Журнал «» 4(12) 2010

Введение

В результате проведения клинических исследований было обнаружено, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРБ), назначаемые в виде монотерапии или совместно с ингибиторами ­ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), снижают заболеваемость и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) [1–6]. В этих исследованиях изучали влияние только одной высокой дозы АРБ, поэтому они не предоставляют информацию об оптимальных дозах и соотношении между достигаемыми выгодами и рисками при использовании различных дозовых режимов.

Назначение АРБ в дозах, превышающих таковые при лечении артериальной гипертензии, может улучшить результат лечения у пациентов с сердечной недостаточностью. Так, в исследованиях, подтвердивших этот факт, использовали вальсартан в дозе 320 мг/день
или кандесартан в дозе 32 мг/день [1–3]. Однако лозартан в дозе 50 мг/день не улучшал результат лечения по сравнению с каптоприлом в дозе 150 мг/день [7]. Постепенное увеличение дозы лозартана вплоть до 150 мг/день приводило к прогрессивному увеличению активности ренина в плазме и концентрации циркулирующего ангиотензина II [8]. Таким образом, при совместном рассмотрении эти исследования свидетельствуют в пользу того, что высокие дозы АРБ могут улучшать результат лечения при сердечной недостаточности путем либо более полной блокады ангиотензиновых эффектов на АТ1­рецепторах, либо увеличения стимуляции АТ2­рецепторов [9].

В рамках исследования HEAAL (Оценка влияния блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана на результат лечения при сердечной недостаточности) оценили исход лечения у пациентов с сердечной недостаточностью, сниженной ФВЛЖ и непереносимостью иАПФ, которые были случайным образом распределены к лечению высокой (150 мг/день) или низкой (50 мг/день) дозой лозартана. За основу была взята гипотеза о том, что постепенное увеличение дозы лозартана приведет к снижению риска развития первичной комбинированной конечной точки исследования — общей смертности или госпитализации вследствие развития сердечной недостаточности.

Методы

Дизайн исследования и пациенты

Дизайн исследования HEAAL уже был описан ранее [10]. Оно было выполнено как международное многоцентровое двойное слепое исследование, в рамках которого сравнивали влияние двух доз лозартана (Merck, Whitehouse Station, Нью­Джерси, США) — 150 мг/день и 50 мг/день — на общую смертность и частоту госпитализации вследствие развития сердечной недостаточности. Пациентов включали в исследование с ноября 2001 г. по март 2005 г. в 255 центрах, расположенных на территории 30 стран.

Были использованы следующие критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; симптоматическая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью­Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)); ФВЛЖ 40 % или меньше; сведения о непереносимости иАПФ. Непереносимость была определена как прекращение приема иАПФ вследствие развития одного или нескольких следующих побочных эффектов: кашель, симптоматическая гипотензия, азотемия, гиперкалиемия, нарушения вкуса, диспептические явления или появление сыпи. Исследователей поощряли к инициированию терапии b­блокаторами и подбору их максимальных доз во всех случаях, когда это было возможно. Критерии исключения были следующими: беременность или лактация; данные о непереносимости АРБ; систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.; гемодинамически значимые стенотические поражения клапанов сердца; активный миокардит; активный перикардит; запланированная трансплантация сердца в течение ближайших 6 месяцев; коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 12 недель; подтвержденный или предполагаемый стеноз почечной артерии; наличие противопоказаний к использованию вазодилататоров; наличие каких­либо других, помимо сердечной недостаточности, заболеваний, ограничивающих длительность жизни; психическое или правовое ограничение дееспособности; злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение предшествующих 2 лет; участие в любом клиническом исследовании, связанном с изучением лекарственных веществ, в течение 4 предшествующих недель; повышение концентрации креатинина в плазме более 220 мкмоль/л; концентрация калия в плазме менее 3,5 ммоль/л или более 5,7 ммоль/л; увеличение содержания печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с нормой; снижение содержания гемоглобина менее 6,2 ммоль/л.

