Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (337) 2010 (тематический номер)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний ЖКТ, характеризующееся высоким уровнем рецидивирования и в 25–50 % случаев требующее применения кислотоснижающих препаратов в течение всей жизни [3, 11]. ГЭРБ характеризуется также высокой распространенностью, четкой тенденцией к увеличению заболеваемости во всех странах мира, трудностями диагностики, сложностью лечения, существенным негативным влиянием на качество жизни пациентов.

В последние годы принципы и тактика ведения больных с ГЭРБ несколько изменились. Согласно международным соглашениям, в частности Монреальскому консенсусу (2005), рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации (2006, 2008), при наличии типичного рефлюксного синдрома в молодом и среднем (до 45–50 лет) возрасте, при относительно коротком (до 5 лет) анамнезе и отсутствии тревожных симптомов верхняя эндоскопия обычно не проводится и больному назначается тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП-тест).

Классический ИПП-тест заключается в эмпирическом 2-недельном назначении стандартной дозы ИПП и оценке результатов лечения ex juvantibus [22]. Чувствительность ИПП-теста в диагностике ГЭРБ составляет 68–80 % [13]. К несомненным преимуществам ИПП-теста относят неинвазивность и безвредность, а также выраженный терапевтический эффект в случае наличия ГЭРБ. Более того, во многих случаях данный метод диагностики оказывается положительным (полное исчезновение симптомов) тогда, когда наличие ГЭРБ не подтверждается никакими другими инструментальными методами. То есть в таких случаях его можно рассматривать как диагностический метод выбора [14].

Чувствительность ИПП-теста зависит от того, какой препарат, в какой дозе и как долго применяется. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что одним из наиболее оптимальных препаратов для ИПП-теста является рабепразол (Геердин®), что связано с его уникальными фармакологическими свойствами. В исследованиях in vitro рабепразол более быстро блокирует функцию протонной помпы по сравнению с другими ИПП. Активация рабепразола при рН 1,2 происходит за 1,3 мин, в то время как ланзопразола и омепразола — примерно за 2 минуты, а пантопразола — за 4 минуты. Даже при рН 5,1 время, необходимое для активации рабепразола, является наиболее коротким и составляет примерно 7,1 минуты, в то время как омепразол и ланзопразол при таком рН активируются через 1,4 и 1,5 часа, а пантопразол — через 4,7 часа. Благодаря быстроте активации принятый внутрь рабепразол обеспечивает самый быстрый среди всех ИПП антисекреторный эффект. Уже первая доза препарата, принятая в первый день лечения, обеспечивает 88 % от возможного подавления кислотной секреции. К основным преимуществам рабепразола относятся: быстрота проявления максимального эффекта (действие первой дозы) и улучшение качества жизни пациентов с момента начала лечения, отсутствие «прорыва гастроэзофагеального рефлюкса», стандартная доза для больных любого возраста, а также с сопутствующей патологией [24]. Результаты ИПП-теста с использованием рабепразола при диагностике ГЭРБ с высокой достоверностью можно оценивать уже на 3-й день его приема.

Если прием стандартных доз рабепразола (Геердин®) по утрам в течение 3 дней сопровождается выраженным клиническим эффектом, лечение им целесообразно продолжить в течение 1–2 месяцев, а затем переходить на один из вариантов поддерживающей терапии. Оценку клинической эффективности эмпирической терапии ИПП проводят на основании динамики частоты изжоги: если в течение первых 2 недель лечения эффект недостаточен и изжога сохраняется, целесообразно увеличить дозу препарата до двойной стандартной; в таком случае первую дозу препарата рекомендуют принимать утром за 30 мин до завтрака, а вторую — за 30 мин до обеда. Если же пациенту на этапе диагностики уже была выполнена ЭГДС, то при выборе дозы ИПП можно ориентироваться на степень выраженности эзофагита. При неэрозивной форме ГЭРБ и эрозивном рефлюкс-эзофагите степени А или В согласно Лос-Анджелесской классификации (1994) продолжительность терапии ИПП должна составлять 1 мес. При рефлюкс-эзофагите степени C или D терапию ИПП следует сразу начинать с применения препарата в двойной стандартной дозировке и назначать его на срок до 3 месяцев; при этом также рекомендовано контролировать степень заживления, поскольку столь тяжелые формы поражения пищевода характеризуются высоким риском развития осложнений [6, 27].

