Журнал «» 4(12) 2010

Факт более частого развития новых случаев сахарного диабета (СД) при длительном приеме тиазидных диуретиков привлекает к себе внимание уже несколько десятилетий. В литературе имеется множество доказательств того, что при развитии диабета артериальная гипертензия (АГ) чаще сопровождается осложнениями и приводит к смерти. Это много лет негативно сказывалось на желании врачей назначать тиазидные диуретики даже в тех случаях, когда они необходимы для достижения целевого уровня артериального давления (АД). Однако только сейчас, по прошествии времени, стали доступны данные длительного наблюдения за больными, у которых был выявлен диабет при приеме диуретиков. То, что мы узнали благодаря данным длительного наблюдения (более 14 лет) за пациентами, участвовавшими в исследовании SHEP, вызвало удивление и даже недоверие: диабет, возникший на фоне приема хлорталидона, не сопровождался увеличением сердечно­сосудистой заболеваемости и не увеличивал риск смерти. В то же время диабет, возникший у больных, не принимавших диуретик, имел достоверные негативные последствия. После появления этой публикации обсуждались разные гипотезы — от случайности и ошибки до различного патогенеза повышения уровня глюкозы в крови при спонтанном развитии диабета на фоне приема диуретиков. После этого появились данные длительного наблюдения за больными после окончания исследования ALLHAT. Вновь было подтверждено, что диабет, возникший на фоне приема хлорталидона, не ассоциировался с увеличением заболеваемости и смертности. Более того, диабет, возникший на фоне приема лизиноприла, достоверно ассоциировался с увеличением сердечно­сосудистой смертности, а амлодипина — с увеличением риска смерти от всех причин. Ошибка и случайность уже исключены. Осталось найти объяснение.

Не вызывает сомнения тот факт, что у значительной части больных АГ с возрастом наблюдается увеличение уровня глюкозы в крови вследствие тех или иных причин и у подавляющего большинства этих пациентов риск сердечно­сосудистых осложнений и смерти возрастает. Однако риск осложнений появившегося нового диабета при терапии тиазидными диуретиками ниже, чем при приеме других антигипертензивных препаратов (амлодипина и лизиноприла). Одна из рабочих гипотез, высказанная на ежегодной конференции Американской ассоциации гипертензии (Нью­Йорк, май 2010 г.) Джошуа Барзили (Joshua Barzilay) из Университета штата Джорджия (США) от имени исследователей ALLHAT: уровень глюкозы в крови при приеме тиазидов увеличивается не вследствие прогрессирования метаболических расстройств (в первую очередь — инсулинорезистентности), а из­за других причин — электролитных нарушений (в первую очередь высвобождения калия). Эти нарушения не приводят к прогрессированию поражения сосудов. Тогда как при приеме «метаболически нейтральных» препаратов (амлодипин) или средств, «замедляющих развитие диабета» (лизиноприл), увеличение содержания глюкозы в крови, связанное с прогрессированием метаболических расстройств, наблюдается у наиболее тяжелых пациентов, и, естественно, такие нарушения сопровождаются прогрессированием поражения сосудистого русла и увеличением риска сердечно­сосудистых осложнений и смерти.

Так это или нет — покажут новые исследования. Для практических врачей вывод из этой научной дискуссии, по нашему мнению, можно было бы сформулировать следующим образом: диуретики, как препараты первого ряда, не должны назначаться реже из­за боязни вызвать прогрессирование метаболических расстройств, особенно там, где без них нельзя достичь эффективного контроля АД.

Ю.Н. Сиренко,
главный кардиолог МЗ Украины, завотделом симптоматических артериальных
гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско»

Антигипертензивная терапия с использованием диуретиков приводит к улучшению клинических исходов гипертензии, но одновременно связана с развитием новых случаев сахарного диабета. По состоянию на сегодняшний день взаимосвязь между применением диуретиков и их влиянием на сахарный диабет не была должным образом изучена.

Для того чтобы оценить влияние терапии диуретиком (назначаемым в низких дозах) на сахарный диабет, исследователи оценили смертность в отдаленном периоде (14,3 года наблюдения) у пациентов с разным диабетическим статусом из исследования SHEP (Программа по изучению систолической гипертензии у пожилых).