Рандомизация и маскирование

Перед рандомизацией пациентам, не получавшим до этого АРБ, был назначен лозартан в дозе 12,5–25 мг/день в течение 2 недель. Если пациенты уже получали АРБ, то они прекращали назначенный им ранее курс терапии. Исследователи либо назначали им лозартан в дозе 25 мг/день в течение 1 недели, либо сразу подвергали рандомизации.

Рандомизация была стратифицирована по клиническому центру и наличию или отсутствию терапии b­блокаторами. В каждой из выделенных групп больные получали лозартан в дозе 150 мг/день (дозу постепенно увеличивали, начиная с 50 мг/день, в течение 3 недель) либо 50 мг/день. Рандомизацию выполнили в соотношении 1 : 1 с помощью блокового метода (размер блока равен четырем). Во время и после увеличения (или «ложного» увеличения) дозы каждый пациент в течение дня получал две таблетки: одна содержала лозартан в дозе 50 мг/день, другая — лозартан (что позволяло в конечном итоге достичь целевой дозы 150 мг/день) или плацебо. Все пациенты и исследователи были «слепы» к проводимому лечению. Пациентов обследовали во время увеличения дозы (0, 1, 2 и 3­я неделя после рандомизации) и после стабилизации дозы (1, 2, 4, 6, 9 и 12­й месяц). В последующем их обследовали каждые 6 месяцев вплоть до завершения исследования. Концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови оценивали на 1, 4, 9 и 12­м месяце, а затем во время визитов через каждые 6 месяцев. Все лекарственные средства, используемые в исследовании, были пронумерованы и распределены по центрам исследования. Исследователи знали, в какой последовательности таблетки должны назначаться больным, однако они не были осведомлены об их внутреннем содержании.

За ходом исследования следил специальный наблюдательный комитет, члены которого были «слепы» к проводимому лечению. За безопасностью и проведением исследования также следил Независимый комитет по наблюдению за сбором данных и безопасностью (НКДБ). Статистик (был нанят спонсором исследования и входил только лишь в состав НКДБ) и члены НКДБ не были «слепы» к проводимому исследованию.

Результат лечения

Первичная конечная точка исследования была композитной и включала общую смертность и частоту госпитализаций вследствие сердечной недостаточности. Госпитализация по поводу сердечной недостаточности была определена как пребывание больного минимум 24 ч в условиях стационара или в течение ночи при поддержке какого­либо из медицинских аппаратов. При этом основная причина лечения должна была быть связана с ухудшением сердечной недостаточности, а во время помощи дополнительно к основному лечению должен был быть назначен диуретик, внутривенный или пероральный нитрат или внутривенное инотропное средство. Основная гипотеза сводилась к тому, что лозартан в дозе 150 мг/день будет эффективнее по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день в отношении снижения частоты достижения первичной конечной точки. Основной вторичной композитной конечной точкой исследования была общая смертность и частота госпитализаций по поводу сердечно­сосудистых причин. Среди дополнительных исходов лечения рассматривали общую смертность, общую смертность и частоту госпитализации по поводу всех причин, смертность от сердечно­сосудистых причин, общую частоту госпитализаций, частоту госпитализации по поводу сердечно­сосудистых причин, частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности, изменение в тяжести течения болезни (изменение функционального класса по классификации NYHA). Причину смерти (сердечно­сосудистая или иная) и основную причину госпитализации определял комитет по классификации конечных точек, члены которого были «слепы» к проводимому лечению. Сбор
информации о побочных эффектах осуществлялся в течение всего времени лечения и в течение 14 дней после его окончания. Зарегистрированные побочные эффекты получали названия в соответствии с терминологией Медицинского словаря для регуляторной деятельности (12­й пересмотр).

