Международный неврологический журнал 5 (35) 2010

Введение

Увеличение количества черепно-мозговых травм (ЧМТ), усугубление их тяжести, возрастающее значение этого вида травматизма среди основных причин смертности и инвалидизации населения, особенно у лиц молодого и среднего возраста, вывели эту проблему на одно из первых мест среди основных медико-социальных проблем современного общества [1].

Высокая актуальность проблемы предопределила огромное количество посвященных ей разноплановых научных исследований и разработок во всем мире. Однако проблема далека от своего решения, о чем, в частности, убедительно свидетельствуют статистические данные о неудовлетворительных в целом результатах лечения черепно-мозговых повреждений.

По-прежнему остается недостаточно изученной тяжелая ЧМТ — основная причина смертности и инвалидизации населения трудоспособного возраста. Наряду с грубыми первичными повреждениями головного мозга основной причиной смерти больных с тяжелой ЧМТ является отек и набухание головного мозга. Внедрение методики инвазивного измерения внутричерепного давления (ВЧД), которая является стандартом в диагностике и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы, позволяет диагностировать наличие внутричерепной гипертензии (ВЧГ) (ВЧД > 20 мм рт.ст.) и контролировать эффективность лечебных мероприятий, направленных на снижение повышенного ВЧД [2].

Предметом открытого рандомизированного исследования явилось изучение эффективности препарата L-лизина эсцинат®, 0,1% раствора для инъекций в ампулах (производства АО «Галичфарм» корпорации «Артериум»), у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой.

L-лизина эсцинат® представляет собой водорастворимую соль сапонина каштана конского (эсцина) и аминокислоты L-лизина. По фармакологическим свойствам относится к капилляростабилизирующим средствам. Препарат быстро диссоциирует в крови на ионы лизина и эсцина. Основным действующим веществом, определяющим фармакологические свойства препарата, является эсцин. Препарат обладает эндотелиотропным, венотоническим, противовоспалительным, противоболевым действием. Эсцин снижает активность лизосомальных гидролаз, предупреждая расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и в окружающей их соединительной ткани, нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость, повышает тонус вен, уменьшает застой венозной крови, улучшает артериальный и венозный кровоток в микроциркуляторном русле, дает мембраностабилизирующий эффект, с чем и связано противоотечное, противовоспалительное и обезболивающее действие. На уровне тканей, страдающих от гипоксии, L-лизина  эсцинат® нормализует содержание АТФ в эндотелиоцитах, предупреждает активацию фосфолипазы А2, высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает адгезию нейтрофилов, вызывает дозозависимое угнетение ферментативного и неферментативного перекисного окисления липидов. Таким образом, препарат имеет принципиально иной механизм противоотечного действия, отличающий его от осмотических диуретиков и салуретиков.

Препарат вводят внутривенно (струйно медленно или капельно), в разведении на физиологическом растворе или аутокрови. Доза на одно введение у взрослых составляет 5–20 мл (в среднем 10 мл), у детей рассчитывается в зависимости от возраста. Суточная доза распределяется на 1–2 введения. Курс терапии зависит от нозологии и составляет от 3 до 10 дней. Максимальная суточная доза для взрослых — 25 мл. Продолжительность применения препарата зависит от состояния больного и эффективности лечения, составляет от 2 до 8 суток.

У больных с тяжелой ЧМТ при применении L-лизина эсцината® отмечалось быстрое улучшение общего состояния, неврологического статуса, уменьшение перифокальной зоны вокруг контузионных очагов, сдавления и смещения желудочковой системы и срединных структур мозга [3]. Для тяжелой ЧМТ наряду с цитотоксическим отеком характерен и вазогенный отек мозга, в основе которого лежит нарушение (повышение) сосудистой проницаемости, в результате чего происходит отек как самой сосудистой стенки, так и выход жидкости перивазально с отеком тканей, в том числе и ткани мозга, в результате скопления жидкости, прежде всего в межклеточном пространстве. Это приводит к нарушению мозгового кровообращения, в первую очередь на микроциркуляторном уровне [4, 5]. В то же время противоотечный эффект препарата у больных с тяжелой ЧМТ может быть достоверно оценен по его влиянию на внутричерепное давление. Данные, получаемые при использовании неинвазивных методик измерения ВЧД, характеризуются большими погрешностями. Золотым стандартом в измерении ВЧД во всем мире является инвазивное измерение внутричерепного давления с помощью вентрикулярных и паренхиматозных датчиков [6, 7]. В связи с этим изучение терапевтической возможности препарата  L-лизина эсцинат® для предупреждения развития внутричерепной гипертензии и купирования ее в случае возникновения является актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является оценка эффективности препарата L-лизина эсцинат®, 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 5 мл, производства АО «Галичфарм» корпорации «Артериум» (Украина), у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой с целью профилактики и лечения внутричерепной гипертензии.

