Международный неврологический журнал 5 (35) 2010

Мигрень представляет собой хроническое заболевание, которое характеризуется повторяющимися приступами односторонней (реже двусторонней) пульсирующей головной боли, которой могут сопутствовать продромальные симптомы, аура, тошнота, рвота, фотофобия и фонофобия. Частота приступов может составлять от нескольких раз в месяц до нескольких раз в год, они могут иметь различную степень тяжести, их длительность у взрослых составляет от 4 до 72 ч. Распространенность мигрени среди взрослых составляет 10–20 % [1, 2].

Для лечения различной степени выраженности приступов мигрени наиболее часто используют ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако не всегда назначается тот препарат, который нужно, часто в неправильных дозах и с неверной кратностью приема, без учета возможных побочных эффектов. Например, при оценке назначений НПВС взрослым пациентам с различной патологией в клинических центрах Индии была обнаружена значительная вариабельность в дозе и частоте приема прописываемых препаратов. Аспирин и ибупрофен назначались пациентам с бронхиальной астмой, несмотря на противопоказание к использованию этих препаратов у данной категории больных. Напротив, многие врачи считали, что ибупрофен вызывает повреждение желудочно-кишечного тракта (хотя и в меньшей степени, чем аспирин), в то время как известно, что данный препарат редко вызывает подобные осложнения [3].

Таким образом, цель настоящего обзора сводилась к тому, чтобы отразить роль и место НПВС в купировании мигрени, представить результаты сравнения эффективности ибупрофена с плацебо и другими антимигренозными препаратами, продемонстрировать профиль его безопасности и привести рекомендации по применению ибупрофена.

Роль и место нестероидных противовоспалительных средств в купировании мигрени

По состоянию на сегодняшний день точные причины и механизмы развития мигрени остаются невыясненными. Однако накопленные данные позволяют пролить свет на данные процессы.

Согласно современным представлениям [6–10] развитие мигрени связано с активацией так называемого генератора мигрени — ряда структур ствола мозга: голубого пятна (расположено в варолиевом мосту), околоводопроводного серого вещества и заднего ядра шва (расположены в варолиевом мосту и среднем мозге). Активация перечисленных структур приводит к деполяризации корковых нейронов с последующим угнетением их активности. Этот процесс приводит к ухудшению церебрального кровотока. При уменьшении кровотока ниже некоторого порогового значения у больного возникает аура.

Далее с целью компенсации церебральной гемодинамики происходит вазодилатация. Однако усиливающаяся при этом пульсация артерий воспринимается чувствительными окончаниями тройничного нерва, расположенными в периваскулярном пространстве. Соответствующая информация поступает в ганглий тройничного нерва и возбуждает расположенные в нем нейроны. Было показано, что активация нейронов сопровождается усилением высвобождения из них CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина) и NO (оксид азота). CGRP воздействует на глиальные клетки, окружающие нейроны, и усиливает высвобождение из них IL-1β (интерлейкин-1β-типа). В свою очередь, IL-1β снова воздействует на глиальные клетки и усиливает в них синтез ЦОГ-2 (циклооксигеназа 2-го типа, или индуцибельная циклооксигеназа). NO также воздействует на глиальные клетки и повышает активность ЦОГ-1 (циклооксигеназа 1-го типа, или конститутивная циклооксигеназа). В конечном счете повышение концентрации ЦОГ-2 и активности ЦОГ-1 приводит к усилению высвобождения из глиальных клеток простагландина PGE2, который воздействует на чувствительные волокна тройничного нерва и повышает их способность переходить в состояние деполяризации.

Если до этого момента пульсация расширенных артерий коры воспринималась чувствительными окончаниями тройничного нерва именно как пульсация, то после воздействия простагландина PGE2 и повышения способности чувствительных волокон тройничного нерва к деполяризации она начинает восприниматься как боль. В результате у больного возникает приступ мигрени, который носит характер пульсирующей боли.

Ибупрофен относится к НПВС, которые неизбирательно ингибируют активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Следовательно, его эффективность при мигрени может быть объяснена тем, что данный препарат снижает образование PGE2 в глиальных клетках, что уменьшает способность чувствительных волокон тройничного нерва переходить в состояние деполяризации. Как следствие, мигренозная боль исчезает.
В ходе исследований было выяснено, что эффективность различных лекарственных средств для купирования мигрени зависит от того, в какую фазу заболевания был принят препарат. Например, наибольшая эффективность НПВС отмечена в том случае, если они принимаются в продромальном периоде или во время ауры (рис. 1).

Эффективность ибупрофена по сравнению с плацебо

В большинстве исследований, в рамках которых сравнивали ибупрофен с плацебо, получено подтверждение эффективности ибупрофена по сравнению с плацебо.

Примером такого исследования с участием взрослых пациентов может служить работа J.R. Codispoti и соавт. [13]. Это рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое 6-часовое исследование, включавшее 660 амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 84 лет с головными болями вследствие мигрени умеренной и выраженной интенсивности. Цель исследования сводилась к тому, чтобы оценить эффективность и безопасность однократного приема ибупрофена в дозах 200 и 400 мг по сравнению с плацебо и между собой при купировании мигрени.