Статистический анализ

Было подсчитано, что для выявления снижения риска на 16,3 % (относительный риск (ОР) 0,837) при мощности анализа около 95 % и уровне значимости 4,3 % (двусторонняя альтернатива, с поправкой на промежуточный анализ) необходимо, чтобы 1710 пациентов достигли первичной конечной точки. Исходный размер выборки и период наблюдения, необходимые для получения этих 1710 пациентов, были рассчитаны исходя из предположения, что ежегодная общая смертность и частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день будет сходна с той, которая была обнаружена в исследовании ELITE II (18 %) [7]. Однако в нашем исследовании этот показатель составил 12 % (ниже, чем ожидалось), поэтому в апреле 2004 г. исходный размер выборки был увеличен с 3240 до 3656 пациентов.

В сентябре 2008 г. исходя из общего количества пациентов, достигших первичной конечной точки, и спрогнозированной динамики развития этого процесса для двух выделенных нами групп больных наблюдательный комитет сообщил, что необходимое количество первичных конечных точек будет набрано к 31 марта 2009 г., и именно эта дата была определена как дата окончания исследования.

НКДБ проверял промежуточные анализы по крайней мере один раз в год и выполнял формальные промежуточные анализы эффективности лечения после того, как примерно 50 и 75 % пациентов от требуемых 1710 достигали первичных конечных точек. Для промежуточных анализов эффективности была использована граница О’Брайена — Флеминга.

Анализ первичных и вторичных конечных точек выполняли исходя из того лечения, которое было назначено в самом начале исследования. Для того чтобы сравнить группы больных, получавших лозартан в дозах 150 и 50 мг/день, по основным конечным точкам исследования, использовали методы, основанные на анализе времени, прошедшего до наступления событий (кривые Каплана — Мейера и модели пропорционального риска Кокса) [11].

Относительные риски для лозартана в дозе 150 мг по сравнению с 50 мг были рассчитаны с помощью моделей Кокса, с индикаторными переменными для использования b­блокаторов, региона проведения исследования и группы лечения. Географические области, в которых проводилось исследование, были разделены следующим образом: Европа, Средний Восток и Африка; Азия и Тихоокеанский регион; Латинская Америка. Мы проверяли допущение о пропорциональных рисках путем включения эффекта взаимодействия между индикатором лечения и лог­трансформированным временем наблюдения. Мы использовали модели Кокса для того, чтобы сравнить общее количество госпитализаций по поводу многократных случаев сердечной недостаточности в двух группах больных [11].

Далее первичная конечная точка была оценена для каждой из подгрупп, выделенных на основе демографических и исходных характеристик. Гетерогенность оценок ОР в подгруппах оценили путем включения эффекта взаимодействия между лечением и подгруппой в расширенных моделях Кокса. Результаты подгруппового анализа должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку достоверные взаимодействия могут быть всего лишь случайностью, так как мы не делали каких­либо поправок на ошибку I типа для количества исследуемых подгрупп.
Изменения в артериальном давлении, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), измеренной после модификации диеты с помощью уравнения для почечных заболеваний [12], и содержании калия в плазме были оценены с помощью ковариационного анализа, с исходными ковариатами, соответствующими интересующему нас показателю, региону проведения исследования и использованию b­адреноблокаторов. Количество пациентов к 12­му месяцу лечения с концентрацией калия в плазме выше 6,0 ммоль/л и концентрацией креатинина в плазме, превышающей исходную минимум в два раза, сравнили с помощью c2­критерия Мантеля — Ханзеля и стратифицировали по региону проведения исследований и использованию b­адреноблокаторов. Изменения функционального класса NYHA на отрезке между началом и окончанием лечения сравнили с помощью рангового критерия Вилкоксона.

Соотношение развития побочных эффектов и отказа от продолжения лечения (общие и стратифицированные по отдельным причинам) мы сравнили с помощью методов, основанных на анализе времени, прошедшего до наступления событий (см. выше). С целью выявления показателей, которые в исходных условиях хорошо предсказывали развитие побочных эффектов, использовали модели Кокса. При выполнении всех этих оценок прерывание лечения, произошедшее за 14 дней до смерти, учитывали лишь в том случае, если его причиной было развитие побочного эффекта. При анализе побочных эффектов период наблюдения был расширен до 14 дней после прекращения лечения. Статистический анализ был выполнен с помощью пакета SAS (версия 9.1).

