Международный неврологический журнал 8 (38) 2010

Введение

Габапентин и опиоиды относятся к препаратам первой линии терапии при лечении нейропатической боли [1, 2]. Опиоиды используют в качестве обезболивающих средств «на все случаи жизни». Однако нейропатическая боль при раке менее чувствительна к опиоидам и представляет собой значительную проблему при уходе за онкологическими больными. Если опиоиды вводятся в адекватных дозах, они в некоторой степени ослабляют боль, но одновременно могут приводить к росту побочных эффектов [3]. Поэтому для борьбы с нейропатической болью при раке часто требуется дополнять опиоидную терапию нейроактивными или нейромодуляторными неопиоидными адъювантными средствами. Последние применяются на всех уровнях «лестницы» обезболивания Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) либо для самостоятельного ослабления боли, либо для усиления обезболивающих эффектов опиоидов [4, 5].

Антиконвульсанты часто используют в качестве адъювантных обезболивающих средств при нейропатической боли. Среди антиконвульсантов нового поколения эффективность габапентина была продемонстрирована в нескольких экспериментальных [6] и клинических моделях незлокачественной нейропатической боли [7, 8]. Имеется несколько сообщений об использовании габапентина в качестве адъювантного обезболивающего средства в дополнение к опиоидам при лечении нейропатической боли при раке [9–11].

Комбинирование габапентина и опиоида, двух средств с разными механизмами действия, может приводить к развитию аддитивных эффектов или синергизма. Предполагают, что успешное взаимодействие габапентина и опиоида связано с тем, что оба препарата снижают гипервозбуждение, приводя к усилению торможения ноцицепции [6]. Кроме того, такая комбинация может приводить к росту побочных эффектов, вызываемых каждым средством в отдельности, вследствие синергизма и аддитивных эффектов. Целью настоящего рандомизированного одноцентрового открытого исследования являлась оценка эффективности и безопасности комбинации габапентина с опиоидом и монотерапии опиоидом для борьбы с нейропатической болью при раке.

Методы

Настоящее рандомизированное одноцентровое открытое исследование было выполнено на базе Клиники боли кафедры анестезиологии медицинского факультета Джеррахпаша, Стамбульский университет. Протокол исследования был одобрен местным Комитетом по биоэтике, исследование было выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией. Все пациенты дали письменное согласие до включения в исследование.

У пациентов, поступающих в нашу клинику боли, болевые синдромы дифференцируют на ноцицептивные, нейропатические или смешанные. Нейропатическая боль была определена как боль, связанная с компрессией нервов, прямой неопластической инвазией периферических нервов или спинного мозга, нейропатией вследствие химиотерапии. В соответствии с описанием Boureau и соавт. [12], сделанным в 1990 г., пациентов со жгучей и стреляющей болью расценивали как имеющих нейропатическую боль. Аллодиния была определена как боль, возникающая при легкой стимуляции болезненного места на коже с помощью ваты. Исходя из целей настоящего исследования, для выделения нейропатического компонента боли оценивали скорее признаки нейропатической боли, нежели общего болевого статуса. В анализ была включена жгучая и стреляющая боль, поскольку пациенты в исследовании Boureau и соавт. наиболее часто давали именно такое вербальное описание нейропатической боли (54 и 53 % соответственно). Боль, связанную с инвазией органов и тканей, отличных от нервной системы, расценивали как ноцицептивную. Все неврологические синдромы раковой боли верифицировали радиографически и, при необходимости, электрофизиологически.

В исследование было включено 75 пациентов (29 женщин, 46 мужчин), из которых 63 полностью закончили исследование. Критерии включения пациентов в исследование: достаточное ослабление ноцицептивного, но не нейропатического компонента боли при получении опиоида без выраженных опиоидсвязанных побочных эффектов; интенсивность боли ≥ 4 по числовой шкале боли (ЧШБ), варьирующей от 0 до 10; наличие по шкале Карнофского более 60 баллов [13]. Критерии исключения пациентов из исследования: неспособность принимать лекарственные средства перорально; прием онкологического лечения на момент исследования; концентрация креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/мл или клиренс креатинина < 60 мл/мин. Пациентов, принимающих неопиоидные анальгетики и другие адъювантные средства, также исключали из исследования. Пациенты выбывали по ходу исследования в том случае, если появлялась новая боль вследствие прогрессирования заболевания или развивались непереносимые побочные эффекты.