Как правило, на фоне адекватной по длительности и дозировке терапии со­временным ИПП, таким как рабепразол (Геердин®), у большинства больных наступает клиническая ремиссия ГЭРБ и отмечается заживление поражений пищевода [19]. Именно в этот период перед врачом встает самая главная и самая сложная задача врача — правильно подобрать пациенту режим поддерживающей терапии. Достаточно высокий риск рецидива — ключевая проблема в ведении пациентов с ГЭРБ: так, при несоблюдении рекомендованных мероприятий по изменению образа жизни, отсутствии поддерживающего лечения вероятность рецидива в течение 6 месяцев составляет примерно 70 %, а в течение года — почти 90 %. В настоящее время разработано несколько различных схем противорецидивного лечения. Больщинство гастроэнтерологов отдают предпочтение хорошо изученной и экономически целесообразной тактике терапии «по требованию»: если после курсового приема ИПП у пациента вновь появляется изжога, он самостоятельно возобновляет прием ранее подобранного препарата этой группы в эффективной дозе и продолжает его в течение 5–7 дней, а затем переходит на прием половинных доз в течение 1–2 недель [6]. Существует и иная, более длительная схема поддерживающей терапии, при которой пациенту рекомендуют продолжать непрерывный прием ИПП в половинной дозе на протяжении года. При использовании современных эффективных ИПП, в частности таких как рабепразол (Геердин®), поддерживающая терапия может также проводиться по следующим схемам: прием препарата в эффективной дозе 1 раз в 3 дня или в течение 3 последовательных дней в неделю (например, пятница, суббота, воскресенье).

Следует подчеркнуть, что даже длительный многомесячный прием со­- временных ИПП является не только эффективным в плане предупреждения рецидивов ГЭРБ, но и достаточно безопас­ным. Практически у всех пациентов, которые принимают один из наиболее эффективных и безопасных ИПП — рабепразол, рецидива рефлюксных симптомов и каких-либо существенных побочных эффектов не отмечается. Продолжительный прием рабепразола не вызывает гиперплазии энтерохромаффинных клеток, метаплазии и дисплазии желудочного эпителия, хорошо переносится пациентами и имеет минимальное количество побочных эффектов [4, 11, 24].

Таким образом, в настоящее время существует множество различных схем поддерживающей терапии ИПП, и задача врача — в каждом конкретном клиническом случае подобрать наиболее эффективную и удобную для больного.

К сожалению, первичное инициальное лечение стандартными дозами ИПП в 25–42 % случаев оказывается недостаточно эффективным. Для того чтобы быть уверенным, что эти случаи можно в последующем классифицировать как рефрактерную ГЭРБ, надо убедиться в том, что пациент соблюдает назначенную программу лечения и действительно принимает ИПП за 30–60 минут до еды. Одно из недавно проведенных исследований показало, что около 70 % семейных врачей и около 20 % гастроэнтерологов назначают ИПП на ночь или считают, что их прием строго в зависимости от приема пищи не является важным. Это мнение ошибочно [19, 20].

При недостаточном эффекте рекомендуется увеличивать дозу ИПП в 2 раза (перед завтраком и перед обедом), на что отвечают около 25 % пациентов [20]. Больных, которые при таком режиме приема ИПП не отмечают улучшения, можно включать в категорию «рефрактерная ГЭРБ», которая является предметом специального обсуждения.

Первым исследованием, которое проводится рефрактерному пациенту, если оно не проведено ранее, является ЭГДС. В зависимости от наличия или отсутствия эзофагита пациенты делятся на 2 группы — с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ (НЭРБ).

Пациенты с рефрактерным рефлюкс-эзофагитом. Пациенты, получающие в течение 1 месяца двойные дозы со­временных ИПП, редко имеют выраженный эзофагит, исключая случаи несоблюдения назначенной программы лечения и гиперсекреторные состояния, такие как синдром Золлингера — Эллисона. Если эзофагит все же имеет место, то должны быть рассмотрены такие возможные причины недостаточного эффекта ИПП, как наличие лекарственного или эозинофильного эзофагита, некоторых кожных заболеваний, патологической гиперсекреции, генотипических особенностей реакции на ИПП.

Лекарственные препараты могут приводить к развитию эзофагита и в молодом, и в пожилом возрасте. У молодых пациентов симптомы являются острыми и часто ассоциируются с одинофагией, болью в груди и дисфагией. У пожилых пациентов жалобы чаще имеют хронический характер и могут осложняться расстройствами двигательной активности пищевода или его стриктурами. Наиболее часто к лекарственному поражению пищевода приводят прием доксициклина и тетрациклина (особенно у молодых), алендроната, напроксена, калия хлорида, аскорбиновой кислоты, хинидина, сульфата железа [3]. В недавно проведенном большом исследовании примерно одна треть всех случаев была вызвана приемом аспирина или других НПВП. У большинства пациентов улучшение наступает в течение 1 недели после отмены этих лекарств на фоне лечения ИПП и/или сукральфатом [18].

