Журнал «» 4(12) 2010

Когда в 70­х гг. прошлого века стало ясно, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушение брадикинина осуществляется одним и тем же ферментом (ангиотензинпревращающий фермент, или дипептидил карбоксипептидаза), то исследователи занялись поиском веществ, способных блокировать работу данного фермента [1]. Их интерес был не случаен, поскольку искомая молекула должна была обладать выраженным антигипертензивным действием.

Первым веществом, обладающим выраженным ингибирующим влиянием на ангиотензинпревращающий фермент, стал нонапептид тепротид, выделенный из яда южноамериканской гремучей змеи. Недостатком тепротида была его пептидная структура, вследствие чего он должен был вводиться парентерально, так как при пер­оральном приеме разрушался ферментами желудочного сока. Учитывая это обстоятельство, ученые сконцентрировали свои усилия на поиске пептидомиметиков, обладающих свойствами пероральных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Так появились каптоприл, эналаприл, лизиноприл и другие ИАПФ [1]. На сегодняшний день известно не менее 12 представителей данного класса лекарственных средств.

Одним из наиболее часто используемых в клинической практике ИАПФ является лизиноприл. В связи с этим в настоящем обзоре мы затронули вопросы фармакокинетики и фармакодинамики лизиноприла, основных медицинских показаний для его применения, рассмотрели стратегию выбора того или иного ИАПФ, а также остановились на возможностях комбинирования лизиноприла с другими лекарственными средствами.

Фармакокинетика  и фармакодинамика лизиноприла

Как уже было отмечено выше, лизиноприл относится к ИАПФ. Вследствие неработы этого фермента нарушается превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушение брадикинина до неактивных продуктов (рис. 1). Ангиотензин II — мощный вазопрессор, брадикинин — мощный вазодилататор. Соответственно, дефицит ангиотензина II и избыток брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению системного артериального давления [2].

Экспериментальные исследования со специальным образом полученной радиоактивной формой лизиноприла (99mTc­(CO)3D(C8)лизиноприл) свидетельствуют о преимущественном накоплении лизиноприла в легких — органе, содержащем наибольшее количество ангиотензинпревращающего фермента (рис. 2).

Лизиноприл выпускают в виде таблеток, назначаемых 1 раз в день. Это выгодно отличает его от каптоприла, назначаемого обычно 3 раза в день, и эналаприла, назначаемого чаще 2 раз в день [4]. Лизиноприл поступает в организм в виде активного вещества, в то время как подавляющее большинство других ИАПФ попадает в организм в виде пролекарства, требующего активации в печени (рис. 3). Следовательно, у больных с патологией печени будет наблюдаться снижение активации таких ИАПФ и уменьшение клинического эффекта от их применения [5].

С химической точки зрения ИАПФ классифицируют на сульфгидрилсодержащие (каптоприл, фентиаприл и др.), дикарбоксилсодержащие (эналаприл, лизиноприл и др.) и фосфонатсодержащие (фозиноприл). Наличие тех или иных химических групп может определять побочные эффекты, которые изредка возникают при назначении ИАПФ. Например, было показано, что при назначении дикарбоксилсодержащих ИАПФ более часто возникает тошнота, в то время как при назначении фосфонатсодержащих ИАПФ — сухой навязчивый кашель и гипотензия [6].

Применение лизиноприла при разных клинических синдромах

Результаты крупных рандомизированных клинических исследований [7–15] лизиноприла представлены в табл. 1.

Синдром артериальной гипертензии

Лизиноприл снижает активность ренин­ангио­тензин­альдостероновой системы, что проявляется снижением содержания ангиотензина II и альдостерона, накоплением брадикинина, а также симпатоадреналовой системы, что проявляется снижением содержания адреналина, норадреналина, вазопрессина и натрийуретического гормона. Брадикинин, в свою очередь, стимулирует образование NO и простагландинов. Дефицит альдостерона приводит к увеличению содержания калия в крови. В результате всех перечисленных эффектов лизиноприл расширяет артерии, что ведет к снижению общего периферического сопротивления сосудов и уменьшению артериального давления (без существенного изменения ЧСС) [16, 17].