Пациентов, соответствующих критериям включения, случайно распределяли на две группы: тех, которые получали габапентин как адъювантное средство к проводимой терапии опиоидом (ГО-группа), и тех, которые получали только лечение опиоидом (ОО-группа). В ГО-группе пациентам, уже получавшим лечение опиоидом, в качестве адъювантного средства назначали габапентин. Начальная доза габапентина составила 100 мг три раза в день для пациентов в возрасте > 60 лет и 300 мг три раза в день для пациентов моложе 60 лет. Чтобы избежать развития побочных эффектов, эти дозы достигались медленно, в течение трех дней. Начиная с этих доз дозировку габапентина увеличивали в соответствии с его влиянием на боль (максимальная доза 3600 мг/день), в то время как дозу опиоида удерживали постоянной. В ОО-группе в соответствии с общепринятым подходом, базирующемся на «лестнице» обезболивания ВОЗ, дозу опиоида постепенно увеличивали до тех пор, пока не достигалось достаточного ослабления боли. При этом учитывали опиоидсвязанные побочные эффекты, которые могли замедлять или ограничивать подъем дозы. Пациентам позволяли принимать дополнительные дозы тестируемых препаратов (габапентин в ГО-группе, опиоид в ОО-группе) в качестве анальгетиков экстренной помощи, если не было побочных эффектов. При этом экстренная обезболивающая доза не должна была превышать половину от общей дневной дозы.

После рандомизации пациентов навещали каждые четыре дня во время всего исследования. Необходимое оценивание выполняли в день рандомизации и на 4-й и 13-й день исследования. Первичную эффективность лечения оценивали по изменению интенсивности боли (жгучая и стреляющая боль) по ЧШБ (0 = нет боли, 10 = наихудшая из вообразимых болей). Среднее абсолютное изменение интенсивности боли на 13-й день относительно исходного уровня сравнили между двумя исследуемыми группами. Вторичными переменными эффективности были: наличие или отсутствие аллодинии, потребление тестируемых препаратов и необходимость в приеме анальгетиков экстренной помощи. Оценивали также побочные эффекты. Для того чтобы оценить наличие аллодинии, ватой слегка прикасались к болезненным и неболезненным областям. Если в неболезненных областях было нормальное ощущение, а в болезненных возникала боль или неприятные ощущения, то считали, что аллодиния присутствует.

Статистический анализ

Для анализа данных использовали программу GraphPad Prisma V.3. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Для сравнения результатов повторных измерений в одной и той же группе использовали однофакторный дисперсионный анализ для зависимых выборок. Для сравнения подгрупп использовали апостериорный критерий множественных сравнений Ньюмана — Кеулса. Для сравнения разных групп применяли t-критерий для независимых выборок, критерий хи-квадрат и критерий Макнемара. Различия считали достоверными при значении p < 0,05.

Результаты

В общей сложности в исследование было включено 75 пациентов (38 в ГО-группу и 37 в ОО-группу). В дальнейшем четыре пациента в ГО-группе и два пациента в ОО-группе выбыли из наблюдения, один пациент в ГО-группе прекратил участие в исследовании вследствие развития непереносимых побочных эффектов. Два пациента в ГО-группе и три пациента в ОО-группе выбыли из исследования вследствие развития новой боли из-за прогрессирования болезни. Таким образом, исследование завершили 63 (84 %) пациента (31 пациент в ГО-группе и 32 пациента в ОО-группе; средний возраст 54,9 года). Данные именно этих больных были включены в анализ. Характеристика пациентов в каждой группе представлена в табл. 1. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Наиболее частой причиной синдрома нейропатической боли в ГО-группе была злокачественная сакральная плексопатия (32,3 % пациентов), в ОО-группе — злокачественная брахиальная плексопатия (28,1 % пациентов) (табл. 1).