Пациенты с эозинофильным эзофагитом — все чаще встречающимся диагнозом — обычно молодые мужчины с дисфагией и наличием пищевой непереносимости. Патогенез эозинофильного эзофагита неизвестен. Диагноз предполагается на основании эндоскопических данных — обнаружении множественных колец, продольных или точечных белых экссудатов. Периферическая эозинофилия не характерна. Симптомы уменьшаются при применении ингаляционных стероидов (флутиказона пропионат 2 раза в день, перед завтраком и обедом) в течение 6 недель [9].

Поражение пищевода может отмечаться при целом ряде кожных заболеваний. Наиболее частыми причинами, вызывающими рефрактерный пищеводный синдром, являются буллезный эпидермолиз, вульгарная пузырчатка, пемфигоид и плоский лишай. Они обычно рассматриваются как редкие аутоиммунные заболевания. При эндоскопии определяются диффузная эритема, слоистость поверхностной слизистой, которая легко отделяется от подслизистой, белесоватые узелки и бляшки, проксимальные стриктуры. Некоторым пациентам в связи с этим для ликвидации стриктур требуется повторное бужирование. Может быть также эффективным инъекционное эндоскопическое введение стероидов в область поражения [29].

Патологическая кислотная гиперсекреция может ухудшать результаты лечения ИПП, хотя в общем не характерна для ГЭРБ. Пациенты с синдромом Золлингера — Эллисона имеют эндо­скопически видимый эзофагит только в 35–40 % случаев, иногда — с трудно поддающимися лечению стриктурами [7].

Генотипические особенности метаболизма ИПП изоферментами печеночного цитохрома Р450 могут иметь место и снижать эффективность их кислото­снижающего эффекта. В частности, концентрация в плазме и кислотоснижающий эффект омепразола и ланзопразола зависят от CYP2C19-генотипа. Так называемые быстрые метаболизаторы (12–20 % азиатской и 3–6 % европейской популяции) демонстрируют более слабые эффекты ИПП на кислотность и заживление эзофагитов, чем средние и медленные метаболизаторы [1, 20]. Одним из путей преодоления генетического полиморфизма является применение ИПП, имеющих более низкую аффинность к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе и не влияющих на ее активность. К таким препаратам, в частности, относится упомянутый выше рабепразол (Геердин®), который метаболизируется преимущественно по неферментному (то есть не связанному с цитохромом Р450) пути и по этому показателю превосходит другие ИПП [4, 11].

Пациенты с рефрактерной НЭРБ. Такой вариант (с нормальной эндоскопической картиной) является значительно более проблематичным и значительно реже приводит к удовлетворительным результатам лечения и исходам. У таких пациентов, получающих ИПП 2 раза в день, патологические показатели рН-мониторинга, свидетельствующие о сохранении кислотного рефлюкса, отмечаются не более чем в 10 % случаев, и у них должны быть рассмотрены и исключены такие возможные причины неудачного лечения, как наличие ночных «кислотных прорывов» (НКП), некислотного рефлюкса, ахалазии кардии и сопутствующей функциональной диспепсии.

Продолжающаяся ночная секреция кислоты, несмотря на прием двойных доз ИПП, встречается достаточно часто — у 60–80 % пациентов. Поэтому этот естественный феномен является потенциально опасным для «прорыва» ГЭР по ночам, когда пищевод защищает себя меньше всего. Исследования на здоровых волонтерах показали, что НКП уменьшаются при дополнительном назначении к двойным дозам ИПП Н2-гистаминоблокаторов на ночь. Даже если таким пациентам не проводится рН-мониторинг, интермиттирующий прием Н2-гистаминоблокаторов на ночь, когда пациент испытывает рефлюксогенные стимулы (обильный прием жирной пищи или прием алкоголя вечером и на ночь), может быть оптимальным методом минимизации возможности развития лекарственной резистентности [8].

Еще одна причина недостаточной эффективности ИПП — неправильная диагностика ГЭРБ. Так, имитировать ГЭРБ может ахалазия с минимальным расширением пищевода, однако такое состояние может быть легко распознано при пищеводной манометрии.

