Международный эндокринологический журнал 8 (32) 2010

Введение

Задержка роста у детей — распространенная и социально значимая проблема, которая в 92 % случаев не связана с эндокринной патологией, лишь у одного из 1000 пациентов она бывает вызвана дефицитом гормона роста (ГР). Однако независимо от варианта задержки роста психика ребенка, его самооценка и последующая социальная адаптация страдают одинаково. А поскольку большинство выявляемых форм задержки роста не требуют терапии гормоном роста, важна их своевременная диагностика [1].

Наиболее тяжелой эндокринной формой задержки роста является соматотропная недостаточность, которая обусловлена снижением синтеза гормона роста, нарушением периферической чувствительности рецепторов к нему или выработкой биологически неактивного ГР [2]. Тяжесть заболевания обусловлена тем, что дефицит роста сопровождается метаболическими нарушениями: повышением уровня холестерина, снижением мышечной массы и толерантности к физическим нагрузкам, остеопенией, нарушением углеводного обмена, снижением иммунитета. Начав формироваться еще в детском возрасте, у взрослых они приводят к ранней инвалидизации, повышенной заболеваемости, костным переломам и преждевременной смертности от сердечно-сосудистых нарушений [3].

С появлением рекомбинантного ГР стала возможной длительная заместительная терапия, обеспечивающая не только ростовой эффект, но и нормализацию метаболических нарушений, приводящую к снижению инвалидизации и смертности [4]. У детей с соматотропной недостаточностью при длительной терапии для оценки ее эффективности и безопасности необходим контроль состояния белкового, жирового, углеводного обменов, костной ткани, сердечно-сосудистой системы.

Цель исследования — определить в популяции распространенность соматотропной недостаточности среди детей с низкорослостью в Республике Татарстан и оценить эффективность и безопасность длительной терапии рекомбинантным гормоном роста.

Материалы и методы

Клиническая характеристика обследованных пациентов

Проанализированы: 8328 амбулаторных карт развития ребенка (форма 113) и карт поликлиники, 2908 историй болезни (1253 пациента, т.к. некоторые за 10 лет обследовались неоднократно), в том числе 921 история болезни детей (162 ребенка с соматотропной недостаточностью и 50 девочек с синдромом Шерешевского — Тернера, некоторые из них госпитализировались неоднократно). Исследовались соматический статус, возраст обращения, лабораторные данные (в том числе гормональный профиль) и данные инструментального обследования (в том числе костный возраст, состояние турецкого седла) и устанавливался окончательный диагноз.

Методы обследования

1. Измерение роста проводилось в первой половине дня по общепринятой методике с точностью до десятых долей сантиметра. За показатель роста брался средний из трех последовательных измерений.

2. Для оценки роста и физического развития детей использовались перцентильные таблицы нормативных показателей стандартов роста и веса для мальчиков и девочек, основанные на измерении национально репрезентативной группы детей. Данные таблицы были разработаны Genentex Inc. (1987) по данным National Center for Healts Statistics (США), русификация коллектива РАМН (И.И. Дедов, В.А. Петеркова, О.В. Фофанова). Для девочек с синдромом Шерешевского — Тернера также использовались аналогично созданные специальные таблицы.

3. Для оценки отличия исследуемого параметра от средних значений рассчитывался коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score, SDS) по следующей формуле:

SDS = (x – M)/SD,

где x — исследуемый у ребенка показатель, M — среднеарифметическая величина этого показателя в популяции здоровых детей данного возраста, SD — standard deviation — стандартное отклонение, d.

Данная методика соответствует Международным британским стандартам (J.M. Tanner, Н. Goldstein, R.H. Whitehouse, 1970).

4. Измерение массы тела проводилось по общепринятой методике утром натощак.

5. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м)2, оценка проводилась по таблице нормативов индекса массы тела (кг/м2) для детей и подростков в зависимости от пола и возраста.

6. Рентгенография кистей и лучезапястных суставов. Костный возраст оценивался по радиографическому атласу W.W. Greulich и S.I. Pyle.