Интенсивность боли

Группы были однородны по средней интенсивности жгучей (р = 0,451) и стреляющей (р = 0,717) боли в исходных условиях. В ГО-группе средний балл жгучей и стреляющей боли достоверно снижался на 4-й и 13-й день исследования по сравнению с исходным уровнем (р = 0,0001). Причем значения по ЧШБ не различались достоверно на 4-й и 13-й день исследования (p > 0,05). В ОО-группе средний балл жгучей и стреляющей боли на 4-й и 13-й день также статистически достоверно снижался по сравнению с исходным уровнем (р = 0,0001). В дополнение к этому, значения по ЧШБ достоверно различались на 4-й и 13-й день для каждого типа боли (p < 0,001). Отсюда следует, что средний балл жгучей и стреляющей боли по ЧШБ был стабилен после 4-го дня в ГО-группе, но продолжал снижаться в ОО-группе. Изменения средних балов по ЧШБ во время исследования представлены на рис. 1.

Средняя интенсивность жгучей и стреляющей боли была достоверно выше в ОО-группе по сравнению с ГО-группой и на 4-й (р = 0,0001), и на 13-й (р = 0,0001) день исследования (рис. 1). Оба вида лечения приводили к достоверному снижению жгучей и стреляющей боли по ЧШБ к 13-му дню по сравнению с исходным уровнем. Однако абсолютное снижение баллов по ЧШБ было достоверно выше в ГО-группе по сравнению с ОО-группой (для жгучей боли: –7,39 ± 2,86 против –5,78 ± 2,25, р = 0,018; для стреляющей боли: –6,77 ± 3,37 против –4,66 ± 2,80, р = 0,009, соответственно для ГО и ОО-групп).

Аллодиния

Частота аллодинии была одинаковой в обеих группах в исходных условиях (р = 0,26), на 4-й день (р = 0,08) и на 13-й день (р = 0,16) (табл. 2). Частота аллодинии в ГО-группе достоверно снизилась на 4-й день (р = 0,002) и на 13-й день (р = 0,0001) лечения по сравнению с исходным уровнем. В ОО-группе снижение частоты аллодинии становилось статистически значимым лишь на 13-й день (р = 0,004) (табл. 2).

Потребление препаратов

В исходных условиях среднее потребление опиоидов в ГО-группе было следующим: пероральный трамадол 400 ± 0 мг/день (14 пациентов); трансдермальный фентанил 68,18 ± 46,22 мкг/48 ч (11 пациентов); капсулы морфина с пролонгированным высвобождением 90 ± 60 мг/день (6 пациентов). Средние дозы габапентина у этих пациентов составили 629,03 ± 303,53 мг/день на 4-й день и 1287,10 ± 676,14 мг/день на 13-й день. Дозы опиоидов оставались стабильными, в то время как дозы габапентина увеличивались.

В ОО-группе распределение среднего потребления опиоидов в исходных условиях было следующим: пер­оральный трамадол 400 ± 0 мг/день (22 пациента), трансдермальный фентанил 100 ± 50 мкг (3 пациента), капсулы морфина с пролонгированным высвобождением 65,00 ± 44,16 мг/день (7 пациентов). Во время исследования все пациенты, получавшие трамадол, в конечном счете были переведены на более сильный опиоид в соответствии с «лестницей» обезболивания ВОЗ. На 4-й день ни один из пациентов не принимал трамадол, восемь пациентов принимали трансдермальный фентанил (в среднем 70,45 ± 44,47 мкг), 24 пациента получали капсулы морфина с пролонгированным высвобождением (в среднем 102,00 ± 58,48 мг/день). К 13-му дню распределение было следующим: трансдермальный фентанил 128,13 ± 86,02 мкг (8 пациентов) и капсулы морфина с пролонгированным высвобождением 121,25 ± 72,13 мг/день (24 пациента).

Побочные эффекты

Один пациент из ГО-группы выбыл из исследования вследствие угнетения дыхания. Каких-либо других побочных эффектов, требующих прекращения лечения, ни в одной из групп обнаружено не было (табл. 3). Частота побочных эффектов в ГО-группе была достоверно ниже, чем в ОО-группе (р = 0,015).

