним коронарним кровотоком, встановлено, що інозин поліпшував міокардіальну й ендотеліальну функції протягом періоду ранньої реперфузії після пересадки серця. За допомогою фотометрії визначався вміст АМФ, АДФ і АТФ у кардіоміоцитах та еритроцитах із розрахунком коефіцієнта (АТФ + 0,5 АДФ)/(АТФ + АДФ + АМФ). За результатами аналізу встановлено суттєве і вірогідне поліпшення мітохондріального дихання у відповідь на застосування інозину [10]. Виявлено, що активація процесів мітохондріального дихання та полегшення енергоутворення під впливом інозину можуть бути зумовлені його здатністю інгібувати фермент полі(АДФ­рибозил)полімеразу (PARP). PARP відповідає за розщеплення НАД+ до нікотинаміду і АДФ­рибозилу та полімеризує останні на акцепторних протеїнах клітинного ядра. Гіперактивація PARP виснажує запаси НАД+ і АТФ та викликає смерть клітини. Відомо, що гіперактивація PARP відбувається в умовах збільшення продукції радикалу пероксинітриту та активації вільнорадикального окислення. Пероксинітрит викликає деполяризацію мембран мітохондрій з наступним утворенням супероксидного радикалу О2–. Пурини, та в тому числі інозин, охороняють клітини від вільнорадикальних ушкоджень та енергодефіциту, що їх супроводжує, в першу чергу саме за рахунок інактивації PARP, а також здатності зменшувати ефекти пероксинітриту [11].

Збільшення енергопродукції забезпечує роботу іонних насосів клітинних мембран. При використанні інозину та інозинмонофосфату зростає активність Na+­/K+­АТФази. За допомогою визначення захвату 86Rb еритроцитами знайдено, що всі відомі в організмі людини пуринові нуклеозиди активують даний фермент. При дослідженні моделювалися умови геморагічного шоку. Використання інозину приводило до повернення іонів К+ у внутрішньоклітинний простір. Метаболіти аденозину не проявляли при цьому знач­ного негативного хронотропного ефекту. При використанні похідних аденозину вірогідно збільшувалася виживаність піддослідних тварин. Застосування антагонистів транспорту пуринів до внутрішньоклітинного простору та транспортерів (дипіридамол) показало, що ефект активації Na+­/K+­АТФази зумовлений функціонуванням внутрішніх клітинних механізмів, а не стимулюванням пуринових рецепторів [12].

Позитивний же інотропний ефект в експериментальних тварин було виявлено набагато раніше [13]. У 1989 році польськими вченими опубліковано дані про можливість коригувати помпову функцію серця в собак та пацієнтів із кардіогенним шоком. Нуклеозид значно поліпшував функції серця як у експерименті, так і при клінічному застосуванні. Автори спостерігали збільшення хвилинного об’єму кровообігу на 12,2 ± 4,3 % [14]. При введенні анестезованим собакам інозину в дозі 5 мг/кг/хв констатовано подальше зниження концентрації у плазмі вільних жирних кислот на 46 %, зменшення рівня гліцерину на 15 %, глікемії — на 18 %, зростання рівня лактату — на 46 %. Ці події асоціювалися з 55% зменшенням зворотного захвату міокардом вільних жирних кислот та зростанням захвату кардіоміоцитами лактату на 72 %, у той час як рівень глікемії не змінювався. Рівень інсуліну в артеріальній крові підвищувався у 5 разів. Коронарний кровообіг зростав на 18 % без одночасного збільшення споживання кисню. Dp/dtmax зростав на 33 %, а кінцевий діастолічний тиск у лівому шлуночку серця знижувався; на 24 % зменшувався загальний периферичний судинний опір. Позитивний інотропний ефект інозину було визначено як результат підвищення звільнення інсуліну, зростання використання глюкози і лактату та сприятливих метаболічних змін у кардіоміоцитах [15].

Литовські автори з Інституту кардіохірургії м. Каунаса в літературному огляді, присвяченому ефектам високоенергетичних фосфатів, розглядають можливості широкого використання аденозину та інозинмонофосфату при підготовці кардіохірургічних хворих як до операцій, так і під час операції та в післяопераційному періоді [16]. Найбільш вагомими ефектами, які зумовлюють створення міокардіальної протекції при використанні зазначеної групи препаратів, автори статті називають:
1. Негативний хронотропний та дромотропний ефекти.
2. Позитивну інотропну дію.
3. Стимуляцію анаеробного гліколізу та глюконеогенезу.
4. Розширення коронарних артерій.
5. Пригнічення агрегації тромбоцитів.
6. Зниження судинного опору на фоні артеріальної гіпотензії.