Настоящее исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, номер NCT00090259.

Результаты

На рис. 1 представлена схема исследования. Видно, что 1927 пациентов были случайным образом распределены к лечению лозартаном в дозе 150 мг/день, а 1919 пациентов — в дозе 50 мг/день. По 6 пациентов в каждой группе было исключено из последующего анализа вследствие плохого качества данных. Из табл. 1 видно, что в исходных условиях обе группы пациентов были хорошо сбалансированы. Во время скрининга оказалось, что среди тех больных, которые были распределены в группу с высокой дозой лозартана, в исходных условиях АРБ получали 1483 (77 %) участника, в группе с малой дозой лозартана — 1457 (76 %) участников. На момент рандомизации большое количество пациентов получало стандартную терапию сердечной недостаточности, включая диуретики, b­адреноблокаторы и антагонисты альдостерона (исключение составили только иАПФ; табл. 1).

Среди причин непереносимости иАПФ были кашель (n = 3294, 86 %), симптоматическая гипотензия (n = 269, 7 %), диспептические явления (n = 193, 5 %), сыпь (n = 97, 3 %), нарушения вкуса (n = 86, 2 %), гиперкалиемия (n = 56, 1 %) и азотемия (n = 39, 1 %). Причем некоторые пациенты имели более одного из перечисленных осложнений.

Средний период наблюдения составил 4,7 года для обеих групп лечения (межквартильный размах 3,7–5,5 для лозартана в дозе 150 мг; 3,4–5,5 для лозартана в дозе 50 мг). По состоянию на 31 марта 2009 г. информация о том, была ли достигнута первичная конечная точка, была неизвестна у 41 (2 %) пациента из группы с лозартаном в дозе 150 мг и 54 (3 %) пациентов из группы с лозартаном в дозе 50 мг. Информация о том, жив человек или нет, была неизвестна в отношении 48 (2 %) и 62 (3 %) пациентов соответственно.

После рандомизации у 1808 (94 %) пациентов из группы лечения высокой (150 мг/день) и 1823 (95 %) — из группы лечения низкой (50 мг/день) дозой лозартана произвели увеличение дозы соответственно до 150 мг/день лозартана (как и было запланировано, в первой группе доза стала высокой) или до «ложных» 150 мг/день лозартана (т.е. сохранили 50 мг/день лозартана + добавили плацебо: как и было запланировано, во второй группе доза осталась низкой). Причем эти дозы удерживали в течение минимум 30 дней. С начала исследования и до момента достижения первичной конечной точки или конца исследования средняя дневная доза лозартана составила 129 мг (стандартное отклонение 39) в группе больных с высокой дозой лозартана и 46 мг (стандартное отклонение 11) — для группы больных с низкой дозой лозартана.

В табл. 2 суммированы результаты, касающиеся первичной и вторичной конечных точек исследования, а также их компонентов. Видно, что лозартан в дозе 150 мг/день достоверно снижал частоту достижения первичной конечной точки по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день: 828 (43 %) пациентов в группе с высокой дозой лозартана умерло или было госпитализировано по поводу сердечной недостаточности по сравнению с 889 (46 %) пациентами из группы с низкой дозой лозартана (относительный риск (ОР) 0,90; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,99; р = 0,027). Относительный риск практически не варьировал во время исследования (р = 0,93 для пропорциональных рисков). Оценки Каплана — Мейера для кумулятивного процента достижения этой конечной точки составили 11,7 % спустя 12 месяцев, 21,4 % — 24, 28,9 % — 36 и 35,7 % — спустя 48 месяцев в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день. В группе больных, получавших лозартан в дозе 50 мг/день, эти оценки составили соответственно 13,3; 24,4; 31,5 и 38,9 % пациентов (рис. 2). С использованием все тех же оценок Каплана — Мейера, рассчитанных для 4 лет исследования, было выявлено, что лечение пациентов лозартаном в дозе 150 мг/день вместо 50 мг/день
приводило к появлению 1 дополнительного пациента, у которого в течение 4 лет лечения не развивалась первичная конечная точка, в расчете на 31 пролеченного пациента.

