Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (343) 2010 (тематический номер)

В рамках научно-практической конференции состоялся мастер-класс для врачей «Антимикробная терапия в детском возрасте: проблемные вопросы», который провел доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии № 2 с курсом медицинской генетики и неонатологии НМУ им. акад. А.А. Богомольца Сергей Петрович Кривопустов. Хорошо известно, что минувшее столетие ­ознаменовалось самым выдающимся, по мнению ЮНЕСКО, событием — открытием антимикробных препаратов. Однако после первого широкого клинического применения антимикробных средств возникла глобальная угроза антибиотикорезистентности. И в текущем столетии основной проблемой применения антибиотиков остается именно рост антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. На сегодняшний день, начиная с 1998 года, существует огромное множество международных документов по борьбе с антибиотикорезистентностью. Такая стратегия была заложена в приказе МЗ Украины еще в 2002 году, однако актуальность этой проблемы не снижается до сих пор.

На сегодняшний день до 70 % внутрибольничных инфекций устойчивы по крайней мере к одному антибиотику, до 40 % инфекций устойчивы к трем антимикробным средствам.

Резистентность ведущих патогенов вызывает все больше опасений, и международные эксперты в докладе ВОЗ в 2008 году высказали мнение, что «наши прадеды жили без антибиотиков, и может случиться так, что и наши правнуки будут жить без них». Однако не все возможности по сохранению эффективности антимикробных средств на сегодня исчерпаны. Именно этим попыткам был посвящен круглый стол, состоявшийся 24 февраля 2010 года в г. Киеве, в ходе которого принята декларация, целью которой было предложение стандартов антимикробной терапии распространенных заболеваний в детском возрасте и попыткам сдержать рост антибиотикорезистентности. К сожалению, по данным информационного бюллетеня ВОЗ от мая 2010 года, более 50 % всех лекарственных средств в мире назначают и/или продают не надлежащим образом. Каждый второй больной принимает лекарственные средства вразрез с существующими стандартами, только 30–40 % пациентов получает терапию в соответствии с данными доказательной медицины, менее 50 стран на государственном уровне стимулируют и регулируют рациональное использование лекарственных средств.

Проблеме лечения резистентных грамположительных инфекций в последние годы уделялось меньше внимания, что связано с ростом удельного веса внутригоспитальной грамотрицательной инфекции. Однако сегодня грамположительная инфекция приобретает все большее значение. Например, в США от стафилококковой инфекции, вызванной метициллин-резистентными штаммами Staph.aureus, умирает большее число пациентов, чем от ВИЧ/СПИДа­ и туберкулеза вместе взятых. Несмотря на значительное внимание, уделяемое данным социально зависимым аспектам стафилококковой инфекции, все же недооценивается значение метициллин-резистентных штаммов Staph.aureus.

За последние два года только два антибиотика были внедрены в клиническую практику для лечения грамположительной инфекции, более того, все новые разработанные антибиотики, в том числе и цефалоспорины V поколения, к сожалению, не одобрены к применению в педиатрии. Таким образом, сегодня существует необходимость в создании принципиально новых молекул, которые бы решали вопросы борьбы с полирезистентной грамположительной инфекцией.

Грамотрицательные микроорганизмы также составляют огромную проблему в современной педиатрии. Наряду с β-лактамными антибиотиками, в том числе содержащими ингибиторы β-лактамаз, возможны новые стратегии в рамках создания новейших гликопептидов, не-β-лактамных ингибиторов пенициллин-связывающего белка, а также создание новых монобактамных антибиотиков и аминогликозидов. Сегодня выделяют группу ESC-патогенов — микроорганизмов, играющих ведущую роль в создании проблемы внутригоспитальной резистентности: Enterococcus faecalis, метициллин-резистентные штаммы Staph.aureus, Klebsiella, антибиотикорезистентные штаммы Esherichia coli за счет продукции β-лактамаз, Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter и другие. После обращения известных экспертов Американского общества инфекционных болезней в 2009 году в официальном письме к президенту США и премьер-министру с просьбой о разработке и финансировании новых 10 антибиотиков к 2020 году появилось Всемирное обязательство «10 × 20». Антибиотикорезистентность рассматривается правительством США как проблема национальной без­опасности.