Реалізація ефектів аденозину та його похідних здійснюється за рахунок впливу на специфічні аденозинові рецептори та шляхом утворення в клітині сполучень із більш вагомим енергетичним потенціалом. Окрім цього відзначено антирадикальні властивості цих препаратів, що поліпшують життєздатність органів і тканин в умовах ішемії/реперфузії. Є свідчення про здатність інозину знижувати активність ферменту ксантиноксидази, перешкоджаючи прогресуванню серцевої недостатності [17, 18]. У цілому похідні аденозину сприяють зменшенню потреб в енергозабезпеченні на фоні зростання коронарного кровообігу.

Проте в клінічних умовах позитивний інотропний ефект рибоксину часто не спостерігають. Виконуючи власні дослідження, ми помітили, що після внутрішньовенного введення рибоксину ударний об’єм серця збільшується не в усіх пацієнтів. Слід констатувати, що вища доза рибоксину на добу, яка може бути використана внутрішньовенно, становить 400 мг. Звичайно при проведенні інтенсивної терапії зазначену дозу розподіляють на добу на 2 введення. Тобто пацієнту одноразово вводять не більше як 200 мг рибоксину. В останні роки в Україні допускають введення препарату в дозі 800 мг на добу. Часто внутрішньовенне введення є краплинним. Саме це і не дозволяє спостерігати позитивний інотропний ефект рибоксину. Ми переконалися в тому, що щоб одержати позитивну інотропну дію при введенні рибоксину, одноразова доза при внутрішньовенному введенні має сягати 800–1000 мг препарату. Іншою особливістю застосування рибоксину є те, що швидкість введення препарату повинна бути достатньо високою. Так, уведення болюсно шприцом препарату в ізотонічному розчині хлориду натрію дає більш виражений позитивний інотропний ефект, ніж, наприклад, внутрішньовенне краплинне введення тієї ж самої дози у складі глюкозо­калієво­інсулінової суміші. Цілком припустимо, що вільне надходження інозину до внутрішньоклітинного простору залежить від градієнта концентрації його по обидва боки клітинної мембрани, а тому швидке зростання концентрації його у крові при болюсному введенні забезпечує більше зростання зазначеного градієнта. При цьому через клітинні мембрани може надійти та кількість інозину, що не встигла зв’язатися з аденозиновими рецепторами і не була перетворена на гіпоксантин. Ми вважаємо це пояснення простим та однозначно дуже реальним, оскільки, за сучасними поглядами, молекули інозину на відміну від великих за розміром молекул АТФ здатні вільно проникати через клітинну мембрану без затрат енергії (АТФ­залежна робота іонних помп) та ефективно використовуватися у синтезі нуклеотидів [7, 8, 16]. В експериментах продемонстровано, що ефекти інозину також залежать від видової специфічності. Так, у той час коли введення інозину в дозі 25 % або 10 мг/кг/хв викликало в щурів зниження ударного об’єму серця, у морських свинок такого ефекту не спостерігалося [19].

Ми провели власне клінічне дослідження, в якому вивчали ефекти рибоксину при його застосуванні в різних дозах і при швидкому та повільному внутрішньовенному введенні. До дослідження включені 34 хворі із гострою хірургічною патологією віком від 51 до 60 років. Дослідження проведено на 1­шу добу після операції, після припинення штучної вентиляції легенів. Досліджувалися показники центральної гемодинаміки до та після введення хворим рибоксину та/або ізотонічного розчину натрію хлориду. Показанням для призначення рибоксину хворим було в основному створення органопротекції (у тому числі кардіопротекції) в постагресивному періоді. Пост­агресивний період зазвичай супроводжується ознаками тяжкої стресорної реакції, збільшенням потреб в енергопостачанні, наявністю синдрому інтоксикації. Після проведення електрокардіографічного обстеження перед ургентною операцією в усіх хворих, які брали участь у дослідженні, було виявлено ознаки ішемічної хвороби серця. Ознак гострої коронарної недостатності виявлено не було. Також ні в кого з хворих не було виявлено ознак гіперурикемії, що обмежує використання похідних пурину.

Під час дослідження для обстеження було сформовано такі групи.

— 1­ша група — внутрішньовенно вводили 80 мл ізотонічного розчину хлориду натрію;
2­га група — внутрішньовенно вводили 200 мг рибоксину та 70 мл розчину хлориду натрію (10 мл 2% розчину рибоксину + 70 мл ізотонічного розчину хлориду натрію = 80 мл);

— 3­тя група — внутрішньовенно вводили 400 мг рибоксину та 60 мл ізотонічного розчину хлориду натрію (20 мл 2% розчину рибоксину + 60 мл ізотонічного розчину хлориду натрію = 80 мл).