Каждый из компонентов первичной композитной конечной точки вносил свой вклад в общий результат (табл. 2). Наиболее частыми причинами смерти были внезапная сердечная смерть, составляющая 37,0 % (n = 481) от общего количества смертей (234 (37 %) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 247 (37 %) в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день), и смерть вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, составляющая 24,2 % (n = 314) от общего количества смертей (151 (24 %) и 163 (25 %)). У 450 пациентов из группы с лозартаном в дозе 150 мг наблюдалось 884 госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с 503 пациентами из группы с лозартаном в дозе 50 мг, у которых наблюдалось 966 госпитализаций по этой же причине (р = 0,026 для различий в общем количестве госпитализаций по поводу сердечной недостаточности между группами).

Вторичная композитная конечная точка — общая смертность или госпитализация по поводу сердечно­сосудистых причин — наблюдалась у 1037 пациентов (54 %) из группы с лозартаном в дозе 150 мг и у 1085 пациентов (57 %) из группы с лозартаном в дозе 50 мг (ОР 0,92; 95% ДИ 0,85–1,01; р = 0,068). В табл. 3 приведены результаты оценки остальных предопределенных конечных точек исследования. Относительные риски, рассчитанные для каждого исхода, во всех случаях свидетельствовали о преимуществе лозартана в дозе 150 мг; однако достоверные отличия были получены для смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечно­сосудистых причин, а также смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (табл. 3). Лозартан в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день улучшал распределение изменений по классам NYHA, о чем свидетельствуют измерения, выполненные в конце исследования, по сравнению с исходными данными. Причем различия были достоверными как в том случае, когда смерть не рассматривали как ухудшение функционального класса (р = 0,015), так и тогда, когда делали такое допущение (р = 0,013) (рис. 3).

За одним исключением, сравнение в различных выделенных подгруппах показало те же самые результаты, что и общий анализ (рис. 4). Мы обнаружили достоверное взаимодействие между лечением и подгруппой в отношении первичной конечной точки исследования в той подгруппе, у которой в анамнезе присутствовала гипертензия (р = 0,01; рис. 4). У тех пациентов, у которых в анамнезе отсутствовала гипертензия, эффективность лечения лозартаном в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день была больше, чем у тех пациентов, у которых в анамнезе была гипертензия (рис. 4).

Спустя 6 месяцев систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось в обеих группах лечения по сравнению с исходным уровнем 126/76 мм рт.ст. Средние изменения составили –2,2 мм рт.ст. (стандартная ошибка 0,40) для систолического и –2,1 мм рт.ст. (0,24) для диастолического давления в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день и –0,8 мм рт.ст. (0,39) и –0,9 мм рт.ст. (0,24) соответственно в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день (р = 0,008 и p < 0,0001 для межгрупповой разницы в систолическом и диастолическом давлении между обеими группами лечения). Частота сердечных сокращений достоверно не менялась ни в одной из групп лечения относительно среднего исходного уровня 73 уд/мин. Среднее изменение составило –0,11 уд/мин (0,25) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 0,02 уд/мин (0,25) в группе с лозартаном в дозе 50 мг (р = 0,68 для межгрупповых различий).

К 12­му месяцу концентрация калия в крови увеличивалась в среднем на 0,02 ммоль/л (стандартная ошибка 0,01) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и снижалась на 0,01 ммоль/л (0,01) во второй группе (р = 0,03 между группами). Концентрация калия в плазме 6,0 ммоль/л или выше наблюдалась у 20 (1 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и у 14 (1 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 50 мг (р = 0,32). СКФ оказалась на 6,1 мл/мин/1,73 м2 (стандартная ошибка 0,55) ниже на 12­м месяце относительно исходных условий для группы с лозартаном в дозе 150 мг и на 1,9 мл/мин/1,73 м2 (0,55) — в дозе 50 мг (p < 0,0001 для сравнения между группами). К 12­му месяцу концентрация креатинина в плазме увеличивалась не менее чем в два раза по сравнению с исходным уровнем у 19 (1 %) пациентов в группе с большей дозой лозартана и у 9 (< 1 %) — с меньшей (p = 0,06).