Проблема оптимизации эмпирического стартового лечения для Украины как никогда актуальна. Хорошее знание этиологии — это единственное, что может спасти клинициста-эмпирика от назначения стартового препарата, который должен обладать в идеале не просто широким, а оптимальным спектром антимикробного действия в современных реалиях работы врача, когда нет данных фундаментальных исследований по распространенности ответственных патогенов наиболее частых заболеваний в детском возрасте, изучению вопросов резистентности и чувствительности. В такой ситуации врач опирается на знание этиологии заболевания, доказательства популярной медицины, исходя из позиций клинической педиатрической фармакологии. Для стартовой антимикробной терапии весьма актуальна японская мудрость: если неправильно застегнуть первую пуговицу, то и остальные будут застегнуты неправильно. Клиницист обязан вдумчиво подходить к назначению первого курса антимикробной терапии. И здесь большое значение приобретают современные возможности пе­рорального пути введения антимикробного препарата, что требует создания таких лекарственных средств, которые по своей биодоступности достигают показателей парентерального использования антимикробных препаратов. Это в корне изменило наши представления о терапии различных инфекций в детском возрасте. Впечатляют возможности пероральных цефалоспоринов II поколения: они обладают и прямым, и непрямым фармакоэкономическим эффектом за счет нивелирования тех средств, которые будут использованы для лечения ятрогенных осложнений в виде постинфекционных абсцессов и др., однако никакими деньгами нельзя оценить связанную с инъекциями необоснованную психологическую травму, нанесенную самому ребенку. Поэтому внутримышечный путь введения антибиотика должен стать анахронизмом, и на сегодняшний день необходимо рассматривать только внутривенный путь введения антибиотика при тяжелых заболеваниях или пероральный путь для лечения нетяжелых заболеваний. В связи с этим перспективным является широкое внедрение в педиатрию схем ступенчатой антибиотикотерапии не только респираторных инфекций (что на сегодняшний день стало стандартом во многих стационарах), но и при инфекциях мочевых путей, в схемах лечения кишечных инфекций, в детской оториноларингологии. Антибиотики цефалоспоринового ряда на сегодняшний день доминируют на рынке антимикробных средств, при этом пероральные антибиотики составляют 73 % от объема потребления цефалоспоринов.

Рассматривая частные вопросы антимикробной терапии в педиатрии, несколько слов необходимо сказать об остром тонзиллофарингите. На первом этапе врачу важно дифференцировать вирусный тонзиллофарингит от стрептококкового, поскольку в первом случае антибиотикотерапия не показана, а во втором случае она является обязательной, в том числе для профилактики острой ревматической лихорадки. Были предприняты попытки создания дифференциальных шкал: к примеру, дифференциальной шкалы Мак-Айзека, в которой учитываются такие параметры, как, например, возраст пациента. Если дети первого года жизни, как правило, болеют острым тонзиллофарингитом вирусной этиологии, то у каждого второго школьника диагностируется тонзиллофарингит стрептококкововой этиологии. Протокол антибиотикотерапии у детей с острым тонзиллофарингитом стрептококковой и вероятной стрептококковой этиологии предусматривает обязательный курс антимикробного лечения прежде всего пенициллинами и цефалоспоринами I поколения в течение 10 суток. При этом следует помнить, что феноксиметилпенициллин не получил широкого применения в педиатрической практике в Украине. При непереносимости β-лактамов препаратами выбора являются макролиды. Что касается предпочтительного назначения при остром стрептококковом тонзиллофарингите цефалоспоринов I поколения, это объясняется их преимущественным влиянием на грамположительные микроорганизмы. Из пероральных цефалоспоринов I поколения хотелось бы выделить препарат Лексин. Лексин представлен в Украине в виде порошка для приготовления суспензии 125 мг и 250 мг цефалексина в 5 мл готовой суспензии и в виде капсул по 500 мг № 20. Применение Лексина не имеет возрастных ограничений, препарат назначается из расчета 25– 50 мг/кг/сут в 3 приема, детям старше 14 лет и взрослым Лексин назначается по 1 капсуле (500 мг) 3 раза в сутки.

Курс антимикробного лечения должен составлять 10 суток. Однако при такой длительности терапии в клинической практике не всегда удается достичь полного соблюдения сроков терапии при улучшении состояния пациента на 2–3-й день терапии. Именно поэтому в 2009 году в The Cochrane Library появился метаанализ, базирующийся на более чем 12 тыс. клинических случаев, проведенный с целью установления безопасности применения более коротких курсов β-лактамных антибиотиков при остром стрептококковом тонзиллофарингите. Показано, что в группе больных, у которых было исключено использование макролидов, назначение более коротких курсов β-лактамов не привело к развитию осложнений и для стран с низким распространением острой ревматической лихорадки допустимо использование более коротких курсов β-лактамных антибиотиков. Учитывая то, что Украина относится к странам с низкой заболеваемостью острой ревматической лихорадкой, для нашей страны также приемлемо назначение коротких курсов β-лактамных антибиотиков при остром стрептококковом тонзиллофарингите.
Причинами острого среднего отита являются два ведущих патогена: пневмококк, который занимает 40 % в этиологическом спектре острых средних отитов, и Haemophilus influenzae, занимающая 30 % в этиологической структуре. Оба возбудителя на сегодняшний день сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам II поколения. Однако уже сегодня отмечается рост резистентности основных возбудителей острого среднего отита к указанным антибиотикам, что требует проведения коррекции их доз. Поэтому в странах с высоким риском распространения резистентных штаммов к аминопенициллинам цефуроксима аксетил рассматривается не только как препарат второй линии лечения, но и как препарат первой линии антимикробной терапии острого среднего отита. Более того, хорошо известно значение проведения вакцинации против Haemophilus influenzae типа b, что приводит к снижению смертности от инвазивных форм гемофильной инфекции, в частности от пневмоний и менингитов. Однако в такой ситуации проблема острого среднего отита становится еще сложнее, потому что в этиологической структуре данной патологии играют роль нетипируемые штаммы Haemophilus influenzae. На сегодняшний день известны 258 штаммов Haemophilus influenzae и все они являются этиологическим фактором острого среднего отита. В мире растет устойчивость Haemophilus influenzae к пенициллинам и макролидам. Цефуроксим как представитель цефалоспоринов II поколения, в отличие от препаратов I поколения, обладает большей активностью по отношению к Haemophilus influenzae.