— 4­та група — внутрішньовенно повільно вводили 800 мг рибоксину та 40 мл ізотонічного розчину хлориду натрію (40 мл 2% розчину рибоксину + 40 мл ізотонічного розчину хлориду натрію = 80 мл).

— 5­та група — внутрішньовенно краплинне протягом 1 години вводили 800 мг рибоксину (40 мл 2% розчину рибоксину + 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію = 240 мл).

Центральну гемодинаміку вивчали за допомогою інтегральної тетраполярної реографії, яку виконували до введення ліків, потім — через 1 годину після їх уведення. Інших медикаментів хворі протягом дослідження не отримували. Результати, наведені в табл. 1.

Результати дослідження демонструють, що внутрішньовенне введення 80 мг ізотонічного розчину натрію хлориду не призводило через 1 годину до вірогідних змін центральної гемодинаміки (1­ша група). Показники серцевого викиду, судинного тонусу та стану повернення крові до серця протягом дослідження вірогідно не змінилися.

Внутрішньовенне введення до організму ізотонічної рідини в тому ж обсязі з умістом 200 мг рибоксину (2­га група) також вірогідно не вплинуло через 1 годину на зазначені показники центральної гемодинаміки.

Перші ознаки достовірних змін з’являються у 3­й групі хворих, яким в обсязі 80 мл рідини було введено 400 мг рибоксину (зазначена доза для внутрішньовенного введення зовсім недавно розглядалася як найвища доза препарату на добу). Після повільного внутрішньовенного введення 400 мг рибоксину у хворих 3­ї групи через 1 годину було констатоване вірогідне зниження частоти пульсу з 111,8 ± 3,4 за 1 хв до 107,0 ± 3,2 за 1 хв (р = 0,028311). Таким чином, на 6 дослідженнях було підтверджено негативний хронотропний ефект препарату, який спостерігала велика кількість вчених. Проте зазначений ефект проявився при застосуванні відповідної дози, що відсутнє в інформації радянських та вітчизняних авторів.

При використанні рибоксину в однократній дозі 800 мг (внутрішньовенне повільне болюсне введення; 4­та група пацієнтів) виявлено, що негативний хронотропний ефект препарату сприяє зростанню показників ударного об’єму та ударного індексу. Зазначений ефект обумовлений збільшенням періоду діастоли та поліпшенням діастолічної функції серця. Подібний ефект спостерігав Г.А. Шифрін, коли застосовував класичний b­адреноблокатор обзидан — препарат із добре відомою негативною хронотропною та інотропною дією [20]. У хворих, які швидко отримали 800 мг рибоксину, через 1 годину виявлене вірогідне збільшення показника ударного об’єму серця із 55,2 ± 2,1 мл до 61,1 ± 4,07 мл (р = 0,000708) та ударного індексу із 30,63 ± 0,89 мл/м2 до 34,42 ± 2,55 мл/м2 (р = 0,000318). Негативний хронотропний ефект виявився зменшенням частоти пульсу з 108,4 ± 4,4 за 1 хв до 98,6 ± 3,9 за 1 хв (р = 5,74Е–5). Примітно, що хвилинний об’єм кровообігу вірогідно не збільшувався. Вірогідних змін судинного тонусу та судинного опору не відбувалося. Зміни показників ударного індексу та частоти пульсу в групах графічно відображено на рис. 2 і 3.

При повільному внутрішньовенному краплинному введенні рибоксину в дозі 800 мг (5­та група пацієнтів) менш виражений негативний хронотропний ефект сполучався з вірогідним зростанням ударного об’єму серця й ударного індексу. Частота скорочень серця зменшилася з 109,8 ± 3,1 за 1 хв до 104,2 ± 3,5 за 1 хв (р = 0,014858); ударний об’єм серця зріс із 54,50 ± 1,64 мл до 57,67 ± 1,86 мл (р = 0,010808); ударний індекс збільшився із 30,33 ± 0,48 мл/м2 до 32,10 ± 0,80 мл/м2 (р = 0,000922). На відміну від інших 4 груп хворих у пацієнтів 5­ї групи також відбувалося вірогідне зростання систолічного, діастолічного і середнього артеріального тиску, що могло бути зумовлено більшим об’ємом рідини, який вводився до внутрішньосудинного простору. Одночасно при порівнянні показників частоти пульсу між 4­ю і 5­ю групами після введення рибоксину знайдено вірогідну статистичну відмінність, що свідчить, що більш швидке введення препарату до організму спричиняло і більш виражений негативний хронотропний ефект (р = 0,013385). Показник ударного індексу після застосування рибоксину також був вірогідно більшим у пацієнтів 4­ї групи (р = 0,049929). Негативний хронотропний ефект, проте, у більшості випадків заважав зростанню показників хвилинного об’єму крові та серцевого індексу. Динаміку показника серцевого індексу в групах подано на рис. 4.