7. Подсчет генетически прогнозируемого роста проводился по следующим формулам:

— мальчики — (рост отца (см) + рост матери (см)) / 2 + 6,5 см) ± 10 см;

— девочки — (рост отца (см) + рост матери (см))/2 – – 6,5 см) ± 7,5 см.

8. Определение скорости роста за предшествующий обращению период. Эти данные мы получали из амбулаторных поликлинических карт (форма 113) или по выписке из школьной карты. Формула для расчета:

скорость роста (см/год) = (рост 2 – рост 1)/(ХВ2 –   ХВ1).

9. Диагностика дефицита соматотропного гормона (СТГ) проводилась по Национальному консенсусу «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» (г. Москва, 2005). В стационаре применялись стимуляционные тесты с клофелином и/или с инсулином натощак, в положении лежа, в присутствии врача, с началом в 9 ч утра.

9.1. Проба с клофелином (клонидином). Клофелин давался per os в дозе 0,15 мкг/м2 поверхности тела в точке 0 (но не более 0,15 мг). Площадь поверхности тела определялась с помощью нормограммы для вычисления площади поверхности тела по росту и весу (по Графорду, Терри и Рурку от G. Fanconi, U. Walgrena: Lehbuch der Padiatrie, 3 aufl. Basel, Shwabe, 1954). Для определения уровня СТГ забор крови осуществлялся до пробы и через 30, 60, 90, 120 минут. Параллельно проводился мониторинг артериального давления (АД), в случае значительного его снижения после проведения пробы вводился стандартный раствор кофеина (10 или 20%) в возрастной дозировке.

9.2. Проба с инсулином. Раствор инсулина (Actrapid HM, Novo Nordisk, Дания) вводился в/в в точке 0 из расчета 0,05–0,07 МЕ/кг для детей до 5 лет и 0,1 МЕ/кг для детей старше 5 лет. Забор крови осуществлялся до пробы и через 30, 60, 90, 120 минут для определения уровня глюкозы и СТГ. При тяжелой гипогликемии вводился 40% раствор глюкозы или давалось сладкое питье, после чего продолжалось проведение пробы.

9.3. Оценка результатов стимуляционных тестов. Уровень гормона роста > 10 нг/мл (в обеих пробах) свидетельствовал о нормальном уровне секреции СТГ; уровень СТГ < 7 нг/мл — в пользу дефицита гормона роста. Значение в пределах 7–10 нг/мл указывает на сомнительный результат или частичный дефицит СТГ.

10. Рентгенография черепа в боковой проекции применялась для оценки размеров и индекса турецкого седла, который рассчитывался по формуле:

I = (S / C) x 100,

где S — максимальный переднезадний размер седла, измеряемый в плоскости, параллельной planum sphenoidale, C — максимальный переднезадний размер черепа. Область его нормальных значений от 3,9 до 6,4.

11. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась на томографе фирмы Toshiba MRT 50A/Super с индукцией магнитного поля 0,5 Тл.

12. Гормональный профиль: определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) свободного, трийодтиронина (Т3), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, кортизола, эстрадиола и тестостерона проводилось на аппарате Eleсsis 1010 методом электрохемилюминисцентного анализа.

13. Исследование гликемии и биохимического анализа крови проводилось на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 plus.

14. Лечение больных проводилось генно-инженер-ными препаратами гормона роста в дозе 0,033 мг/кг (0,1 ЕД/кг) веса в сутки, ежедневно в 21–22 часа. Препарат вводился по общепринятой методике (подкожно, в переднюю поверхность бедра, боковую плеча, чередуя).

При изолированном СТГ-дефиците проводилась монотерапия рекомбинантным гормоном роста. При наличии сочетанного дефицита других тропных гормонов гипофиза проводилась соответствующая дефициту заместительная терапия левотироксином, половыми стероидами, гормонами коры надпочечников, препаратами антидиуретического гормона (рис. 1).