Недостаточный ответ на прием двойных доз ИПП может отмечаться при наличии некислотных рефлюксов. Наи-более часто некислотные рефлюксы представлены съеденной пищей и менее часто — дуоденальным содержимым, то есть дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом (ДГЭР). Несколько исследований на больных ГЭРБ, получающих двойные дозы ИПП, показали, что 20–40 % из них имеют некислотный рефлюкс, часто содержащий желчь, который может быть ответственен за симп­томатику. Развитие новых технологий, таких как рН-импендансометрия, сделало возможным измерение некислотного рефлюкса в амбулаторных условиях [28]. В таких случаях одним из путей повышения эффективности лечения может быть дополнительное применение прокинетиков.

Еще одна частая причина недостаточного эффекта ИПП — наличие сопутствующей функциональной диспепсии, в частности такого ее подвида, как постпрандиальный дистресс-синдром (по старой классификации — дисмоторная диспепсия), проявляющийся эпигастральной болью, ранним насыщением, постпрандиальным вздутием, тошнотой/рвотой [20]. У таких больных имеется замедленное опорожнение желудка, которое приводит к появлению этих симптомов и/или ухудшает течение ГЭРБ. В таких случаях для определения скорости опорожнения желудка необходимо проведение функциональных желудочных тестов (сцинтиграфия, 13С-октаноевый дыхательный тест). Наилучшим путем повышения эффективности лечения ГЭРБ в таких случаях, так же как и при наличии ДГЭР, является дополнительное применение современных прокинетиков, таких как итоприда гидрохлорид (на рынке Украины известен как Праймер®, компания Мили Хелс­кере Лимитед, Великобритания) [25].

Этот препарат, появившийся на фармацевтическом рынке еще в 1995 году, обладает комбинированным механизмом действия: одновременно является антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Кроме того, доказано, что итоприд оказывает модуляторное влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона, т.е. прокинетическое действие итоприда обеспечено комплексным действием препарата [16]. Преимущество итоприда — минимальная способность проникать через гематоэнцефалический барьер в головной и спинной мозг. Метаболизм итоприда осуществляется не через систему цитохрома Р450, а с помощью флавина, содержащего монооксигеназу, поэтому не отмечается взаимодействия с варфарином, диазепамом, диклофенаком и другими препаратами, метаболизирующимися через эту систему [21]. Препарат оказывает тонизирующее действие на гладкую мускулатуру всех отделов пищеварительного тракта. Благодаря холиномиметическому действию итоприд (Праймер®) оказывает комплексное и полноценное стимулирующее влияние на тонус и моторику ЖКТ, он стимулирует двигательную активность желудка относительно жидкой и твердой фракции, увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, улучшает гастродуоденальную координацию, ускоряет эвакуацию желудочного содержимого, стимулирует пассаж кишечного содержимого.

В связи с тем что Праймер® оказывает влияние на пищеварительный тракт от нижнего пищеводного сфинктера до ануса, спектр показаний к его назначению имеет достаточно широкий диапазон, чем препарат выгодно отличается от других прокинетиков [26]. Так, Праймер® показан при функциональной диспепсии; тошноте и рвоте функционального, органического, инфекционного происхождения, а также вызванных лучевой терапией, медикаментами или нарушением диеты; при желудочно-пищеводном рефлюксе, эзофагите различного происхождения; хроническом запоре; анорексии.

К настоящему времени проведен целый ряд доказательных исследований, подтвердивших эффективность ито­прида при функциональной диспепсии и ГЭРБ, а также при диабетическом гастропарезе и послеоперационной кишечной непроходимости.

Так, в плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности итоприда при функциональной диспепсии обследованы 554 пациента, которые в течение 8 недель получали 50, 100 или 200 мг итоприда гидрохлорида 3 раза в сутки. В четвертую группу вошли 142 пациента, получавшие плацебо. По окончании лечения исчезновение симптомов или выраженное улучшение отмечали 41 % пациентов, получавших плацебо, и 57, 59 и 64 % пациентов, получавших соответственно 150, 300 и 600 мг итоприда гидрохлорида в сутки (разница для всех групп пациентов, получавших итоприд, по сравнению с группой плацебо достоверна). Общим итогом исследования явилось то, что купирование симптомов боли или ощущения переполнения в верхней половине живота свидетельствовало об эффективности итоприда в 73 % случаев по сравнению 63 % случаев в группе плацебо (р < 0,05) [10]. Практически во всех случаях доказан высокий профиль безопасности итоприда [25].

В целом ряде исследований показано преимущество итоприда при лечении функциональной диспепсии по сравнению с другими прокинетиками — мосапридом цитратом [5], домперидоном [23], метоклопрамидом [15]. В этих исследованиях доказаны более высокая эффективность и лучший профиль безопасности, переносимости итоприда по сравнению с вышеперечисленными прокинетиками.
Результаты ряда доказательных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности итоприда в лечении ГЭРБ. В открытом проспективном рандомизированном исследовании изучали эффект итоприда в лечении ГЭРБ [17]. Больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали итоприда гидрохлорид 150 мг в сутки, а пациенты 2-й группы — тот же препарат в дозе 300 мг в сутки в течение 30 дней. У пациентов, получавших итоприд 300 мг в сутки, достоверно улучшились показатели рН-метрии, причем серьезных побочных эффектов не отмечалось в обеих группах. Эффективность итоприда при ГЭРБ доказана также и российскими авторами. Так, О.Н. Минушкин и соавт. [2] обследовали 20 больных с ГЭРБ, которые получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день в течение 4 недель. Оценивали динамику симптомов, качество жизни, а также влияние препарата на вегетативную дисфункцию. Исчезновение или значительное уменьшение изжоги отмечалось в 90 % случаев. У пациентов с эрозивной ГЭРБ во всех случаях произошла полная эпителизация эрозий. Доказано значительное уменьшение вегетативной дисфункции как по парасимпатическому, так и по симпатическому типу, а также улучшение показателей качества жизни.

Итоприд показал достаточную клиническую эффективность и у пациентов с рефлюкс-эзофагитом. K. Inoue et al. [12] при обследовании 30 пациентов, принимавших итоприда гидрохлорид в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 8 недель, показали, что на фоне лечения уменьшение изжоги достигается у 56 % пациентов, ощущения тяжести в эпигастрии — у 80 %, улучшение аппетита — у 66,7 %, исчезновение вздутия живота — у 100 %, уменьшение боли в верхней половине живота и улучшение эндоскопической картины — у 34,6 % больных (преимущественно у пациентов, имевших стадии эзофагита A и B). Побочных явлений, связанных с итопридом, выявлено не было. Кроме эффективности препарата, следует обратить внимание на его хорошую переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов.
С тех пор как препарат впервые в 1995 г. был разрешен к применению в Японии, в различных исследованиях приняли участие более 1000 пациентов. При лечении итоприда гидрохлоридом очень редко отмечались такие побочные эффекты, как диарея (0,7 % случаев), боли в животе (0,3 % случаев), головная боль (0,3 % случаев). За прошедшие 15 лет препарат применялся более чем у 10 млн больных, при этом не выявлено ни одного случая удлинения интервала Q-T (причина, по которой был отозван с фармацевтического рынка цисаприд).

Таким образом, в заключение еще раз напомним, что ГЭРБ — это очень распространенная и серьезная патология, чреватая при отсутствии адекватного лечения частыми рецидивами и тяжелыми осложнениями. На фоне адекватной антисекреторной терапии современными ИПП, такими как рабепразол, у большинства больных отмечается заживление поражений пищевода и наступает клиническая ремиссия ГЭРБ. Пациенты с рефрактерной ГЭРБ определяются как больные, не отвечающие на двойные дозы ИПП в течение 4–8 недель. Такие пациенты в первую очередь должны подвергаться верх- ней эндоскопии для исключения пептических язв или рака, установления наличия и степени выраженности эзофагита.

Рефрактерные эзофагиты могут возникать вследствие приема лекарств, поражения пищевода при кожных заболеваниях или синдроме эозинофильного эзофагита. Значительно реже они возникают вследствие патологического гиперсекреторного синдрома (Золлингера — Эллисона) или генотипических особенностей в метаболизме ИПП.

Рефрактерный рефлюксный синдром при отсутствии эзофагита является более проблематичным и требует дальнейших исследований, включая рН-импенданс-мониторинг для выявления некислотного рефлюкса, 48-часовой рН-мониторинг с капсулой Браво, пищеводную манометрию и функциональные желудочные тесты для определения скорости опорожнения желудка.

Одним из путей преодоления рефрактерности ГЭРБ является комбинированное применение последних поколений ИПП и прокинетиков, таких как рабепразол (Геердин®) и итоприд (Праймер®). Совместное назначение препаратов Геердин® и Праймер® при ГЭРБ повышает эффективность терапии, предотвращает рецедив, устраняет все симп­томы диспепсии и рефлюкса. Исходя из результатов доказательных исследований, можно надеяться, что комбинированное применение этих препаратов войдет в широкую клиническую практику в случаях рефрактерной ГЭРБ как лечение, имеющее преимущества по эффективности, безопасности и терапевтическим возможностям перед уже известными видами терапии.