Антигипертензивная активность лизиноприла сравнима с действием других антигипертензивных средств (b­блокаторов, диуретиков, блокаторов Са2+­каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов и др.) и приводит к снижению сердечно­сосудистой смертности (фатальный инсульт, фатальный инфаркт миокарда (ИМ) и др.) и частоты развития других осложнений артериальной гипертензии (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт и др.) [8, 10, 12, 13, 15].

Примером может служить исследование STOP Hypertension­2 [12], длившееся более 4 лет и приуроченное к оценке влияния традиционных и новых антигипертензивных средств на сердечно­сосудистую заболеваемость и смертность у пожилых пациентов. В рамках исследования было сформировано три группы пациентов: а) получающие традиционные антигипертензивные средства (b­блокаторы, диуретики или их комбинацию: внутрь атенолол 50 мг, метопролол 100 мг, пиндолол 5 мг, гидрохлортиазид 25 мг + амилорид 2,5 мг в день); б) получающие ингибиторы АПФ (эналаприл 10 мг или лизиноприл 10 мг в день); в) принимающие блокаторы Са2+­каналов (фелодипин 2,5 мг или исрадипин 2,5 мг в день). В результате исследования оказалось, что традиционные антигипертензивные средства, ингибиторы АПФ и блокаторы Са2+­каналов одинаково эффективно снижают САД. При этом систолическое давление снижалось примерно на 35 мм рт.ст., а диастолическое — на 17 мм рт.ст. (рис. 4).

При лечении артериальной гипертензии стартовая доза лизиноприла составляет обычно 5 мг/день, поддерживающая — 10–20 мг/день. Препарат принимают однократно. При необходимости доза лизиноприла может быть увеличена до максимальной — 40 мг/день.

Синдром хронической  сердечной недостаточности

Лизиноприл расширяет вены и, в большей степени, артерии, что ведет к уменьшению пред­ и постнагрузки на сердце. Это способствует увеличению сердечного выброса и уменьшению застоя крови в легких. Кроме того, лизиноприл тормозит апоптоз кардиомиоцитов при перегрузке сердца давлением и уменьшает пролиферацию внеклеточного матрикса, что ведет к замедлению ремоделирования (гипертрофия, дилатация) сердца и даже к его обратному развитию [16, 17].

Назначение лизиноприла пациентам с сердечной недостаточностью приводит к увеличению физической активности, повышению качества жизни и улучшению функционального класса сердечной недостаточности [19, 20]. Кроме того, как и все ИАПФ, лизиноприл приводит к уменьшению общей смертности пациентов, а также сочетанной частоты смертности и госпитализации пациентов вследствие сердечной недостаточности [21]. Согласно данным исследования ATLAS, выраженность этого эффекта возрастает при использовании более высоких доз лизиноприла [11].

В канадском исследовании, длившемся 5 лет, была поставлена задача выяснить, одинаково ли влияют различные ИАПФ на выживаемость и повторную госпитализацию пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Для этого были использованы базы данных трех наиболее густонаселенных провинций Канады. В итоге в качестве одного из результатов исследования было выяснено, что лизиноприл относится к группе ИАПФ, на фоне приема которых наблюдается самый низкий относительный риск смертности у больных с хронической сердечной недостаточностью (рис. 5) [22].

Обычно при лечении хронической сердечной недостаточности стартовая доза лизиноприла составляет 2,5 мг/день, поддерживающая — 5–10 мг/день. Препарат принимают однократно. При необходимости дозу лизиноприла увеличивают до 20 мг/день.

Следует также помнить, что в соответствии с данными исследования ATLAS применение лизиноприла в более высоких дозах (32,5–35 мг/день) по сравнению с низкими дозами (2,5–5 мг/день) приводит к дальнейшему росту его терапевтической эффективности при лечении хронической сердечной недостаточности [11].

Синдром хронической  почечной недостаточности

Лизиноприл расширяет постгломерулярные эфферентные артериолы (благодаря тем же механизмам, которые расширяют артерии при синдроме артериальной гипертензии, см. выше), что приводит к снижению внутриклубочкового давления, увеличению диуреза и натрийуреза. Лизиноприл уменьшает выраженность протеинурии. Кроме того, данный препарат уменьшает апоптоз нефроцитов и тормозит пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток. В результате благодаря всем перечисленным эффектам лизиноприл замедляет развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности [16, 17, 23], причем даже тогда, когда протеинурия отсутствует [9].