15. Результаты исследования обрабатывались методами вариационной статистики на персональном компьютере IBM PC AMD Fhenom™ 8450/2100/4 Gb-500Gb с использованием офисной программы Microsoft Office 2007. Для статистического анализа материала применялись программные пакеты Statistica 6.0 и Excel-2007, позволяющие проводить сравнение организованных пользователем групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения — точного метода Фишера и критерия хи-квадрат, помимо этого применялся t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных, обычно используемый в биомедицинской статистике. Использовали следующие уровни значимости различий p < 0,05. С целью создания базы данных, вычисления показателей базовой статистики и иллюстрации полученных данных диаграммами применялись программные пакеты Statistica 6.0 и Excel-2007, Word-2007 из пакета Microsoft Office 2007.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования была отобрана 921 история болезни (дети с соматотропной недостаточностью и с синдромом Шерешевского — Тернера, некоторые из них госпитализировались неоднократно), проведен анализ историй болезни, амбулаторных карт развития ребенка (форма 113) и карт поликлиники этих пациентов. Проведена оценка соматического статуса, возраста обращения, лабораторных данных, костного возраста, состояния турецкого седла и результатов стимуляционных проб. Была выделена группа детей (162 пациента) с СТГ-дефицитом, 152 из которых проводился мониторинг лечения препаратами соматотропного гормона от нескольких месяцев до 10 лет (10 детей было исключено из группы наблюдения по различным причинам). Также было отобрано 50 девочек с синдромом Шерешевского — Тернера, 18 из которых имели СТГ-дефицит и получали лечение препаратами гормона роста.

Из 162 детей СТГ-дефицит чаще выявлялся у мальчиков — 66,05 % (107 детей), у девочек — 33,95 % (55 детей), преимущественно у городских жителей — 61,11 % (99 пациентов); большую часть — 58,64 % (95 пациентов) составляли пациенты коренной национальности.

Средний рост родителей составил 153,72 ± 25,27 см (мать), 165,09 ± 30,33 см (отец). Среди родственников у 26 человек есть указания на низкорослость (из них 5 человек < 150 см, 21 человек — 150–155 см).

Анализ здоровья родителей не выявил особенностей.

Длина тела при рождении у обследуемых существенно не отличалась от показателей здоровой популяции (p > 0,05), масса тела у мальчиков также не имела достоверных отличий от здоровой популяции (p > 0,05).

Также не выявлено достоверной разницы антропометрических показателей у девочек при рождении при различных формах СТГ-дефицита и у здоровых девочек (p > 0,05).

Среди мальчиков также не выявлено достоверной разницы длины и массы тела при различных формах СТГ-дефицита (p > 0,05).

СТГ-дефицит у двоих детей в одной семье отмечался в 6 семьях — 7,4 %.

У 18 детей (11,1 %) имело место сочетание дефицита СТГ с синдромом Шерешевского — Тернера. В гормональном статусе пациентов изолированный дефицит СТГ встречается лишь в 31,48 % случаев, преобладают формы с дефицитом нескольких тропных гормонов — 68,52 %.

Анализ результатов МРТ головного мозга выявил, что органическая патология головного мозга обнаружена у 58,03 % больных (гипоплазия гипофиза у 68 детей — 41,97 %; изменения структуры нейрогипофиза у 9 — 5,55 %; гипертензионно-гидроцефальный синдром у 7 — 4,32 %; новообразования у 18 — 11,11 %; кисты прозрачной перегородки, эпифиза у 8 — 4,93 %; аномалии развития головного мозга у 14 — 8,64 %; прочие изменения у 3 детей — 1,85 %). Изменений не выявлено у 68 детей (идиопатический СТГ-дефицит) — 41,97 %.

Пациенты получали терапию в течение различных промежутков времени. Длительность лечения препаратами гормона роста была различной (от 1 мес. до 8 лет): 1–2 месяца — 1 год — 152 ребенка; 2 года — 134; 3 года — 108; 4 года — 79; 5 лет — 55; 6 лет — 43; 7 лет — 24; 8 лет — 14; 8,5 года — 5 детей.

Через эндокринологический прием поликлиники и подросткового центра ДРКБ с 1998 года по 2008 год прошло 56 996 пациентов в возрасте от 1 месяца до 18 лет, из них 14,61 % (8328) детей, страдающих низкорослостью.

