Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(30) 2010

Введение

В ходе исследований было выяснено, что применение одного анальгетика для борьбы с умеренной и тяжелой послеоперационной болью является недостаточным для получения оптимальной анальгезии. Поэтому в настоящее время для эффективного контроля послеоперационной боли рекомендуют использовать мультимодальную анальгезию [1]. Она достигается путем комбинирования различных анальгетиков, действующих посредством разных механизмов (например, опиоидов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и местных анестетиков), и приводит к развитию меньшего количества побочных эффектов [2]. Применение мультимодальной анальгезии снижает выраженность боли и/или потребность в послеоперационных анальгетиках при различных хирургических вмешательствах [2]. НПВС обычно назначают в качестве адъювантной терапии во время предоперационного периода, поскольку данные препараты способны улучшить контроль послеоперационной боли, одновременно уменьшая потребность в опиоидных анальгетиках [1]. Однако в настоящее время возможный предупреждающий обезболивающий эффект НПВС поставлен под сомнение.

Лорноксикам является новым тиенотиазидным производным оксикамового ряда НПВС. В исследованиях у животных было выяснено, что лорноксикам обладает циклооксигеназной ингибиторной активностью, примерно в 100 раз более выраженной, чем у теноксикама, и обезболивающей активностью, примерно в 10 раз более сильной, чем у теноксикама или пироксикама [3]. В отличие от других оксикамов лорноксикам имеет короткий период полувыведения из плазмы — приблизительно 4– 6 ч [3]. Это может обусловливать лучшую переносимость лорноксикама, поскольку применение НПВС с длительным периодом полувыведения из плазмы обычно приводит к более высокой частоте развития побочных эффектов [3].

Кетопрофен — НПВС, производное фенилпропионовой кислоты, ингибирует передачу болевых импульсов посредством блокады циклооксигеназного пути в поврежденной ткани и спинальных нейронах; кроме того, посредством увеличения содержания кинуреновой кислоты он действует как антагонист N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов [4, 5]. Кетопрофен начинает действовать через 55–60 мин, имеет короткий период полувыведения из плазмы (2–2,5 ч) и потому рассматривается как более безопасное средство по сравнению с другими НПВС в послеоперационном периоде [6].

Насколько нам известно, до сих пор не проводились контролируемые исследования по оценке эффектов лорноксикама и кетопрофена у пациенток после абдоминальной гистерэктомии. Поэтому мы выполнили проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование у пациенток, подвергающихся абдоминальной гистерэктомии. Цели нашего исследования сводились к следующему: 1) сравнить эффективность лорноксикама и кетопрофена в отношении ослабления боли и уменьшения потребности в опиоидах; 2) оценить их переносимость.

Пациенты и методы исследования

Пациенты

В исследование включали пациенток в возрасте 30–60 лет, которым была назначена операция гистер­эктомии и которые имели I и II класс физического статуса по классификации Американского общества анестезиологов (ASA) [7]. Пациенток исключали из исследования в том случае, если у них в анамнезе были тяжелые заболевания печени, почек, желудка или тяжелые нарушения коагуляции, а также если они получали обезболивающие средства в течение 2 недель до операции. Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами текущей уточненной версии Хельсинской декларации и было одобрено Комитетом по биоэтике университета Ege (Измир, Турция). Все пациентки дали письменное информированное согласие на участие в исследовании за день до операции.

Дизайн исследования

Настоящая работа была выполнена как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельно-групповое исследование. Всех пациенток с помощью компьютерной рандомизации случайно распределили в одну из трех групп: лорноксикам 8 мг (группа Л); кетопрофен 100 мг (группа К); физиологический раствор (группа Ф). Одну дозу каждого из препаратов вводили внутримышечно (в/м) за 60 мин до индукции стандартной анестезии. Все препараты готовила медсестра, которая не участвовала в дальнейшем ходе исследования. Ни одна пациентка или анестезиолог не знали код рандомизации.