В нашей клинике используется препарат Цефутил, представляемый в Украине компанией «Мегаком». Важен тот факт, что действующее вещество Цефутила цефуроксима аксетил — это неактивное соединение, пролекарство, которое только в стенке тонкой кишки деэтерифицируется с образованием активного метаболита, цефуроксима, обладающего антибактериальными свойствами. Детям в возрасте от 3 до 12 лет Цефутил назначается в дозе 125–250 мг 2 раза в сутки, детям старшего возраста — по 250–500 мг 2 раза в сутки. Цефутил принимается во время или после еды.

В 20 % случаев этиологическим фактором развития острого бактериального синусита является Moraхella catarrhalis. Примечательно, что в 100 % случаев данный патоген вырабатывает β-лактамазу. Таким образом, в стартовой эмпирической терапии острого бактериального синусита необходимо применять антибиотик, защищенный от воздействия β-лактамаз, в том числе расширенного спектра действия. Именно с этих позиций в качестве стартовой антибиотикотерапии рассматривается препарат цеф­подоксима проксетил (Цефодокс) для лечения острого бактериального синусита. С клинической точки зрения важной является высокая устойчивость цефподоксима к действию β-лактамаз, что позволяет рассматривать Цефодокс как ингибиторзащищенный β-лактамный антибиотик, который высокоэффективен против патогенов, вырабатывающих β-лактамазу, в частности против Moraхella catarrhalis, при остром бактериальном синусите у детей. Цефподоксима проксетил — неактивное соединение (пролекарство), которое всасывается из желудочно-кишечного тракта и превращается в свой активный метаболит — цефподоксим. Формы выпуска Цефодокса удобны для педиатрической практики: таблетки, поктрытые пленочной оболочкой, содержащие цефподоксима проксетила 100 мг (200 мг) (в одной упаковке 10 таблеток), суспензия 50 мг со вкусом лимона, содержащая в 5 мл 50 мг (100 мг) цефподоксима проксетила. Применяется Цефодокс с 5-месячного возраста из расчета 10 мг/кг/сутки в 2 приема (максимальная рекомендованная суточная доза — 400 мг/сутки), детям старше 12 лет Цефодокс назначается по 200 мг 2 раза в сутки.

Острый бронхит является наиболее типичной нозологической формой, когда антимикробные препараты назначаются не по показаниям. В 90 % случаев острого бронхита возбудителями являются респираторные вирусы. Говоря о динамике ведущих патогенов в этиологическом спектре острого бронхита за по­следние годы, следует подчеркнуть большое значение возбудителя коклюша и растущую роль Haemophilus influenzae. Определенные трудности возникают при проведении дифференциальной диагностики вирусного и бактериального острого бронхита, поэтому, по мнению профессора В.К. Та­точенко, об остром бронхите бактериальной этиологии может свидетельствовать сочетание следующих показателей: наличие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, определение С-реактивного протеина и прокальцитонина количественно. Именно сочетание сдвига лейкоцитарной формулы влево, С-реактивного протеина и прокальцитонина позволяет с очень высокой вероятностью дифференцировать вирусную этиологию острого бронхита от бактериальной, а также назначать антибиотики по показаниям.

Что касается лечения тяжелых или осложненных форм острого бронхита в условиях стационара, то в данном случае большое значение имеет проведение ступенчатой антимикробной терапии.

Пневмококк сохраняет свое ведущее этиологическое значение в развитии пневмонии у детей. Распространенность пневмококковой инфекции в этиологической структуре пневмоний составляет от 30 до 80 % в различных странах, что во многом обусловлено различными протоколами стартового антимикробного лечения. В качестве стартовой терапии внебольничных пневомний в Украине рекомендованы β-лактамные антибиотики. Одним из рекомендуемых стартовых антибиотиков является цефуроксима аксетил или цефподоксима проксетил. Для лечения пневмоний в условиях стационара на дому возможно назначение препарата Цефутил перорально. Для более тяжелого течения амбулаторных пневмоний рекомендованной схемой является стратовый прием цефподоксима проксетила (Цефодокса) или госпитализация и начало терапии в рамках ступенчатой терапии с цефалоспоринов III поколения парентерально с переходом по мере улучшения состояния пациента на цефподоксима проксетил. Именно такие положения были включены в резолюцию круглого стола по рациональной антимикробной терапии пневмонии у детей, который состоялся 24 февраля 2010 года в Киеве.

Все вышесказанное обосновывает включение препаратов Лексин, Цефутил и Цефодокс в ежедневную клиническую практику врача-педиатра, в том числе на амбулаторном этапе, в лечении инфекций дыхательных путей.

Подготовила Галина Бут