После повсеместного внедрения в практику педиатров перцентильных кривых роста, большой просветительской работы детских эндокринологов ДРКБ и районов РТ начался стабильный прирост обращаемости к эндокринологу этой группы пациентов — доля детей с низкорослостью возросла в 2,45 раза.

Для отбора больных с низкорослостью уже на поликлиническом уровне был разработан и внедрен в повседневную практику следующий алгоритм обследования детей (рис. 2).

1-й этап. Выявление детей с низкорослостью участковой поликлинической службой. Этой цели служили учебно-методическая работа, охватывающая детских эндокринологов, педиатров Казани и республики, и внедрение в повседневную практику перцентильных кривых роста и веса.

2-й этап. Исключение больных, имеющих низкорослость неэндокринного генеза. Проводился тщательный педиатрический осмотр для выявления тяжелых хронических заболеваний, сопровождающихся задержкой роста. Скрининговая диагностика включала в себя оценку:

— соматического статуса: внешний осмотр, общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, УЗИ внутренних органов, консультация врача-отоларинголога;

— размеров и функции щитовидной железы: УЗИ, допплер щитовидной железы и тиреоидный гормональный профиль — ТТГ, Т4 св., АТ к ТПО;

— полового развития;

— костного возраста на рентгенограмме кистей по Radiografic Athlas;

— подсчет среднего прогнозируемого роста.

В результате были выявлены следующие причины низкорослости: соматические (хронические заболевания, хромосомная патология, дефицит микроэлементов и т.п.), семейная низкорослость, снижение функции щитовидной железы при эндемическом зобе. И только 5,4 % детей попали в группу риска по СТГ-дефициту и направлены в стационар на дальнейшее обследование (рис. 3).

На втором этапе выделялась группа детей с вероятным СТГ-дефицитом, которая подлежала более подробному обследованию в условиях стационара.

Критерии отбора детей для госпитализации: задержка роста более 2SD, годовая прибавка роста менее 4 см, дефицит костного возраста более 2 лет, для детей младшего возраста отношение костного и паспортного возраста ≤ 0,9.

3-й этап. Обследование детей с вероятным СТГ-дефицитом в эндокринологическом отделении ДРКБ: определение секреции гормона роста в стимуляционных пробах; проведение МРТ головного мозга; УЗИ органов малого таза и кариотипирование (по необходимости).

Вследствие проведенных мероприятий значительно увеличилось число детей с доказанным дефицитом гормона роста.

В результате внедрения алгоритмов диагностики нам удалось повысить внимание педиатров к проблеме низкорослости и добиться более раннего установления окончательного диагноза СТГ-дефицита. Возраст больных с окончательным диагнозом снизился с 13 лет (1998 г.) до 10 лет 1 мес. ± 5 мес. у мальчиков; до 9 лет у девочек (2008 г.).

Кроме того, для удобства диагностики нами был разработан следующий алгоритм на основе пятибалльной системы (максимальная оценка — 5 баллов):

— интерпретация: от 4 до 10 баллов — СТГ-дефицит маловероятен;

— от 11 до 20 — СТГ-дефицит сомнителен;

— от 21 до 45 баллов — СТГ-дефицит вероятен.

Балльная оценка позволяет еще раз «отсеять» группу сомнительных пациентов и не делать без особых показаний достаточно тяжелых по клинике проб.

В итоге диагноз «соматотропная недостаточность» был установлен у 162 детей (12,93 %). Остальные «подозреваемые» были распределены следующим образом: у 213 (17,0 %) — поздний пубертат; у 234 (18,68 %) — субклинический или клинический гипотиреоз (эндемический зоб, АИТ, врожденный гипотиреоз); у 394 (31,44 %) — семейная низкорослость, у 200 (15,96 %) низкорослость неэндокринного генеза и у 50 (3,99 %) синдром Шерешевского — Тернера, мозаичные варианты (поэтому в поликлинике их не диагностировали).

Таким образом, распространенность соматотропной недостаточности по Татарстану колеблется от 1 : 11 962,72 до 1 : 7968,12 детского населения с тенденцией к увеличению в последние годы, что связано с улучшением диагностики заболевания и в среднем составляет 1 : 9965,42 (в различных регионах России этот показатель колеблется от 1 : 4000 до 1 : 13 000 по данным института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН).