Клиническая оценка

За день до операции пациенток инструктировали о том, как пользоваться устройством пациент-контролируемой анальгезии (ПКА) (APM®, Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс, США) и визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) боли. Последняя представляла собой 10-см линейку (с неразмеченными делениями), на которой 0 см соответствовал полному отсутствию боли, а 10 см — наихудшей из вообразимых болей.

После пероральной премедикации диазепамом 5 мг индуцировали общую анестезию фентанилом 2 мкг/кг и пропофолом 2 мг/кг. Интубацию трахеи облегчали с помощью векурония 0,1 мг/кг. Всем пациенткам выполняли искусственную вентиляцию легких смесью из равных частей кислорода и закиси азота. Параметры искусственной вентиляции были подобраны таким образом, чтобы в конце выдоха давление диоксида углерода составляло 30–35 мм рт.ст. Анестезию поддерживали с помощью 1–2% севофлюрана/фентанила 1 мкг/кг так, чтобы вариация артериального давления и/или частоты сердечных сокращений не превышала 20 % от исходного уровня. Экстубацию трахеи выполняли в конце операции после устранения местного нейромышечного блока. После экстубации трахеи пациенткам подавали через нос кислород.

В послеоперационном блоке все пациентки могли выполнять себе внутривенную анальгезию с помощью устройства ПКА, содержащего 0,4 мг/мл морфина. Параметры устройства ПКА были следующими: насыщающая доза 5 мг; доза по требованию 1 мг; непрерывные фоновые инфузии отсутствовали; время блокирования устройства 20 мин; отсутствие лимита максимальной дозы, принимаемой за 4 ч. Выраженность боли оценивали по ВАШ через 30 мин, 2, 4, 6, 12 и 24 ч после операции. Если анальгезия была недостаточной (ВАШ > 3), то пациенткам назначали дополнительный анальгетик (лорноксикам 8 мг в/м или кетопрофен 100 мг в/м). Спустя 24 ч после операции регистрировали общее количество потребленного морфина.

Побочные эффекты и удовлетворенность пациентов

У пациенток оценивали наличие побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, головокружение, сонливость, седация, тревога, диспепсия, кожный зуд. Выраженность тошноты оценивали по двухбалльной шкале: 0 = нет, 1 = есть. В случае развития рвоты или двух следующих друг за другом эпизодов тошноты назначали метоклопрамид. Выраженность седации оценивали по четырехбалльной шкале: 0 = бодрое состояние; 1 = сонливость; 2 = больной спит, но можно разбудить; 3 = больной спит, и разбудить его невозможно. Чтобы оценить удовлетворенность пациенток, им задавали вопрос: «Насколько эффективно препарат ослаблял у вас боль?» Для учета ответов пользовались пятибалльной вербальной шкалой (1 = превосходно, 5 = очень плохо), которая, как было показано ранее, обладает достаточной дискриминационной мощностью [5].

Статистический анализ

При проведении статистического анализа основным оцениваемым параметром было послеоперационное потребление морфина. Мы подсчитали, что в каждой группе должно быть 20 пациенток, чтобы зафиксировать 20% снижение потребления морфина при a-риске 0,05 и b-риске 0,20. Демографические характеристики проанализировали с помощью t-критерия Стьюдента. Величину боли по шкале ВАШ и потребление морфина из устройства ПКА проанализировали с помощью точного критерия Фишера. Частоту тошноты, рвоты и зуда оценили с помощью критерия хи-квадрат. Статистический анализ выполнили с помощью программы SPSS, версия 10.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Различия считали достоверными при уровне р < 0,05.

Результаты

В общей сложности 60 пациенток были случайно распределены в три группы: лорноксикам 8 мг в/м (группа Л; n = 20); кетопрофен 100 мг в/м (группа К; n = 20); физиологический раствор в/м (группа Ф; n = 20). Между группами не было достоверных различий по возрасту, массе тела и длительности операции (табл. 1).

Во всех терапевтических группах не было достоверных различий по ВАШ на 30-й мин и 24-м ч после операции. Значения по ВАШ на 2, 4, 6 и 12-й ч после операции были достоверно ниже в группах Л и К по сравнению с группой Ф (p < 0,05). Одновременно значения по ВАШ на 2, 4 и 6-й ч после операции в группе Л были достоверно ниже, чем в группе К (p < 0,05) (табл. 2).

Со 2-го по 24-й ч после операции потребление морфина в группах Л и К было достоверно ниже, чем в группе Ф (p < 0,05) (табл. 3). Несмотря на то что потребление морфина на 4-м и 6-м ч после операции было достоверно ниже в группе Л по сравнению с группой К (p < 0,05), между обеими группами не было обнаружено достоверных различий в общем количестве потребленного морфина.

Побочные эффекты, наблюдаемые во время исследования, и удовлетворенность пациенток представлены в табл. 4. В общей сложности было сообщено о 31 побочном эффекте 26 (43,3 %) пациентками. Наиболее частыми побочными эффектами во всех трех группах были тошнота и рвота. Все побочные эффекты были легкими или умеренными по выраженности и чаще всего носили транзиторный характер. Не было сообщено ни об одном серьезном побочном эффекте. Между тремя терапевтическими группами не было обнаружено достоверных различий по частоте развития побочных эффектов. Большинство пациенток оценивали контроль анальгезии как хороший.

Обсуждение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что ослабление боли после абдоминальной гистерэктомии было более выраженным при предопе­рационном введении лорноксикама и кетопрофена по сравнению с физиологическим раствором. Кроме того, было выявлено, что лорноксикам более эффективно уменьшал боль и потребление морфина в раннем послеоперационном периоде по сравнению с кетопрофеном.

В исследованиях, посвященных предварительным обезболивающим эффектам НПВС, сообщаются противоречивые результаты, хотя предварительная обезболивающая эффективность НПВС была установлена клинически и экспериментально [4, 8, 9]. Лорноксикам и кетопрофен являются НПВС, которые блокируют конститутивную (ЦОГ-1) и индуцибельную (ЦОГ-2) циклооксигеназу [10]. Как следствие, они тормозят образование простагландинов и снижают развитие процесса сенситизации [10]. Антиноцицептивное и противовоспалительное действие НПВС также может быть связано с ингибированием NO-синтазы, снижением образования провоспалительных цитокинов (путем ингибиторного влияния на ядерный фактор NF-kB) и активацией липоксинов (эндогенных противовоспалительных медиаторов) [11]. Подобный многонаправленный режим действия НПВС указывает на то, что они могут модифицировать процесс ноцицепции и индуцировать предварительную анальгезию в периоперационном периоде.

Наши результаты свидетельствуют о том, что однократное введение лорноксикама и кетопрофена в предоперационном периоде снижает выраженность боли по ВАШ и потребление морфина в послеоперационном периоде. Подобный положительный эффект был продемонстрирован ранее, когда НПВС добавляли к опиоидам, что приводило к снижению потребления последних [3, 6, 12, 13]. Лорноксикам улучшал качество послеоперационной анальгезии и снижал потребление опиоидных анальгетиков [12]. Ilias и Jansen [3] сообщили о том, что предоперационное введение лорноксикама (8 мг) вызывало обез­боливающий эффект, эквивалентный трамадолу (50 мг), и что лорноксикам лучше переносился. Сходные эффекты были получены и для кетопрофена. Likar и соавт. [13] продемонстрировали предупреждающие эффекты кетопрофена относительно как времени до первой просьбы анальгетика, так и более низкого потребления анальгетика в первые 24 ч после операции. Aubrun и соавт. [6] сообщили, что кетопрофен уменьшал потребность в морфине и улучшал послеоперационную анальгезию у пациенток, подвергавшихся крупным спинномозговым операциям.

Когда мы сравнили две группы с активным лечением, то обнаружили, что лорноксикам уменьшает интенсивность боли и потребление морфина в раннем послеоперационном периоде более эффективно, чем кетопрофен. Однако нужно отметить, что между группами не было обнаружено разницы в общем количестве потребленного морфина и по выраженности боли в позднем послеоперационном периоде. Причиной подобного результата может быть отличие в периоде полувыведения лорноксикама и кетопрофена (4–6 ч и 2–2,5 ч соответственно).

В предыдущих исследованиях было сообщено о развитии тошноты и рвоты на фоне применения лорноксикама и кетопрофена [4–6, 12]. Однако было также показано, что большое количество других факторов вносят вклад в развитие данных симптомов, включая введение анестетиков, хирургические манипуляции и технику анестезии, гипотензию, наличие в анамнезе послеоперационной тошноты и укачивания [3]. Кроме того, введение опиоидов с помощью устройства ПКА может усиливать послеоперационную тошноту и рвоту [14]. Kokki и соавт. [15] сообщили, что непрерывное внутривенное введение кетопрофена приводило к уменьшению послеоперационной боли и снижало потребность в эпидурально вводимом суфентаниле. Однако частота опиоидсвязанных побочных эффектов при этом не изменилась. В настоящем исследовании, хотя тошнота и рвота наблюдались более часто в плацебо-группе (группа Ф, физиологический раствор в/м), различия не были статистически достоверными. Необходимо отметить, что предоперационное введение лорноксикама и кетопрофена сопровождалось более низкой частотой развития тошноты и рвоты, что было, вероятно, связано с более низким потреблением морфина и лучшим контролем боли.

Нестероидные противовоспалительные средства ингибируют биосинтез тромбоксана А2 [16]. Снижение образования тромбоксана А2 уменьшает агрегацию тромбоцитов и может увеличивать потерю крови во время и после операции. НПВС снижают агрегацию тромбоцитов, увеличивают длительность кровотечения и таким образом могут увеличивать периоперационное и послеоперационное кровотечение [17]. Rogers и соавт. [18] обнаружили, что медиана интраоперационной потери крови у пациенток, получающих кеторолак перед лапараскопическими гинекологическими операциями, превышает таковую у пациенток, которые получили этот препарат после операции. В исследовании, посвященном обезболивающей активности диклофенака при крупных абдоминальных операциях, Hodsman и соавт. [19] сообщают о двух пациентках, которые получают диклофенаки, которым выполнили абдоминоперитонеальную резекцию прямой кишки с обширной диссекцией таза. У обеих пациенток развилось послеоперационное кровотечение и потребовалось повторное выполнение операции. Необходимо отметить, что в исследованиях, посвященных лорноксикаму и кетопрофену, не было отмечено проблем с операционным кровотечением, длительностью кровотечения, необходимостью переливания крови и послеоперационным кровотечением [4–6, 12]. В нашем исследовании на фоне приема лорноксикама и кетопрофена не было зафиксировано случаев массивного кровотечения в послеоперационном периоде и ни одной пациентке из какой-либо группы не потребовалось повторное выполнение операции. Известно, что при длительном приеме НПВС развиваются желудочно-кишечные осложнения (гастрит, перфорация язвы и кровотечение, диспепсия) [6]. Однако риск развития серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов крайне низок при кратковременном периоперационном приеме НПВС [4, 5]. В нашем исследовании диспепсия развилась только у одной пациентки из группы с применением кетопрофена.

Развитие тканевого некроза в месте инъекции является редким, но серьезным осложнением внутримышечного введения препаратов. Боль появляется во время инъекции, но тканевой некроз становится виден лишь через несколько дней. Большое количество тяжелых местных реакций в месте инъекций наблюдалось у пациенток, получавших внутримышечно диклофенак [20]. В серии исследований на животных, посвященных местной переносимости различных НПВС, такое же развитие некротической области обнаруживалось после внутримышечных инъекций пироксикама и диклофенака. В отличие от них другие средства, включая кетопрофен, хорошо переносились [20].

В заключение необходимо отметить, что внутримышечное введение лорноксикама и кетопрофена было эффективным и вызывало сходное снижение послеоперационной боли и послеоперационного потребления анальгетика у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию. Лорноксикам был эффективнее кетопрофена в раннем послеоперационном периоде.

Конфликт интересов

Конфликт интересов в отношении этой статьи не был заявлен.