В общей сложности 544 (28 %) пациента в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 522 (27 %) — в группе с лозартаном в дозе 50 мг прервали «слепое» лечение (р = 0,67). Менее 10 % пациентов в каждой группе прекратили лечение к 12­му месяцу. Кумулятивный процент Каплана — Мейера, отражающий количество пациентов, продолжающих лечение на 48­м месяце исследования, составил 76,6 для группы с лозартаном в дозе 150 мг и 75,7 — для группы с лозартаном в дозе 50 мг. В совокупности 429 (22 %) пациентов в первой из названных групп и 409 (21 %) пациентов во второй группе прекратили лечение до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (р = 0,76). 148 пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 133 пациента в группе с лозартаном в дозе 50 мг прервали «слепое» лечение вследствие развития побочных эффектов (р = 0,44; табл. 4).

По сообщению исследователей, такие побочные эффекты, как гиперкалиемия, гипотензия, почечная недостаточность, наблюдались более часто в группе с лозартаном в дозе 150 мг, нежели в группе с дозой 50 мг (табл. 4). Результаты регрессионного анализа Кокса свидетельствуют о том, что эти побочные эффекты более часто развивались у тех пациентов, которые при включении в исследование называли развитие побочных эффектов в качестве причины непереносимости иАПФ, у пожилых пациентов и у тех, которые принимают антагонисты альдостерона (данные не представлены). Почечная недостаточность была тем побочным эффектом, который приводил к прекращению приема препарата наиболее часто (табл. 4). Ангиоэдема развилась у 6 пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и вовсе не наблюдалась в группе с лозартаном в дозе 50 мг. Это осложнение привело к прекращению приема тестируемого препарата у 4 из 6 больных. Ни один из побочных эффектов не увеличивал частоту госпитализации, и возникающие симптомы у всех пациентов разрешались между 1­м днем и 3­м месяцем после их появления.

Обсуждение

Наши данные свидетельствуют о том, что у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ, не переносящих иАПФ, применение лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день более эффективно снижает частоту развития композитного неблагоприятного исхода лечения — общую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Результаты анализа вторичных исходов лечения и изменения функционального класса по классификации NYHA также свидетельствуют о большей эффективности лозартана в дозе 150 мг/день. Несмотря на то что у большего количества пациентов, принимающих лозартан в дозе 150 мг/день, развивались гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность по сравнению с принимавшими лозартан в дозе 50 мг/день, эти побочные эффекты редко приводили к прекращению приема препарата. Полученные данные свидетельствуют о том, что для достижения максимального терапевтического влияния на исход лечения и симптомы сердечной недостаточности дозы АРБ должны быть увеличены.

Наиболее определенные данные о благоприятном влиянии АРБ на сердечно­сосудистые исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в отсутствие сопутствующего лечения иАПФ были получены в исследовании CHARM­Alternative (Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка влияния на заболеваемость и смертность — альтернативное исследование) [13]. В этом исследовании было обнаружено, что кандесартан в дозе 32 мг/день по сравнению с плацебо уменьшал вероятность развития смерти от сердечно­сосудистых причин и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у 23 % пациентов, которые не переносили иАПФ, имели сердечную недостаточность и сниженную ФВЛЖ. В двух других исследованиях [1, 6] был выявлен дополнительный эффект от назначения АРБ тем пациентам, которые уже получали фоновую терапию иАПФ и b­адреноблокаторами. В исследовании Val­HeFT (Использование вальсартана при сердечной недостаточности) [1] было сообщено, что добавление вальсартана в дозе 160 мг 2 раза в день (средняя доза составила 254 мг/день) снижало частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности, хотя влияния на смертность обнаружено не было. В той подгруппе, в которой не назначали иАПФ (7 % популяции), лечение вальсартаном сопровождалось 33% снижением смертности и 53% снижением частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности [4]. В исследовании CHARM­Added (Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка влияния на заболеваемость и смертность — дополнительное исследование) было зафиксировано 32% снижение частоты развития смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации вследствие сердечной недостаточности при использовании кандесартана в дозе 32 мг/день (средняя доза, достигаемая к 6­му месяцу, составила 24 мг/день) у больных, получавших иАПФ.