Клинические исследования свидетельствуют о том, что лизиноприл проявляет большую эффективность по сравнению с дигидропиридиновыми блокаторами Са2+­каналов (нифедипин, амлодипин и др.) и b­блокаторами (атенолол, метопролол и др.) в отношении снижения выраженности протеинурии. В то же время этот эффект одинаков у лизиноприла, недигидропиридиновых блокаторов Са2+­каналов (верапамил, дилтиазем и др.) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (лозартан, вальсартан и др.). Уменьшая выраженность протеин­урии, лизиноприл замедляет развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности [8, 23–25].

Например, в одной из обзорных работ было показано, что у больных с гипертензией все ИАПФ, включая лизиноприл, и недигидропиридиновые блокаторы Са2+­каналов уменьшают выраженность альбуминурии на 40 % (рис. 6). Это существенно отличается от данных, полученных в отношении других сравниваемых препаратов: нифедипин увеличивал выраженность альбуминурии на 10 %, в то время как все остальные дигидропиридиновые блокаторы Са2+­каналов не оказывали влияния на альбуминурию [23]. В другом исследовании, длившемся 6 лет, было показано, что у больных с гипертензией и инсулинонезависимым сахарным диабетом лизиноприл и недигидропиридиновые блокаторы Са2+­каналов уменьшают выраженность альбуминурии на 1,5–1,6 г/л, в то время как b­блокатор атенолол снижал выраженность альбуминурии всего лишь на 0,4 г/л (рис. 6) [24].

При лечении нефропатии доза лизиноприла зависит от причины, которая привела к ее развитию. Например, при диабетической нефропатии стартовая доза лизиноприла составляет 2,5 мг/день, поддерживающая — 10– 20 мг/день. Препарат принимают однократно.

При лечении хронической почечной недостаточности доза лизиноприла зависит от клиренса креатинина. Если он составляет 31–70 мл/мин, лизиноприл назначается в дозе 5–10 мг/день; 10–30 мл/мин — доза лизиноприла 2,5– 5 мг/день; менее 10 мл/мин — доза лизиноприла 2,5 мг/день.

Применение лизиноприла  при некоторых заболеваниях

Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз

Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз могут протекать в сочетании с другими синдромами, например артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью. Влияние лизиноприла на эти синдромы было рассмотрено выше. В дополнение к этому лизиноприл обладает антиоксидантным действием, тормозит пролиферацию, гипертрофию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов, вызывает обратное развитие гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает накопление внеклеточного матрикса. Все это приводит к уменьшению прогрессирования атеросклероза. Лизиноприл расширяет коронарные артерии (механизмы те же, что и при расширении артерий при синдроме артериальной гипертензии, см. выше), улучшая кровообращение в сердце, что важно для борьбы с ишемической болезнью. Лизиноприл уменьшает агрегацию тромбоцитов и усиливает эндогенный фибринолиз, что уменьшает вероятность тромбообразования и развития инфарктов и инсультов. Наконец, лизиноприл препятствует ремоделированию миокарда левого желудочка после развития инфаркта миокарда [16, 17].

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что лизиноприл, назначаемый пациентам с ишемической болезнью сердца, уменьшает общую смертность, смертность от сердечно­сосудистых причин, частоту развития сердечной недостаточности и частоту возникновения других осложнений. При этом эффективность лизиноприла не уступала другим антигипертензивным средствам (b­блокаторам, диуретикам, блокаторам Са2+­каналов, блокаторам ангиотензиновых рецепторов и др.) [7, 12, 13]. Лизиноприл, назначаемый после развития инфаркта миокарда, редко приводил к развитию тяжелой артериальной гипотензии [14].