Таким чином, простежується чіткий дозозалежний позитивний інотропний ефект рибоксину при використанні його в дозах, що дозволені для застосування в Україні. Швидкість надходження препарату до організму визначає також і силу негативної хронотропної дії препарату. Слід зазначити, що дози інозину, застосовані в спортивній медицині, є набагато більшими. Так, у добре відомих спостереженнях M.H. Williams та співавт. (1990), які вивчали вплив інозину на споживання кисню в бігунів, інозин використовувався в дозі 6000 мг на добу. Уведення зазначених доз препарату сприяло збільшенню коронарного кровообігу, проте зростання споживання кисню при виконанні фізичних навантажень констатовано не було [21].

Нам також довелося спостерігати позитивний вплив рибоксину на центральну гемодинаміку в умовах ендотоксичного шоку, про що свідчать такі приклади.

У хворого, 51 рік, ендотоксичний шок розвинувся на фоні перитоніту, що був викликаний онкологічним захворюванням — лімфосаркомою брижі тонкої кишки. При підготовці до хірургічної корекції у пацієнта спостерігали артеріальну гіпотензію з показниками АТ 105/60 мм рт.ст., що сполучалася з тяжкою тахікардією та частотою пульсу 130 1/хв. При цьому ЦВТ становив вже 90 мм вод.ст. і непрямо вказував на формування серцевої слабкості. При реографічному дослідженні виявлено величину ударного об’єму серця (УОС) 35 мл. Відповідно хвилинний об’єм кровообігу (ХОК) становив 4550 мл/хв; серцевий індекс (СІ) — 2,47 л/хв/м2. Після премедикації, що включала внутрішньовенне введення 0,3 мг атропіну, ввідного наркозу оксибутиратом натрію з розрахунку 100 мг/кг, хворому на фоні інфузії ізотонічного розчину натрію хлориду внутрішньовенно було введено 800 мг рибоксину. Через 7–8 хвилин виявлено значне поліпшення показників периферичного пульсу, що став повним та злегка напруженим. Частота пульсу зменшилася до 92 1/хв, АТ зріс до 120/80 мм рт.ст. Реографічне дослідження виявило зростання УОС до 52 мл. ХОК дорівнював 4784 мл; СІ становив 2,60 л/хв/м2. ЦВТ не зріс. Хірургічне втручання не потребувало використання симпатоміметиків.

У хворого, 56 років, ендотоксичний шок розвинувся на тлі змішаного панкреонекрозу на першу добу від дренування черевної та позачеревної порожнини з контактною холецистостомією. Порушення гемодинаміки також супроводжувалося тяжкою тахікардією із частотою пульсу 132 1/хв, артеріальною гіпотензією з АТ 100/70 мм рт.ст. ЦВТ бувна рівні 60 мм вод.ст. УОС — на рівні 34 мл. ХОК дорівнював 4488 мл. СІ — 2,49 л/хв/м2. Інтенсивна терапія включала в тому числі внутрішньовенне краплинне введення 400 мг рибоксину в глюкозо­калієво­інсулінової суміші 2 рази на добу. Симпатоміметики не застосовувалися. Наступної доби констатовано суттєве зменшення тахікардії до 90 1/хв. АТ утримувався на рівні 110/70 мм рт. ст. ЦВТ — на рівні 80 мм вод. ст. УОС зріс до 51 мл. ХОК становив 4590 мл, СІ — 2,55 л/хв/м2. Таким чином, вказівки зарубіжних авторів про сприяння інозину поліпшенню скорочувальної функції серця не є безпідставними.