При изучении в рамках исследования CHARM­Added той же самой первичной комбинированной конечной точки, что и в исследовании HEАAL (общая смертность и частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности), было обнаружено, что назначение кандесартана в высокой дозе в дополнение к терапии иАПФ приводило к увеличению лечебного эффекта (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78–0,98) подобно тому, как это наблюдалось для двух разных доз лозартана в исследовании HEAAL. Результаты, полученные в обоих исследованиях — CHARM­Added и HEАAL, убедительно свидетельствуют о ценности постепенного затормаживания активности ренин­ангиотензиновой системы. По­видимому, достижение положительного лечебного эффекта за счет увеличения дозы одного препарата является более эффективным и удачным решением, чем назначение дополнительного препарата к уже назначенному лечению. Однако для проверки этой гипотезы нужны дополнительные исследования.

Несколько обстоятельств привело к формированию гипотезы о том, что увеличение дозы АРБ может улучшать исход лечения при сердечной недостаточности. В исследование ELITE II было включено 3152 пациента в возрасте і 60 лет (средний возраст 70 лет) с II–IV функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA и ФВЛЖ Ј 40 % [7]. Результаты оценки первичной конечной точки в исследовании ELITE II не смогли подтвердить сходство терапевтической эффективности лозартана и каптоприла при их назначении в выбранных дозах. Однако вторичные конечные точки и результаты оценки тяжести симптомов сердечной недостаточности были одинаковы в обеих группах больных [14]. Использование лозартана в дозах до 100 мг/день приводило к улучшению сердечно­сосудистых и почечных исходов в крупных исследованиях гипертензии с левожелудочковой гипертрофией [15] и диабетической нефропатией [16] соответственно. Апостериорный анализ у пациентов с диабетом из этих двух исследований выявил снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [17].

При развитии сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда назначение высоких доз вальсартана (целевая доза 320 мг/день, достигаемая — 247 мг/день), используемого в исследовании VALIANT [3], не уступало по эффективности каптоприлу (целевая доза 150 мг/день, достигаемая — 117 мг/день). Назначение в тех же условиях лозартана (целевая доза 50 мг/день, достигаемая — 45 мг/день), используемого в рамках исследования OPTIMAAL [18], было менее эффективным по сравнению с каптоприлом, взятым с той же самой целевой дозой (целевая доза 150 мг/день, достигаемая — 132 мг/день). Данные этих исследований, а также положительные эффекты, обнаруженные в исследованиях Val­HeFT [1] и CHARM [2, 6, 13], свидетельствуют о том, что высокие дозы АРБ приводят к улучшению исходов лечения.

В исследовании ATLAS (Оценка эффективности лечения лизиноприлом и выживаемость) [19] была изучена относительная эффективность различных доз иАПФ: сравнивали применение лизиноприла в дозе 32,5–35 и 2,5–5,0 мг/день. Авторы этого исследования сообщили о том, что было обнаружено 12% снижение риска развития вторичной конечной точки (смерть или госпитализация) (р = 0,002) и 15% снижение риска развития смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (апостериорная конечная точка). Эти данные также указывают на важность постепенного угнетения активности ренин­ангиотензиновой системы, несмотря на то что разрыв между дозами был выбран очень большим и первичная конечная точка — смерть не различалась достоверно между группами. В другом исследовании, в рамках которого сравнивали две дозы эналаприла, не было обнаружено влияния различий терапии на исход лечения.