Нами получены следующие результаты лечения детей с гипофизарным нанизмом: 74 ребенка достигли социально приемлемого роста 168,0 ± 8,2 см.

В первые годы лечения скорость роста составляла от 9 до 16 см/год, в последующие годы она приблизилась к физиологической и составила 3,96–5,04 см/год.

Нормализовался SDS роста. Прирост костного возраста у мальчиков и девочек в первые 4 года терапии был в среднем на 1 год, с 4–5-го года терапии он снижался. Объясняется это тем, что у части детей с пангипопитуитарной формой СТГ-дефицита индукция пубертата проводилась нами в 15–16 лет в связи с поздним установлением диагноза.

Одним из основных критериев эффективности длительной терапии является половое созревание. У 100 детей (65,79 %) наступил спонтанный пубертат в 14–15 лет (из них 51 ребенок (51 %) с наличием изолированного дефицита гормона роста; 49 детей (49 %) имели сопутствующий дефицит других тропных гормонов гипофиза, за исключением ЛГ и ФСГ). У 30 детей (19,73 %) имел место вторичный гипогонадизм, им проводилась индукция пубертата по достижении костного возраста 14–15 лет. У 22 детей судить о характере пубертата пока не представляется возможным, т.к. они еще не достигли пубертатного возраста.

Для оценки эффективности различных препаратов человеческого генно-инженерного гормона роста мы проанализировали отдельные группы пациентов. Распределение детей по получаемым препаратам представлено в табл. 1.

У троих детей отмечалась акромегалоидность черт лица, которая исчезла через 1 год после снижения дозы вводимого препарата, и у 2 пациентов отмечалась гипергликемия, также потребовавшая снижения дозы заместительной терапии до 0,07 ед/кг веса. Других осложнений и побочных действий на фоне терапии различными препаратами гормона роста у детей с СТГ-дефицитом нами не зарегистрировано.

Из 50 наблюдавшихся девочек с синдромом Шерешевского — Тернера только у 18 был выявлен дефицит гормона роста и гипоплазия гипофиза, им была проведена терапия рГР в дозе 0,045 мг/кг веса.

Аналогично группе пациентов с соматотропной недостаточностью динамика SDS роста на фоне терапии препаратами СТГ положительная и зависит от длительности терапии. Однако по сравнению с СТГ-дефицитом она менее выражена и уменьшилась от –3,50 ± 1,33 до –1,9 ± 0,9. Это объясняется меньшей чувствительностью данных пациенток к ГР.

В группе девочек с синдромом Шерешевского — Тернера наибольшая скорость роста также отмечалась в первый год лечения, далее она постепенно снижается. SDS скорости роста от –2,44 ± 3,09 в первый год лечения стала +3,51 ± 3,20 и также сохранялась в области положительных величин все годы.

Выводы

1. При изучении нозологической структуры причин низкорослости среди детей в Республике Татарстан было выявлено преобладание неэндокринных форм задержки роста (45 %) и семейной низкорослости (28 %).

2. На основе Национального регистра детей с дефицитом гормона роста по Татарстану изучена распространенность соматотропной недостаточности в республике, в среднем она составляет 1 : 9965,42, что занимает среднее положение от данных по России.

3. На основании полученных данных проведен анализ структуры СТГ-дефицита у детей и подростков в РТ:

— дефицит гормона роста в 31,481 % носит изолированный характер, в 68,519 % он сочетается с дефицитом других гормонов аденогипофиза;

— органическая патология головного мозга по данным МРТ у детей с соматотропной недостаточностью Республики Татарстан составляет 58,03 %, из них новообразования головного мозга встречаются у 18,1 % детей с СТГ-дефицитом.

4. Оптимизирована схема обследования детей с низкорослостью, внедрена схема балльного подсчета вероятности СТГ-дефицита. Самая высокая вероятность СТГ-дефицита при баллах от 21 до 45.

5. Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности длительного применения гормона роста у детей с дефицитом гормона роста, в том числе у девочек с синдромом Шерешевского — Тернера.