Например, цель исследования ALLHAT, длившегося 8 лет, сводилась к тому, чтобы выяснить, будет ли у пациентов с гипертензией блокатор Са2+­каналов или ИАПФ снижать частоту возникновения ишемической болезни сердца или других сердечно­сосудистых заболеваний по сравнению с диуретиком. В итоге в качестве одного из результатов исследования было выяснено, что прием каждого из трех препаратов — амлодипина, лизиноприла и хлорталидона — приводил к сходному сочетанному риску развития фатальной ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда  (рис. 7) [13].

У пациентов со стабильной гемодинамикой, удерживающейся таковой в течение 24 ч после возникновения симптомов острого инфаркта миокарда, начальная доза лизиноприла составляет 5 мг/сут, через 24 ч — 5 мг/сут, спустя 48 ч — 10 мг/сут. Поддерживающая доза в течение ≥ 6 нед. — 10 мг/сут.

Сахарный диабет

При сахарном диабете назначение лизиноприла осуществляют, как правило, для борьбы с артериальной гипертензией и нефропатией. Развивающиеся при этом эффекты лизиноприла были описаны выше, при рассмотрении соответствующих синдромов. Дополнительное значение имеет способность лизиноприла повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина и улучшать катаболизм глюкозы [17].

Лизиноприл может быть назначен пациентам с сахарным диабетом I и II типа для снижения артериального давления (коррекция синдрома артериальной гипертензии) и уменьшения протеинурии (коррекция нефропатии) [8, 9].

Больным с сахарным диабетом лизиноприл назначаются в дозах, указанных выше для артериальной гипертензии и нефропатии.

Критерии выбора ИАПФ

На рынке Украины сегодня присутствует много препаратов, относящихся к классу ИАПФ. Возникает естественное желание отобрать к практическому использованию те из них, которые в наибольшей степени способны удовлетворить потребности больного и врача.
По мнению профессора А.В. Бильченко, существует три основных критерия для выбора ИАПФ [5]:

1. Доказанная в рандомизированных клинических исследованиях эффективность препарата, прежде всего — в снижении общей и/или сердечно­сосудистой смертности.

2. Особенности фармакокинетики препаратов, среди которых наиболее важные — кратность приема и особенности метаболизма.

3. Фармакоэкономические характеристики препарата, включающие качество и стоимость, при наличии нескольких альтернатив различных производителей.

В табл. 1 представлено большое количество рандомизированных клинических исследований, в которых бесспорно доказана эффективность лизиноприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной и почечной недостаточности, а также таких заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. При этом назначение лизиноприла, как правило, сопровождается снижением общей и сердечно­сосудистой смертности.

Лизиноприл поступает в организм в виде активного действующего вещества и потому не требует активирования в печени, что характерно для многих других ИАПФ. Лизиноприл принимается 1 раз в день.

По данным многих исследователей, для лизиноприла характерно удовлетворительное соотношение цены и качества, что свидетельствует о приемлемой фармако­экономической характеристике данного лекарственного средства.

Таким образом, лизиноприл следует признать одним из лучших ИАПФ, доступных на мировом рынке, и рекомендовать его к широкому использованию в практической деятельности врача.

Комбинирование ИАПФ с другими антигипертензивными средствами

По состоянию на сегодняшний день доказана возможность комбинирования лизиноприла практически со всеми другими антигипертензивными средствами: диуретиками, b­блокаторами, блокаторами Са2+­каналов, блокаторами ангиотензиновых рецепторов и т.д. Во многих случаях это ведет к повышению эффективности проводимого лечения.

Одной из наиболее успешных признана комбинация лизиноприла с гидрохлортиазидом, что нашло свое отражение в появлении на рынке соответствующих коммерческих форм.

Выводы

1. Лизиноприл относится к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, выпускается в виде таблеток, назначается 1 раз в день и поступает в организм в виде активно действующего вещества.

2. Лизиноприл эффективно используется для лечения синдрома артериальной гипертензии, синдрома хронической сердечной недостаточности, синдрома хронической почечной недостаточности, а также при лечении ряда заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет.

3. Лизиноприл является одним из лучших препаратов с клинической, фармакокинетической и фармако­экономической точки зрения.

4. Лизиноприл может быть назначен одновременно с любыми другими антигипертензивными средствами. В частности, имеются коммерческие формы, в которых скомбинированы лизиноприл и гидрохлортиазид.