В ходе исследования HEAAL мы решили оценить эффекты лозартана в дозе 150 мг/день — как известно, эта доза имеет приемлемый уровень безопасности и переносимости [21], и в то же время она существенно выше, чем доза 50 мг/день, использованная в исследовании ELITE II. Имеются данные о том, что постепенное блокирование все большего количества АТ1­рецепторов [22] приводит к увеличению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови у пациентов с сердечной недостаточностью [8].

Полученные нами результаты подтверждают тот факт, что высокие дозы АРБ, используемые в клинических исследованиях, способствуют улучшению результатов лечения у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ (если только их применению не препятствует развитие побочных эффектов). Несмотря на то что 10% снижение вероятности достижения первичной конечной точки, зафиксированное нами, было несколько меньшим, чем обнаруживаемое в других исследованиях сердечной недостаточности, этот лечебный эффект связан с использованием дозы лозартана, которая существенно блокирует АТ1­рецепторы по сравнению с плацебо. Лозартан в дозе 150 мг/день приводил к достоверному 13% снижению частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день. Положительный эффект от назначения лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с 50 мг/день наблюдался у значительно большего количества пациентов, получающих фоновое лечение b­адреноблокаторами (72 %), по сравнению с исследованиями ELITE II (22 %) [7], Val­HeFT (38 %) [1], CHARM­Alternative (55 %) [13] и CHARM­Added (55 %) [6].

Положительные эффекты лозартана в дозе 150 мг/день должны быть соотнесены с теми побочными эффектами, частота которых была увеличена в ходе нашего исследования. Вероятность развития гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности была выше при использовании лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день. Однако общая частота и клиническая значимость этих осложнений были малыми, о чем свидетельствует редкое прекращение приема тестируемого препарата — прерывание терапии происходило с той же частотой, что и в предшествующих исследованиях АРБ [1–3, 6, 7, 18]. Эти же данные должны быть рассмотрены в контексте того, что 77 % пациентов уже получало АРБ ранее, до рандомизации, и что в исследовании был использован адаптационный период к АРБ для тех пациентов, которые в этом нуждались. Соответственно, в исследование могли быть включены пациенты, которые способны лучше переносить более высокие дозы лозартана в течение длительного периода времени. Во время увеличения дозы АРБ необходимо тщательно контролировать артериальное давление, концентрацию электролитов в плазме, функцию почек, и изменение любого из этих параметров необходимо сравнивать с потенциальными положительными эффектами, которые мы ожидаем получить от увеличения дозы АРБ. Данные предыдущих исследований демонстрировали очень низкую частоту развития ангиоэдемы [13]. Наши данные свидетельствуют о малом, но определяемом дозозависимом риске развития ангиоэдемы при использовании лозартана.

Исследование HEAAL имело ряд ограничений. Мы изучали только тех пациентов, которые не переносили иАПФ. И хотя нет данных в поддержку дифференциальных преимуществ от использования АРБ у пациентов, способных или не способных переносить ингибиторы АПФ, мы не можем быть уверены в том, что наши данные могут быть воспроизведены у пациентов, получающих лечение de novo, по сравнению с теми, у которых имеется непереносимость иАПФ. Мы обратили внимание, что у пациентов, имевших гипотензию, гиперкалиемию или азотемию во время лечения иАПФ, с большей вероятностью развивались эти же эффекты во время лечения лозартаном. Это указывает на то, что пациенты с нормальной переносимостью иАПФ могут лучше переносить повышенные дозы АРБ. Так как влияние лозартана в дозе 50 мг/день на клинические исходы, связанные с сердечной недостаточностью, не было оценено относительно плацебо, то прямо оценить абсолютное значение положительного эффекта лозартана в дозе 150 мг/день исходя из наших данных невозможно. Таким образом, наши данные согласуются с той точкой зрения, что усиление угнетения ренин­ангиотензиновой системы приводит к улучшению результатов лечения. Однако по состоянию на сегодняшний день мы не может сказать, что же будет эффективнее: комбинирование лозартана с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или же дальнейшее увеличение дозы лозартана.

Перевод А.В. Савустьяненко
Получено 26.02.10