У багатьох експериментальних працях виявлено суттєву органопротекторну дію інозину. Так, уведення інозину тваринам, за даними гістологічного дослідження, значно послабляло розвинення мікроциркуляторних розладів та запальне ураження підшлункової залози при моделюванні гострого деструктивного панкреатиту [22]. Під впливом інозину спостерігали зменшення проявів запалення та зростання виживаності щурів в умовах експериментального коліту [23]. В умовах хвильової літотрипсії інозин ефективно перешкоджав формуванню гематом та вогнищ ішемії в тканині нирок. При цьому не спостерігалося звичайного зростання активності N­ацетилглюкозамінідази і лактатдегідрогенази — ранніх неінвазивних маркерів ураження тканини нирок. При проведенні гістологічного контролю було виявлено, що органопротекторний захист за допомогою інозину запобігав формуванню клітинної дистрофії з вакуолізацією та розривами лізосомальних мембран та іншим ураженням канальцевого епітелію [24].

Є свідчення про те, що за допомогою терапії інозином можливо попереджати розвиток інсулінозалежного цукрового діабету. При моделюванні цукрового діабету 1­го типу в щурів шляхом уведення до організму стрептозоцину та цитрату натрію інозин у разовій дозі від 100 до 200 мг/кг сприяв зниженню панкреатичної інфільтрації та зменшував прояви оксидантного стресу. При застосуванні інозину визначено вірогідне зменшення проявів гіперглікемії, яку констатували при підвищенні рівня глюкози крові до 11 ммоль/л [25].

Китайськими вченими в експерименті на мишах виявлено, що інозин у дозі 750 мкмоль/кг значно пролонговував виживаність тварин при їх опроміненні в потенційно смертельних дозах [26].

В останнє десятиріччя в іноземній літературі з’явилося багато свідчень про суттєву ефективность інозину при ендотоксичному шоку. Так, L. Liaudet та співавт. (2001), моделюючи септичний шок у тварин за допомогою перев’язки та пункції сліпої кишки в умовах проведення контролю та застосування інозину в дозі 100 мг/кг, переконалися, що використання інозину сприяло вірогідному зниженню вмісту в крові прозапальних цитокінів, серед яких було вивчено концентрації фактора некрозу пухлини a (TNF­a) та інтерлейкіну­6 (IL­6). Одночасно констатовано підвищення концентрації у крові протизапального цитокіну IL­10. Процес супроводжувався значним збільшенням виживаності тварин. Разом було вивчено печінковий індикатор НАД+/НАДН, стан редоксу мітохондрій, нітрати плазми, активність мієлопероксидази, концентрацію у тканинах малонового діальдегіду. Наприкінці дослідження було встановлено, що інозин сприяв зменшенню тяжкості системного запалення та ураження органів і тканин, усуванню судинної дисфункції [27].

Через рік колективом вчених на чолі з L. Liaudet (2002) вивчалися ефекти інозину при гострому ураженні легенів, яке викликали введенням щурам ліпополісахариду, та на активацію цитотоксичності, що була викликана прозапальними цитокінами в культурі епітеліальних клітин легенів людини. Інозин у дозі 200 мг/кг зменшував експресію TNF­a, IL­1b, IL­8, макрофагального запального протеїну­2 (MIP­2) при одночасному збільшенні продукції протизапального IL­4. Загальний лейкоцитоз, активність мієлопероксидази, продукція оксиду азоту значно знижувалися при використанні інозину. Виявлено поліпшення морфології клітин легенів, що була порушена введенням ліпополісахариду. Інозин послаблював цитотоксичність та експресію прозапального цитокіну IL­8 у культурі клітин епітелію легенів людини [28]. Зменшення продукції цитокінів в умовах ендотоксемії і шоку під впливом лікування інозином було також відзначено G. Hasko та співавт. (2000) [29]. У культурі макрофагів та клітинах селезінки інозин сприяв зменшенню продукції TNF­a, прозапальних інтерлейкінів IL­1, IL­12, МІР­1 та інтерферону N, хоч і зменшував утворення протизапального цитокіну IL­10. Garcia F. Soriano, L. Liaudet, A. Marton et al. констатовано позитивну дію інозину при дослідженні проникності кишкової стінки та судинної реактивності в умовах ендотоксичного шоку. Проникність кишкової та судинної стінки визначали після введення до організму тварин декстрану відповідними шляхами. Ендотоксин викликав значне зростання судинної та кишкової проникності, що супроводжувалося збільшенням вмісту малонового діальдегіду в кишках та легенях, а також зростанням активності мієлопероксидази. Після введення інозину було виявлено зворотну динаміку патологічних зсувів [30].

Дані вітчизняних та іноземних досліджень, наведені вище, свідчать про те, що органопротекторний потенціал інозину на сучасному етапі не є вичерпаним. Особливу увагу сьогодні приділяють імуномодулюючим властивостям препарату. Тому не виключено, що інозин тривалий час буде використовуватися в складі інтенсивної терапії критичних станів.