Обсуждение

Наши результаты подтверждают тот факт, что лечение нейропатической боли при раке с помощью комбинации габапентина и опиоидов приводит к более лучшему ослаблению боли по сравнению с терапией увеличивающимися дозами одного опиоида. К настоящему времени выполнено несколько исследований, в которых габапентин использовали как адъювантное средство для лечения нейропатической боли при раке. Bosnjak и соавт. сообщили, что назначение габапентина приводит к ослаблению боли более чем на 50 % у 48 % пациентов без активного течения болезни, у которых нейропатическая боль развилась вследствие проведения длительной противораковой терапии [14]. Lossignol и соавт. провели исследование у 20 пациентов с раком на далеко зашедших стадиях, которые страдали от нейропатической боли, и обнаружили, что назначение габапентина привело к снижению дозы опиоидов у девяти пациентов и снижению интенсивности боли по Визуальной аналоговой шкале у всех пациентов [15]. Исследование Caraceni было первым плацебо-контролируемым клиническим исследованием габапентина при нейропатической боли, развившейся вследствие рака. Авторы сообщили о разнице в средней интенсивности боли и величине дизестезии, однако расценили эту информацию как имеющую ограниченное клиническое значение [10]. В нашем исследовании добавление габапентина к опиоиду приводило к достоверно большему уменьшению жгучей и стреляющей боли по сравнению с монотерапией опиоидом, увеличивающиеся дозы которого также приводили к клинически значимому снижению обоих типов боли по сравнению с исходным уровнем.

При различных моделях повреждения нервов габапентин приводил к снижению механической или температурной аллодинии и гипералгезии [16–18]. Габапентин оказывает также антигипералгезивное и антиаллодиническое действие у людей по отношению к нейропатической боли, не связанной со злокачественными новообразованиями [19, 20]. Имеются исследования, свидетельствующие о том, что спинномозговое или системное введение морфина эффективно снижает ответ нейронов заднего рога спинного мозга крыс в модели нейропатической боли, связанной с перевязкой спинномозгового нерва [21]. Также было показано, что оба лекарственных средства — габапентин и морфин — снижают механическую и холодовую аллодинии в экспериментальной модели нейропатической боли у крыс [6]. Decosterd и соавт. исследовали эффекты морфина, габапентина, амитриптилина и карбамазепина в двух различных моделях нейропатической боли и показали, что морфин, габапентин и карбамазепин обращали вспять и предотвращали развитие стимулиндуцированной прогрессивной тактильной гиперчувствительности [22]. В другой модели нейропатии у животных было показано, что морфин, клонидин, кетамин и габапентин снижают механическую и холодовую аллодинию у крыс, развивающуюся вследствие авульсии плечевого сплетения [23]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о снижении механической аллодинии в обеих исследуемых группах. Однако совместное назначение габапентина и опиоидов приводило к уменьшению частоты аллодинии на четвертый день лечения, в то время как в группе с монотерапией опиоидами подобный эффект был получен лишь на 13-й день терапии. Таким образом, комбинация с габапентином приводила к более раннему уменьшению аллодинии.

Поскольку нейропатическая боль имеет разные причины и разные симптомы, лежащие в основе дисфункции механизмы тоже, по-видимому, являются разными — отсюда и сложности с клинической терапией данного вида боли. Различия в механизмах и симптомах нейропатической боли при раке привели к мысли о том, что комбинированная терапия, направленная на множество фармакологических мишеней и основанная на использовании низких доз препаратов, может привести к более эффективному ослаблению боли и улучшить профиль побочных эффектов [24]. Антиконвульсанты и опиоиды являются двумя основными классами средств, которые вот уже в течение многих лет часто комбинируют для лечения нейропатической боли раковой и нераковой этиологии [25].