В результате исследования было обнаружено, что достоверно (p ≤ 0,006) большее количество пациентов, получавших ибупрофен 200 мг и ибупрофен 400 мг, сообщили о наличии легкой боли или о полном отсутствии боли ко 2-му часу исследования (41,7 и 40,8 % соответственно) по сравнению с плацебо (28,1 %) (рис. 2). Среднее снижение интенсивности боли ко 2-му часу исследования относительно исходного уровня было достоверно (р ≤ 0,001) больше среди пациентов, получавших ибупрофен 200 мг или ибупрофен 400 мг (0,68 и 0,65 соответственно), по сравнению с теми, которые получали плацебо (0,39).

При проведении статистического анализа только среди тех пациентов, у кого исходно интенсивность мигренозной боли носила выраженный характер, было обнаружено, что эффективность ибупрофена в дозе 400 мг превышает таковую плацебо (р ≤ 0,048), а эффективность ибупрофена в дозе 200 мг — нет.

Такие симптомы, как тошнота, фотобоязнь и функциональная недееспособность, связанные с мигренью, на 2-м и 6-м часу исследования купировались достоверно (р ≤ 0,03) лучше при приеме ибупрофена, чем при использовании плацебо. Процент пациентов, у которых эти симптомы полностью исчезали, был также больше при использовании ибупрофена (хотя статистическая значимость результатов наблюдалась реже). Между выделенными группами пациентов не было обнаружено достоверных различий по частоте развития побочных эффектов.

Авторы приходят к выводу, что ибупрофен в дозах 200 и 400 мг представляет собой эффективное, недорогое, хорошо переносимое, однокомпонентное безрецептурное лекарственное средство для купирования головной боли при мигрени. При тяжелых приступах должна быть использована большая доза ибупрофена.

Эффективность ибупрофена по сравнению с другими препаратами

У взрослых пациентов в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях была обнаружена одинаковая эффективность и переносимость ибупрофена, рофекоксиба [15, 16] и золмитриптана [17] при купировании мигрени. В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что при лечении данной патологии комбинация аспирина, парацетамола и кофеина была более эффективна, чем монотерапия ибупрофеном [18].

Означенные выше выводы об одинаковой безопасности препаратов зачастую не учитывают новые данные о побочных эффектах, появившиеся в литературе в последние годы (например, способность избирательных ингибиторов ЦОГ-2 увеличивать риск развития инфаркта миокарда).

Профиль безопасности ибупрофена по сравнению с другими НПВС

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Во многих исследованиях и рекомендациях отмечается, что использование ибупрофена в низких дозах (до 1200 мг/день) вызывает лишь минимальные повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [25].

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Большой интерес представляет исследование 2009 г., в рамках которого оценили способность НПВС увеличивать риск смерти по поводу сердечной недостаточности и частоту госпитализации вследствие острого инфаркта миокарда или обострения сердечной недостаточности [27]. В общей сложности в исследовании приняли участие 107 092 пациента с хронической сердечной недостаточностью, из которых НПВС принимали 36 354 пациента. По результатам исследования оказалось, что низкие дозы ибупрофена (≤ 1200 мг/день) и напроксена (≤ 500 мг/день) не увеличивали риск смерти по поводу сердечной недостаточности и частоту госпитализации вследствие острого инфаркта миокарда или обострения сердечной недостаточности, в то время как более высокие дозы ибупрофена и напроксена, а также любые дозы диклофенака, целекоксиба и рофекоксиба увеличивали эти риски (рис. 3). Примечательно, что «безрисковые» дозы ибупрофена как раз соответствуют тем, которые обычно используются для купирования мигрени.

Рекомендации по использованию ибупрофена в качестве препарата первого выбора при лечении приступов мигрени

Вслед за новыми данными о безопасности НПВС вносятся соответствующие коррективы и в рекомендации по их использованию для купирования мигрени и других заболеваний. Например, в рекомендациях PACEF (Форум по прописыванию лекарств и их клинической эффективности, г. Линкольншир) 2008 года записано, что во всех случаях, когда возникает необходимость в назначении НПВС, в качестве препарата первой линии должен быть рассмотрен ибупрофен, назначаемый в малых дозах [30]. В соответствии с рекомендациями Европейской федерации неврологических обществ (EFNS), разовая доза ибупрофена для купирования мигрени легкой и средней степени тяжести у взрослых может составлять 200–800 мг [31].

Выводы

1. В патофизиологии мигрени существенное значение имеет высвобождение PGE2. Назначение нестероидных противовоспалительных средств ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к снижению концентрации PGE2 и уменьшению мигренозной боли. Для повышения клинической эффективности нестероидные противовоспалительные средства целесообразно назначать во время продромального периода мигрени или ауры.

2. В большинстве исследований эффективность ибупрофена превышает плацебо-эффект. Кроме того, эффективность ибупрофена не уступает другим нестероидным противовоспалительным средствам.

3. Ибупрофен оказывает лишь минимальное влияние на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, низкие дозы данного препарата не увеличивают риск смерти вследствие сердечной недостаточности и частоту госпитализации вследствие острого инфаркта миокарда или обострения сердечной недостаточности. Учитывая это, ибупрофен относят к препаратам с хорошим профилем переносимости и минимальным количеством побочных эффектов. Все большее количество региональных и международных медицинских рекомендаций предлагают использовать ибупрофен как препарат выбора для купирования приступов мигрени.