SHEP [1] было выполнено как многоцентровое, двойное слепое, плацебо­контролируемое исследование, включавшее 4736 пациентов в возрасте  ≥ 60 лет с изолированной систолической гипертензией (систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) < 90 мм рт.ст.). Всех пациентов случайным образом распределили к лечению тиазидным диуретиком хлорталидоном (n = 2363) либо плацебо (n = 2369). В группе с активной терапией лечение начинали с низкой дозы хлорталидона (12,5–25,0 мг/день). Затем, если целевой уровень САД не достигался, к терапии диуретиком дополнительно мог быть назначен атенолол (25–50 мг/день) или резерпин (0,5–0,10 мг/день). Для пациентов, у которых исходный уровень САД был > 180 мм рт.ст., целевой уровень САД составлял < 160 мм рт.ст. Для пациентов с исходным уровнем САД 160–179 мм рт.ст. целевой уровень САД определялся как снижение давления не менее чем на  20 мм рт.ст. Пациенты с исходным уровнем САД  > 220 мм рт.ст., недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, с раком или почечной дисфункцией, а также те, которые имели инсулинозависимый сахарный диабет, были исключены из исследования.

При проведении настоящего анализа [2] жизненный статус и причины смерти пациентов проанализировали в соответствии с первоначальной рандомизацией к лечению хлорталидоном или плацебо. Диабет был определен как повышение тощакового уровня глюкозы ≥ 126 мг/дл, наблюдаемое в исходных условиях или во время 1­го или 2­го ежегодного визита. В зависимости от диабетического статуса все пациенты были стратифицированы на 3 группы:
1. Наличие диабета в начале исследования (n = 799).
2. Выявление диабета во время исследования (n = 427).
3. Нет диабета (n = 3506).

Как и ожидалось, в группе пациентов с активной терапией уровень глюкозы в крови в 1­й год исследования был увеличен по сравнению с исходным состоянием (табл. 1).

Независимо от вида проводимой терапии содержание глюкозы в плазме крови в исходных условиях > 100 мг/дл было связано с увеличением риска развития сахарного диабета, однако риск был в 2 раза выше в группе с активной терапией по сравнению с плацебо­терапией. И наоборот, у пациентов с содержанием глюкозы в плазме крови < 100 мг/дл вероятность развития сахарного диабета была меньше при обоих видах терапии. Во время исследования независимо от вида проводимой терапии сахарный диабет развивался чаще у тех пациентов, у которых в исходных условиях наблюдался пограничный уровень глюкозы (то, что мы сегодня называем нарушением толерантности к глюкозе).
Спустя 4,4 года исследования общая и сердечно­сосудистая смертность была ниже в группе пациентов с активной терапией по сравнению с плацебо­терапией. Сходные данные были получены и спустя 14,3 года. К этому времени сердечно­сосудистая смертность в группе пациентов с активной терапией была достоверно ниже, чем в группе с плацебо­терапией (табл. 2).

У пациентов, страдавших диабетом в начале исследования, общая и сердечно­сосудистая смертность была более высокой (30 и 40 %), чем среди пациентов, не имевших диабета в начале исследования. Интересно, что выживаемость среди пациентов, у которых диабет развился в ходе исследования, достоверно не отличалась от выживаемости у тех пациентов, у которых диабета не было вовсе.

В целом у пациентов с сахарным диабетом наблюдались плохие исходы независимо от вида проводимой терапии. Однако активная терапия была связана с несколько более низкой общей и сердечно­сосудистой смертностью по сравнению с плацебо­терапией, что было характерно как для пациентов с диабетом в начале исследования, так и для пациентов с диабетом, выявленным в ходе исследования (табл. 3). Следует отметить тот факт, что исходы были почти одинаковы среди пациентов с активной терапией и вновь выявленным сахарным диабетом и среди пациентов, у которых сахарного диабета не было вовсе. Кроме того, у пациентов с активной терапией и вновь выявленным сахарным диабетом был отмечен лучший прогноз, чем у пациентов с активной терапией и сахарным диабетом, имевшимся с самого начала исследования.

Проведение настоящего исследования было сопряжено с рядом ограничений, включая и тот факт, что в течение всего времени наблюдения не сообщалось об использовании дополнительных препаратов, уровне артериального давления, весе и содержании калия в крови.

Выводы

1. Лечение артериальной гипертензии, основанное на применении хлорталидона, приводило к улучшению клинических исходов в долгосрочном периоде.

2. Сахарный диабет, развивающийся во время курса лечения хлорталидоном, имел лучший прогноз, чем сахарный диабет, имевшийся с самого начала исследования.

3. Положительное влияние терапии, основанной на применении хлорталидона, на общую и сердечно­сосудистую смертность в долгосрочном периоде было более выраженным у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко

Оригинал статьи опубликован  на http://cme.medscape.com