Задачи исследования:
— изучить эффективность исследуемого препарата, используемого при тяжелой черепно-мозговой травме, с целью профилактики возникновения и лечения ВЧГ;
— сравнить результаты применения препарата, полученные в опытной и контрольной группах, и оценить превышающую эффективность исследуемого препарата по сравнению со стандартной терапией.

Дизайн исследования

Данное клиническое исследование проводилось как открытое сравнительное рандомизированное параллельное.

В исследование включались пациенты, которым, согласно современным стандартам диагностики и лечения черепно-мозговой травмы, показан инвазивный мониторинг внутричерепного давления. После получения информированного согласия, оценки соответствия пациента критериям включения и отсутствия критериев исключения пациентам основной и контрольной групп выполнялось оперативное вмешательство под общим обезболиванием. Далее была произведена установка паренхиматозного датчика измерения внутричерепного давления (рис. 1) для монитора ICP Brain Pressure monitor (Spigelberg, Gamburg) (рис. 2) по стандартной методике [8].

При помощи интерфейса RS 232 монитор измерения внутричерепного давления соединялся с персональным компьютером, что позволяло сохранять и обрабатывать полученные данные. Длительность мониторинга внутричерепного давления в основной и контрольной группах — 7 суток. После установки датчика пациентам основной и контрольной групп выполнялись операции по удалению внутричерепных гематом. Учитывая наличие выраженного отека мозга и признаков грубой дислокации по результатам предоперационной компьютерной томографии, операция по удалению внутричерепных гематом дополнялась проведением широкой односторонней декомпрессивной трепанации черепа.
В исследование были включены 38 больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. Критерии включения: возраст 18–60 лет, первые 24 часа с момента получения травмы, 4–8 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), ВЧД > 20 мм рт.ст., изолированная тяжелая ЧМТ с очаговыми внутримозговыми поражениями и/или внемозговыми (эпи-, субдуральные) кровоизлияниями. Критерии исключения: двусторонний фиксированный мидриаз, интраоперационное вспучивание мозга, среднее артериальное давление менее 90 мм рт.ст., SaO2 < 93 %, повышенная чувствительность к L-лизину эсцинату®, беременность, лактация, нарушение функции почек, декомпенсированные сопутствующие заболевания, наличие внечерепных сочетанных поражений.

Все пациенты были распределены рандомизированно на основную (19 пациентов) и контрольную (19 пациентов) группы.

Пациентам, включенным в основную группу, назначался исследуемый препарат L-лизина эсцинат®, 0,1% раствор для инъекций в ампулах по 5 мл (производство АО «Галичфарм» Корпорации «Артериум»). Препарат вводился два раза в сутки с интервалом в 12 часов по 10 мл в разведении на 20 мл 0,9% хлорида натрия внутривенно медленно. Первое введение производили после установки паренхиматозного датчика измерения внутричерепного давления. Длительность лечения препаратом составляла 7 суток.

В контрольной группе исследуемый препарат не назначался. Пациенты контрольной группы получали стандартное лечение при тяжелой черепно-мозговой травме, как и пациенты в основной группе [9].

Целью проводимого лечения в основной и контрольной группах является достижение следующих конечных показателей:
— внутричерепное давление менее 20 мм рт.ст.;
— церебральное перфузионное давление не менее 70 мм рт.ст.;
— SaO2 99–100 %;
— PO2 в артериальной крови не менее 100 мм рт.ст.;
— PCO2 в артериальной крови 36–42 мм рт.ст.

В основной и контрольной группах коррекция внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) проводилась согласно стандартному протоколу, который включал: приподнимание головного конца кровати на 30–60°, коррекцию артериальной гипотензии (вазопрессоры), коррекцию гипертермии, умеренную седацию — фентанил 0,5 мкг/кг/час (0,7 мл/час 0,005% р-ра), сибазон  0,04 мг/кг/час (0,6 мл/час 0,5% р-ра), умеренную гипервентиляцию (РаСО2 30–35 мм рт.ст.). Каждый следующий шаг алгоритма проводился при неэффективности предыдущего. В основной группе был дополнительно назначен исследуемый препарат L-лизина эсцинат® 0,1% раствор 10 мл внутривенно медленно. При неэффективности вышеуказанных мероприятий (дальнейшем возрастании ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группе назначался маннитол в дозе до 1 г/кг/сутки (струйно по 0,25–0,5 г/кг за инфузию).

Cтатистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых статистических методов [10–12]. Уровень значимости для критерия Шапиро — Уилка был взят равным 0,01, а для остальных критериев — 0,05 [13, 14].

Оценка эффективности

Изучение динамики внутричерепного давления включало следующие параметры:
— среднесуточные величины ВЧД в основной и контрольной группе на протяжении всего периода наблюдения;
— количество эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группе на протяжении всего периода наблюдения;
— общая продолжительность эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группе на протяжении всего периода наблюдения;
— количество эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группе, требующих применения маннитола. Разовые и среднесуточные дозы маннитола в основной и контрольной группах.

Кроме того, исследовались динамика неврологического статуса и уровня сознания по шкале комы Глазго, показатели транскраниальной допплерографии и компьютерной томографии.

Во время исследования по причине смерти досрочно выбыло 7 пациентов (3 пациента из основной группы и 4 — из контрольной).
Обработка данных проводилась по принципу ITT (Intention to treatment), поэтому в анализ эффективности были включены все пациенты (100 %). Выбывшие пациенты включались в анализ по мере наличия данных.

Результаты и их обсуждение

В исследование было включено 33 мужчины и 5 женщин. Средний возраст составил 36,74 года (СО = 11,17 года) в основной группе и 38,95 года (СО = 13,63 года) — в контрольной. Различия между группами по возрасту и полу выявились статистически незначимы (р = 0,340).
Исходно средняя оценка состояния пациентов по ШКГ составила 5,89 балла (СО = 1,41 балла) в основной группе и 6,26 балла (СО = 1,19 балла) — в контрольной группе. Группы статистически значимо в исходном состоянии по данным ШКГ не различались (р = 0,39).
Группы также статистически значимо не различались по следующим показателям: по среднему значению ВЧД за 1-е сутки; по количеству эпизодов ВЧГ за 1-е сутки; по общей продолжительности эпизодов ВЧГ за 1-е сутки в минутах; по общей продолжительности эпизодов ВЧГ за 1-е сутки в процентах; по количеству введений маннитола за 1-е сутки; по разовой дозе маннитола в 1-е сутки; суточной дозе маннитола за 1-е сутки.

При анализе показателей ВЧД установлено, что в основной группе наблюдалась более положительная динамика, чем в контрольной (рис. 3). Так, среднесуточное ВЧД начало уменьшаться в основной группе сразу на 2-е сутки (на 5,00 %), в то время как в контрольной оно увеличилось на 2-е сутки по сравнению с исходным состоянием (на 11,65 %). Уменьшение среднесуточного ВЧД в контрольной группе по сравнению с исходным состоянием было выявлено лишь на 5-е сутки, и то незначительное (на 4,34 %). К концу мониторинга (на 7-е сутки) уменьшение среднесуточного ВЧД в основной группе составило 36,78 %, а в контрольной — 23,35 %.

Ниже приведена динамика средних значений других анализируемых параметров: продолжительность эпизодов ВЧГ в течение суток (%) (рис. 4); количество введения маннитола в сутки (рис. 5).

Оценка значимости изменения показателей ВЧД

Для оценки величины и значимости изменения оценок состояния пациентов по показателям ВЧД (по отношению к исходному состоянию) был выполнен контрастный анализ с использованием простых контрастов уровней фактора «время» (уровень Тдень1 — референтный).

Среднесуточное ВЧД в основной группе начало уменьшаться сразу на 2-й день, и его уменьшение по сравнению с исходным значением было значимым на 5 (р = 0,002), 6 и 7-й дни (р = 0,0001). В контрольной группе среднесуточное ВЧД статистически значимо увеличилось на 2-й (р = 0,04) и 3-й день (0,035) по сравнению с 1-м днем, а его уменьшение по сравнению с 1-м днем было статистически значимо на 6-й и 7-й дни (р = 0,009). Это свидетельствует о более положительной динамике среднесуточного ВЧД в основной группе по сравнению с контрольной.

Динамика длительности эпизодов ВЧГ в минутах была лучше в основной группе. Так, увеличение данного показателя в основной группе на 2-й день было статистически незначимым (р = 0,082), а уменьшение на 3 (р = 0,038), 4 (р = 0,027), 5, 6 и 7-й дни (р = 0,0001) было статистически значимым по сравнению с 1-м днем. В контрольной группе увеличение данного показателя было статистически значимым на 2-й (р = 0,019) и 3-й дни (р = 0,015) по сравнению с 1-м днем, и его уменьшение было статистически значимым только на 7-й день (р = 0,021). Аналогичная динамика была у показателя «длительность эпизодов ВЧГ (%)».

Количество введений маннитола для коррекции ВЧГ в основной группе было статистически значимо (р = 0,014) меньшим на 6-й и 7-й дни по сравнению с 1-м днем. В контрольной группе наблюдалось статистически значимое (р = 0,044) увеличение количества введений маннитола на 3-й день по сравнению с 1-м днем и не было зарегистрировано значимого снижения этого показателя за весь период мониторирования. Суточная доза маннитола в основной группе была статистически значимо меньшей (р = 0,023) на 6-й и 7-й дни по сравнению с 1-м днем. В контрольной группе наблюдалось статистически значимое увеличение суточной дозы на 3-й (р = 0,013) и 4-й дни (р = 0,044) по сравнению с 1-м днем.

Сравнение эффективности в группах по изменению показателей ВЧД

Группы статистически значимо различались по изменению среднесуточного ВЧД на 2-е сутки (р = 0,011), на 3-и сутки (р = 0,016) и на 7-е сутки (р = 0,014) в пользу основной группы (L-лизина эсцинат®) (табл. 1). Так, если в основной группе на 2-е и 3-и сутки ВЧД было ниже, чем в исходном состоянии, то в контрольной группе в те же моменты времени среднесуточное ВЧД было выше по сравнению с исходным. На 7-е сутки снижение среднесуточного ВЧД в основной группе было значительно большим, чем в контрольной.

Основываясь на результатах контрастного анализа, представленных в табл. 2, можно также сделать вывод, что уменьшение длительности эпизодов ВЧГ в основной группе (измеряемое в процентах) на Тдень3 по сравнению с Тдень1 было статистически значимо большим, чем в контрольной группе (р = 0,035).

Основываясь на результатах анализа, приведенных в табл. 3, можно констатировать, что уменьшение количества введений маннитола в основной группе является статистически значимо большим в моменты времени Тдень4 (р = 0,041) и Тдень5 (р = 0,026) относительно с Тдень1 по сравнению с контрольной группой, что подтверждает превышающую эффективность лечения в основной группе.

Таким образом, были выявлены статистически значимые различия между основной и контрольной группами по изменению среднесуточного ВЧД на 2-й день по сравнению с 1-м в пользу большей эффективности в основной группе. Среднесуточное ВЧД в основной группе начало уменьшаться сразу на 2-й день, и его уменьшение по сравнению с исходным значением было значимым на 5, 6 и 7-й дни. В отличие от основной группы в контрольной группе среднесуточное ВЧД на 2-й и 3-й день статистически значимо увеличилось по сравнению с 1-м днем, что отражалось на динамике восстановления сознания  (рис. 6).

Тенденция увеличения средних значений оценок состояния пациента по ШКГ более выраженна в основной группе по сравнению с контрольной. Так, за период наблюдения средняя сумма баллов по ШКГ в основной группе увеличилась на 49,68 %, а в контрольной — на 18,15 %.

Выводы

1. Лекарственный препарат L-лизина эсцинат®, применяемый два раза в сутки с интервалом в 12 часов по 10 мл в разведении на 20 мл 0,9% хлорида натрия внутривенно медленно, является эффективным для профилактики и лечения внутричерепной гипертензии у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.

2. Мониторинг ВЧД является неотъемлемой частью успешного комплексного лечения тяжелой ЧМТ. Инвазивный мониторинг ВЧД позволяет контролировать и проводить своевременную коррекцию ВЧГ.

3. Применение препарата L-лизина эсцинат® в составе стандартной терапии тяжелой ЧМТ приводит к меньшей выраженности и продолжительности ВЧГ, связанной с развитием отека головного мозга.