Механизмы действия габапентина — нового антиконвульсанта — являются сложными и не до конца исследованными. Габапентин — это структурный аналог гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК), но он не взаимодействует с ГАМК-рецепторами и не нарушает синтез и высвобождение ГАМК [26, 27]. Недавно было показано, что габапентин связывается с альфа-2-дельта субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов [28]. Кроме того, габапентин пресинаптически ингибирует глутаматергическую синаптическую передачу преимущественно в поверхностной пластинке, в то время как постсинаптически усиливает трансмиссию, опосредованную NMDA-рецепторами, в некоторых нейронах глубокой пластинки. Антиноцицептивные эффекты габапентина могут включать торможение высвобождения возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей [29]. Морфин действует через пресинаптические и постсинаптические μ-опиоидные рецепторы, модулирующие ноцицептивную трансмиссию. После внеклеточного связывания морфина с μ-опиоидными рецепторами открываются калиевые каналы. Возникшая в результате этого гиперполяризация нейронов приводит к снижению открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Кроме того, морфин ингибирует высвобождение возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей путем связывания с пресинаптическими μ-опиоидными рецепторами.

Применение габапентина, действующего на возбудительные процессы, и морфина, влияющего на тормозные процессы, приводит к воздействию на сенситизированный спинной мозг с двух различных сторон [6]. В обзоре Bennett и Simpson было отмечено, что при совместном введении габапентина и опиоидов наблюдается большая эффективность вследствие синергетического взаимодействия этих средств [30]. Gilron и соавт. выполнили четырехпериодное перекрестное исследование, направленное на оценку сравнительной эффективности монотерапии морфином или габапентином, комбинации этих препаратов, а также активного плацебо (лоразепам в низких дозах). По результатам исследования авторы пришли к недвусмысленному выводу, что габапентин достоверно усиливает эффективность морфина и необходимо проводить дальнейшие исследования этой комбинации препаратов [2]. Matthews и Dickenson на модели нейропатии у крыс также показали, что торможение, вызванное морфином, достоверно усиливается в присутствии габапентина по сравнению с монотерапией морфином [6]. Наши результаты согласуются с этими данными и свидетельствуют о синергетическом взаимодействии между габапентином и опиоидом, указывая на важную способность габапентина увеличивать эффективность опиоидной анальгезии при назначении комбинированных режимов терапии.

Нейропатическая боль может быть устранена с помощью схемы лечения, основанной на рекомендациях ВОЗ по облегчению раковой боли [31]. Результаты нашей работы показали, что все пациенты из ОО-группы, в исходных условиях принимавшие так называемый слабый опиоид со второй ступеньки «лестницы» обезболивания, в ходе исследования перешли на третью ступеньку. Однако в ГО-группе у пациентов, у которых доза опиоидов оставалась стабильной, было достигнуто выраженное ослабление боли и они продолжали находиться на той же самой ступеньке «лестницы» к 4-му дню исследования. Этим фактом можно объяснить меньшую частоту побочных эффектов при использовании комбинированной терапии.

В настоящем исследовании наблюдались в основном легкие побочные эффекты. Исключением был только один случай, когда одного пациента из ГО-группы, который впоследствии выбыл из исследования, пришлось госпитализировать. Ему было 66 лет, и он принимал перорально таблетки морфина сульфата с пролонгированным высвобождением в дозе 90 мг/день. Угнетение дыхания развилось спустя три дня после добавления габапентина в дозе 100 мг (частота дыхания 10 раз/мин). Полученные результаты свидетельствуют о том, что возможность угнетения дыхания (2,7 %) должна учитываться при комбинировании габапентина и морфина. Возможно, это связано с синергетическими эффектами двух лекарственных средств. Следовательно, настороженность врача должна быть повышена, особенно при использовании комбинации у пожилых пациентов.

В заключение необходимо отметить, что комбинация габапентина и опиоидов уменьшала выраженность жгучей и пароксизмальной стреляющей боли, более быстро устраняла аллодинию и позволяла пациенту оставаться на той же самой ступеньке «лестницы» обезболивания ВОЗ. Наши результаты свидетельствуют о том, что может быть достигнута большая эффективность при использовании комбинации габапентина и опиоида при лечении нейропатической боли, обусловленной онкопатологией, и подтверждают необходимость проведения рандомизированного контролируемого (с двумя плацебо) двойного слепого клинического исследования.

Оригинал статьи опубликован в Journal of Pain and Symptom Management, Vol. 34, № 2, 2007

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко