Международный неврологический журнал 7 (37) 2010

Діабетична дистальна симетрична поліневропатія (ДДСП) має велику питому частку серед патології периферичної нервової системи, що за останні 10 років зросла в 1,5 раза й за поширеністю посідає ІІ місце [11, 12]. Доведено, що ДДСП лежить в основі розвитку більшості випадків синдрому діабетичної стопи, у зв’язку з чим рання діагностика та своєчасна терапія цього ускладнення розглядається як одне з пріоритетних завдань неврології та ендокринології.

Складовою ланкою каскаду патофізіологічних змін, яка є підґрунтям розвитку хронічних ускладнень цукрового діабету (ЦД), зокрема ДДСП, є оксидативний стрес, що проявляється порушенням балансу між прооксидантами й компонентами системи антиоксидантного захисту (АОЗ). Деякі автори вважають, що слабкість антиоксидантної системи (АОС), судячи з досліджень поліморфізму генів антиоксидантних ферментів при ЦД, має генетичну основу, а генетично детерміновані тканинні обмінні порушення зберігаються навіть в умовах скорегованої нормоглікемії [2]. Існує декілька рівнів захисту АОС від пошкоджуючої дії вільних радикалів [16]. Виділяють ферментативні антиоксиданти (АО), що інгібують перекисне окиснення ліпідів (ПОЛ) і попереджують деструкцію неліпідних компонентів у клітині, у клітинних мембранах та міжклітинній рідині (супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатіонзалежні ферменти тощо), а також АО, активні в сироватці крові (церулоплазмін (Цп), трансферин).

Застосування АО залишається досить актуальним на даний час, особливо це стосується α-ліпоєвої кислоти (α-ЛК), препарати якої пройшли не одне багатоцентрове дослідження з позитивним результатом (DCCT, DECAN, OPRIL, ALADIN, ALADIN II, SYDNEY, NATHAN II). Фармакологічні ефекти α-ЛК, коензиму піруватдегідрогеназного комплексу, обумовлені переважно його впливом на різні види обміну (енергетичний, вуглеводний, ліпідний, білковий) і прямими антиоксидантними властивостями [3].

Незважаючи на це, на даний час відсутній золотий стандарт для попередження прогресування ДДСП, оскільки популяційні епідеміологічні дослідження показали, що за рік на кожну 1000 хворих на діабет у 5–8 % випадків проводять ампутацію [10]. Тому для ефективної терапії захворювань, основною патогенетичною ланкою виникнення яких є оксидативний стрес, деякими авторами пропонується застосування антиоксидантного «коктейлю», у якому кожен з АО впливав би на певну ланку АОС [21].

У зв’язку з цим становить інтерес препарат Біоцерулін (ВАТ «Біофарма», м. Київ). До березня 2009 р. він випускався під торговельною назвою церулоплазмін. Даний середник є білком, що виділяється з крові людини, це природний АО. Біоцерулін — мідьумісна оксидаза, належить до альфа-2-глобулінової фракції плазми крові людини, є основним представником ферментативної ланки АОС плазми (знешкоджує до 50 % вільних радикалів сироватки крові). Крім того, у даний час виділяють ще додаткові функції церулоплазміну: транспорт міді; участь у метаболізмі заліза, при цьому з інгібуванням Fe2+-залежного ПОЛ і утворенням ОН з Н2О2; участь у реакціях гострої фази; регуляція біогенних амінів в організмі; дезінтоксикаційна, антиліпідна дія. Його фармакологічна дія максимально наближена до фізіологічної [15].

Ендоназальний електрофорез церулоплазміну хворим на цереброваскулярні захворювання здійснює позитивний вплив на гемодинаміку, електричну активність мозку, нормалізуючи ліпідний обмін і функціональний стан центральної нервової системи, зменшуючи вираженість неврологічного дефіциту [14]. Отримані докази нейропротекторної дії церулоплазміну [20]. Використання його в комплексному лікуванні хворих на хронічний атрофічний гастрит та пептичну виразку шлунка обґрунтоване позитивним його впливом на нормалізацію біохімічних показників системи ПОЛ — АОС та морфологічною реабілітацією слизової оболонки шлунка [6]. Застосування церулоплазміну у хворих на рак гортаноглотки сприяло відновленню балансу між окисно-відновлювальними процесами на доопераційному етапі та в післяопераційному періоді за відсутності ускладнень [7].

Така поліфункціональність дії Біоцеруліну сприяє все ширшому його застосуванню й робить можливим призначення препарату для лікування хворих на ЦД, ускладнений ДДСП.

Мета роботи — оцінка ефективності застосування Біоцеруліну в комплексному лікуванні ДДСП у хворих на ЦД 2-го типу на ґрунті аналізу клініко-електрофізіологічних та біохімічних показників обстеження.

Матеріали і методи

Нами проведене комплексне клініко-інструментальне та біохімічне дослідження 61 хворого на ЦД 2-го типу, ускладнений ДДСП, які знаходились на стаціонарному лікуванні в Івано-Франківській обласній клінічній лікарні з 2006 по 2009 рік. Всі хворі дали інформовану згоду на участь у дослідженні. Середній вік обстежуваних становив 54,05 ± 1,58 року (чоловіків — 36, жінок — 25). Тривалість основного захворювання — 9,42 ± 0,89 року, середній показник глікованого гемоглобіну (HbA1c) — 9,98 ± 0,86 %, що свідчило про декомпенсацію основного захворювання. Аналіз суб’єктивних ознак ДДСП проводили за шкалою Total Symptom Score (TSS) — загальною шкалою симптомів, аналіз об’єктивного неврологічного статусу — за шкалою невропатичного дисфункціонального розрахунку (НДР), у балах, а також здійснювали електронейроміографічне (ЕНМГ) дослідження нервів нижніх і верхніх кінцівок на двоканальному електронейроміографі «Нейро-ЕМГ-Мікро» (РФ) за загальноприйнятою методикою. ЕНМГ-тестування периферичних нервів включає всі параметри дослідження моторних та сенсорних нервів, а також F-хвилі великогомілкового та серединного нервів [5]. До статистичного аналізу включені такі показники: швидкість поширення збудження (ШПЗ, м/с), кінцева та резидуальна латенція (мс), амплітуда потенціалів максимальної рухової відповіді (М-відповідь, мВ), тривалість (мс) та площа М-відповіді на стимуляцію нерва в дистальній та проксимальній точках. Для оцінки стану сенсорних нервів вивчали амплітуду потенціалу дії (мкВ) та ШПЗ (м/с) аферентними волокнами. Додатково аналізували параметри F-хвилі великогомілкових та серединних нервів: мінімальну латентність (мс), середню амплітуду (мкВ), ШПЗ за розрахунком по F-хвилі (м/с). Враховували усереднені дані нервів обох кінцівок.

Крім того, всім хворим проводили дослідження інтенсивності ПОЛ, що оцінювали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою з утворенням активних продуктів (ТБК-АП) за методикою Р.А. Тимирбулатова, Е.М. Селезньова (1981). Для визначення стану АОЗ досліджували активність каталази (за методикою А. Баха і С. Зубкової, 1979), супероксиддисмутази (С. Чевари, 1991), глутатіонредуктази (ГР), описану М.И. Прохоровой (1982), та глутатіонпероксидази (ГП) (В.М. Моин, 1986), а також Цп (Г.А. Бабенко, 1968), концентрацію Цп визначали за методикою H.A. Ravin (1961).

Базисна терапія хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДДСП, включала дієту № 9, цукрознижувальні середники (метформін, і/або препарати сульфонілсечовини, і/або інсулін), гіпотензивні засоби (52 (81,3 %) хворі), статини (46 (71,96 %) хворих), діаліпон (600 мг/добу внутрішньовенно № 10), мільгаму (2,0 внутрішньом’язово № 10), препарати габапентину отримував 41 (64 %) пацієнт із больовим синдромом (300–600 мг/добу). Діаліпон і мільгаму хворі приймали перорально ще протягом 6 тижнів після виписки. Методом простої рандомізації пацієнтів було розподілено на дві групи. До І групи увійшли 28 хворих, які отримували тільки базисну терапію, до ІІ групи — 33, яким на фоні базисної терапії з виключенням діаліпону до компенсації глікемії було призначено Біоцерулін 100 мг на добу на 200 мл 0,9% хлориду натрію внутрішньовенно (30 крапель на хвилину) через день (5 введень), а надалі діаліпон призначали згідно зі схемою. Сформовані групи не відрізнялись за статевим складом, тривалістю захворювання, масою тіла.

Обстеження проводилось до лікування, через 10 днів, три та шість місяців від початку лікування.

Для контролю вивчених показників було обстежено 30 практично здорових людей (ПЗЛ) відповідного віку.

Статистичну обробку виконано з використанням пакету прикладних комп’ютерних програм StatSoft/Statistica 6.0. Отримані дані оброблені дескриптивними методами й подані як середня арифметична і її стандартна похибка (M ± m). Проводили факторний аналіз параметрів ЕНМГ. Аналіз динаміки показників у кожній групі проводили за допомогою парного критерію Вілкоксона, призначеного для дослідження значущості відмінностей у зв’язаних вибірках. Про вірогідність відмінностей між групами на завершальному етапі дослідження судили за U-критерієм Манна — Уїтні. Перевірка статистичних гіпотез проводилася при критичному рівні значущості р ≤ 0,05.

Результати та їх обговорення

Найчастішими скаргами в обстежуваних хворих на ДДСП були біль, що спостерігався в ногах у стані спокою (55,7 %), печія (73,8 %), парестезії (45,9 %), заніміння (42,6 %), кількісна характеристика яких у балах становила показник шкали TSS (табл. 1). Через 10 днів у групі базового лікування інтенсивність зазначених скарг зменшувалась несуттєво (р = 0,776). В 11 (39,3 %) хворих цієї групи перебіг основного захворювання був декомпенсованим (показник HbA1c становив 11,12 ± 0,70 %, рівень глікемії натще — 11,62 ± 0,51 ммоль/л), посилилась інтенсивність болю, печії, що негативно вплинуло на середній показник групи, хоча вже через 3 місяці спостерігали статистично значиму динаміку даного параметра (p < 0,001). Посилення болю при застосуванні діаліпону у хворих із декомпенсованим ЦД пов’язане, на думку науковців, із покращенням ендоневрального кровотоку, додатковим відкриттям артеріовенозних шунтів. Тому деякі автори рекомендують призначати препарати α-ЛК після нормалізації глікемії [9]. У ІІ групі, незважаючи на декомпенсацію основного захворювання, на 10-й день спостерігали позитивну динаміку показника шкали TSS (р < 0,001), а через 3 місяці — стабілізацію даного параметра. Через 6 місяців після початку дослідження показники шкали TSS утримувались на досить низькому рівні серед хворих ІІ групи, а в І групі показник суб’єктивної симптоматики зростав і вірогідно не відрізнявся від початкового рівня (р = 0,075).

Щодо показників НДР, у жодній групі не спостерігали вірогідних змін показників через 10 днів, проте на 3-й місяць відмічена вірогідна динаміка (у І групі — р = 0,043, у ІІ — р = 0,018), тобто покращення суб’єктивного стану передує позитивній динаміці досліджуваного об’єктивного статусу, а також і результатів ЕНМГ-тестування, що можна пояснити давно доведеним часовим розривом між початком корекції цих змін [4]. Через 6 місяців в обох групах пацієнтів показники шкали НДР мали тенденцію до зростання, причому в І групі їх значення наближалось до початкового (р < 0,05), у ІІ групі — вірогідно відрізнялись щодо показників до лікування (p < 0,001). Але в жодному випадку не спостерігалось відновлення об’єктивного статусу і не була відмічена будь-яка динаміка з боку рефлекторної сфери.

За допомогою пакету StatSoft/Statistica 6.0, використовуючи факторний аналіз усіх отриманих параметрів ЕНМГ-тестування моторних і сенсорних нервів верхніх та нижніх кінцівок хворих на ЦД 2-го типу, ускладненого ДДСП, виділено два основних фактори, що містять 61 % сумарної інформації (фактор 1 – 40 %, фактор 2 – 21 %), що враховують усі отримані дані ЕНМГ. Знайдено коефіцієнти лінійних комбінацій для кожного з факторів, за їх допомогою обчислили інтегральні показники (ІП) для кожного хворого окремо. Отже, ІП — це показник, що відображає сумарну інформацію всіх параметрів тестованих нервів верхніх та нижніх кінцівок і є стандартизованою умовною одиницею.

На 10-й день обстеження не було значимих змін показників ЕНМГ-тестування периферичних нервів (р < 0,05), але через 3 місяці в обох групах нами спостерігалась вірогідна динаміка зазначених параметрів (р < 0,05), а через 6 місяців відмічалась стабілізація обох ІП у ІІ групі, хворі якої додатково отримували Біоцерулін; була відзначена вірогідна різниця з початковими значеннями показників, отриманих до лікування (р < 0,05).
Як видно з табл. 1, при ДДСП відмічена активація ПОЛ на фоні зниження всіх досліджуваних ланок АОС (р < 0,001) без суттєвих міжгрупових відмінностей (р > 0,05).

При проведенні лікування вже на 10-й день спостерігалось суттєве зниження інтенсивності ПОЛ, окрім І групи, де показник рівня ТБК-АП вірогідно не відрізнявся від початкового (р = 0,818), незважаючи на активацію АОС. Попри це, вже через 3 місяці інтенсивність вільнорадикальних процесів у І групі зменшувалась (р < 0,001), але через 6 місяців зростала і сягала майже початкового рівня (р = 0,087). У ІІ групі маркер процесів ПОЛ ТБК-АП через 10 днів після початку дослідження зменшувався (р < 0,001). Таку динаміку показника ПОЛ у цих пацієнтів цілком можна пояснити з огляду на зміни, що відбуваються з різними ланками АОС.

Показники АОЗ, СОД та каталази під дією базового лікування практично не змінювались (р > 0,05), у ІІ групі спостерігали вірогідне збільшення СОД, Cu-Zn-залежного ферменту, вже на 10-й день після початку лікування (р < 0,001) із подальшою стабілізацією даних, що пояснюється доставкою додаткової кількості міді за допомогою екзогенного Цп [1]. Рівень каталази залишався відносно незміненим, і, ймовірно, функцію каталази виконує ГлС, рівень ферментів якої вірогідно зростав (р < 0,001).

Оцінюючи динаміку показників ГлС, слід звернути увагу, що як у І групі, де для лікування застосовували АО α-ЛК та бенфотіамін, так і у ІІ групі, хворі якої додатково отримували Біоцерулін, однаково вірогідно змінювались ферменти цієї системи на всіх етапах спостереження. Це означає, що на відміну від α-ЛК Біоцерулін не має впливу на дану ланку АОС. Проглутатіонову дію діаліпону підтверджують дослідження й інших авторів [8, 18]. Паралельно відбувається зниження інтенсифікації ПОЛ, причому більш суттєво при поєднанні двох АО; ця тенденція зберігається у ІІ групі і через 6 місяців після лікування (р = 0,006).

Не відмічалось суттєвої динаміки показників концентрації та активності Цп у І групі лікування (p > 0,05). Незважаючи на введення екзогенного Цп у ІІ групі пацієнтів, активність Цп зростала вже на 10-й день дослідження (р < 0,001) і зберігалась на 3-й та 6-й місяці після початку лікування, при цьому паралельно знижувалась і концентрація Цп (p < 0,001), залишаючись також вірогідно зміненою через 6 місяців (р = 0,002). На думку B.J. Halliwell і M.C. Cutteridge (1999), видалення О-2 і Н2О2 СОД, каталазою і ГлС робить невеликий внесок в активність АОС позаклітинних рідин, а головними захисними системами у плазмі є антиоксидантні білки, що зв’язують іони металів змінної валентності у форми, що не можуть стимулювати вільнорадикальні реакції. Відомо, що Цп, що має фероксидазну активність, інгібує Fe2+-залежне ПОЛ, а також Cu2+-стимульоване утворення радикалів.

Слід зазначити, що всі показники системи ПОЛ — АОС у групі хворих, які в комплексі лікування отримували додатковий АО, залишались стабільно зміненими й через 6 місяців, що вказує на властивість даного препарату утримувати нормалізовану АОС у віддалений період.

Таким чином, запропонований спосіб лікування та профілактики прогресування поліневропатії при ЦД 2-го типу із застосуванням антиоксидантного «коктейлю» є більш дієвим, оскільки дозволяє не тільки зменшити суб’єктивні та об’єктивні симптоми ДДСП, знизити інтенсивність ПОЛ на фоні активізації декількох ланок АОС (внутрішньоклітинної — ферменту СОД та сироваткової — Цп), але, що найголовніше, стабілізувати дані параметри протягом півроку. Адже головне в лікуванні хворих на ДДСП — це не стільки нормалізація клінічних даних та параметрів параклінічних методів дослідження, скільки стабілізація патологічного процесу [17]. Після цього є доцільним рекомендувати повторний курс аналогічної терапії.

Оскільки поліневропатія розглядається як захворювання всього організму з реалізацією патологічного процесу на рівні периферичної нервової системи [13], позитивний ефект від проведеної терапії, на нашу думку, можливо екстраполювати й на інші ускладнення ЦД, що потребує подальших досліджень.

Нез’ясованим залишається питання зменшення вмісту ендогенного Цп при екзогенному його введенні, але при цьому вірогідно зростає активність ферменту, що, ймовірно, пов’язано з покращенням функціонального стану печінки, оскільки Цп синтезується саме в цьому органі. Тому в перспективі необхідно дослідити функціональний стан печінки з огляду на метаболізм Цп та міді, а також взаємозв’язок даних показників зі станом периферичних нервів за даними клініко-електронейроміографічних та біохімічних співвідношень при застосуванні в комплексному лікуванні Біоцеруліну.

Висновки

1. У хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДДСП, спостерігається зростання ПОЛ і зменшення активності АОС, що включає зниження рівня СОД, каталази, ферментів глутатіонової системи й активності церулоплазміну на фоні інтенсифікації процесів ПОЛ.

2. Біоцерулін, що додатково призначався в комплексному лікуванні хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДДСП, внаслідок впливу на метаболізм міді ініціює активність СОД, а також сприяє активації основного АО сироватки крові — церулоплазміну, його застосування дає змогу попередити прогресування поліневропатії, утримуючи результати лікування за даними клініко-електрофізіологічного дослідження протягом 6 місяців, після чого доцільно рекомендувати повторний курс аналогічної терапії.

3. Відмічений негативний вплив діаліпону на клінічні параметри перебігу ДДСП з паралельною інтенсифікацією ПОЛ при декомпенсованому ЦД в ранні строки лікування, тому рекомендоване його призначення після нормалізації глікемії, у той же час спостерігався позитивний вплив Біоцеруліну незалежно від компенсації діабету.