Международный эндокринологический журнал 8 (32) 2010

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — хроническое поражение печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, для которого характерно наличие в печеночной ткани жировой дистрофии и воспалительно-некротических изменений [1]. Распространенность данного заболевания достоверно не известна, частота выявления среди больных, которым проводилась биопсия печени в западных странах, — 7–9 % [2]. НАСГ выявляется во всех возрастных группах, однако его частота возрастает после 45 лет [3]. Факторы риска, которые способствуют прогрессированию НАСГ, — избыточная масса тела, сахарный диабет (СД), соотношение АСТ/АЛТ > 1 [4]. Эндогенными этиологическими факторами являются метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия, экзогенными — длительное парентеральное питание, несбалансированное по содержанию жиров и углеводов, недостаточное количество белков в рационе, быстрое исхудание [5–7]. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются ведущими механизмами развития стеатоза печени при ожирении и сахарном диабете. В жировой ткани образуется ряд биологически активних веществ, при нарушении продукции которых развивается инсулинорезистентность [8, 9]. В развитии НАСГ выделяют два этапа. Первый связан с повышенным поступлением свободных жирных кислот в печень и развитием гепатоза (первый толчок). Второй этап заключается в том, что в результате каскада реакций окисления свободных жирних кислот с образованием продуктов перекисного окисления липидов и оксидативного стресса возникают некроз и апоптоз гепатоцитов с развитием стеатогепатита (второй толчок) [10, 11]. Несмотря на появление в литературе в последние годы большого количества публикаций, посвященных этой теме, патогенез НАСГ, связь между стеатозом, стеатогепатитом и фиброзом до конца не выяснены [12] .

Цель работы: определение влияния дислипидемии на развитие неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом.

Материалы и методы

При обследовании 137 больных для установления диагноза использовали классификацию МКБ-10 (1999). Все больные были разделены на группы. Первую группу составили 22 (16 %) больных СД 1-го типа без жировой дистрофии печени, вторую группу — 18 (13 %) больных СД 2-го типа без жировой дистрофии печени, в третью группу вошли 20 (15 %) человек с НАСГ без СД, четвертую группу составили 34 (25 %) пациента с СД 1-го типа в сочетании с НАСГ и нормальной массой тела (НМТ), в пятую группу вошел 21 (15 %) пациент с СД 2-го типа с НАСГ и НМТ, в шестую клиническую группу — 22 (16 %) больных с СД 2-го типа, жировой дистрофией печени и ожирением.

Для верификации диагноза СД проводилось исследование глюкозы сыворотки крови натощак (ГКН), глюкозы сыворотки крови после нагрузки (ГКП), амплитуды суточных колебаний глюкозы сыворотки крови (ГКА). Использовали определение гликозилированного гемоглобина (НbА1с) с помощью набора «Диабет-тест».

С целью диагностики микроальбуминурии в моче использовали иммуноферментный метод определения Micral-Test фирмы Boehringer Mannheim (Австрия). Для верификации диагноза стеатогепатоза и стеатогепатита, с целью определения функционального состояния печени использовали комплекс клинико-лабораторних, биохимических и инструментальных методов обследования.

Состояние липидного обмена оценивали по результатам исследования общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) энзиматическим методом с помощью биохимического анализатора StatFax 1904 plus и тест-наборов фирмы Bio Merieux (Франция). Триглицериды (ТГ) определяли тест-системой Sentinel (Италия). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: ОХС – ХС ЛПВП / ХС ЛПВП. Типы дислипидемии определяли по Фридрексону.

Всем больным проводили ультразвуковое обследование печени на аппарате Siemens G 20. Наряду с клинико-лабораторными и инструментальными исследованиями 15 больным выборочно была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптатов печени с определением индекса гистологической активности (по R.G. Knodell et al., 1981) и степени фиброза (по V.J. Desmet, J. Sciot, 1994). Биоптаты печени получали путем чрескожной или лапароскопической прицельной биопсии. Для морфометрии призводили окраску срезов гематоксилин-эозином, суданом III. Морфометрические исследования осуществляли по В.А. Сипливому (2000). Стадию фиброза определяли по E. Brunt (2000).

Статистический анализ осуществляли с помощью параметрических t-критериев Стьюдента, методов вариационной статистики и многомерного корреляционного анализа.

Результаты исследований и их обсуждение

Во всех клинических группах имело место достоверное повышение уровня среднесуточного содержания глюкозы сыворотки крови натощак, уровень средней постпрандиальной гликемии, однако у больных СД 2-го типа с НАСГ и ожирением эти показатели били достоверно выше, чем в других группах. Показатели амплитуды суточных колебаний гликемии имели тенденцию к повышению у больных 2-й и 3-й групп, вероятное повышение — у пациентов 1, 2 и 5-й и были максимально высокими у больных 6-й группы. HbA1c был умеренно повышен во 2-й группе, вероятно высокий — в остальных группах (табл. 1).

Несмотря на ухудшение показателей углеводного обмена во всех группах обследованных больных, наиболее трудная компенсация имела место у больных СД 2-го типа с НАСГ и повышенной массой тела, что связано с увеличением веса на фоне сниженной физической активности, чрезмерным поступлением глюкозы с пищей, вторичной инсулиновой зависимостью и наличием поздних осложнений.

При анализе расстройств липидного обмена у больных СД, НАСГ и при их сочетании, которые усиливались по мере прогрессирования стеатогепатита (табл. 2), отмечалось достоверное повышение ОХС в сыворотке крови у пациентов первой и второй клинических групп (СД 1-го и 2-го типов без НАСГ); у пациентов третьей группы, больных НАСГ, у больных СД 1-го и 2-го типов в сочетании с НАСГ и НМТ, а также у больных СД 2-го типа в сочетании с НАСГ и ожирением уровень ОХС в сыворотке крови был достоверно повышен.

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину ведет к компенсаторной гиперинсулинемии, которая усиливает липолиз в жировых депо, и выбросу в кровоток большого количества свободных жирных кислот, усилению синтеза ТГ и повышению секреции ХС ЛПОНП. Уровень ТГ у обследованных больных был достоверно повышен во всех клинических группах, возрастая по мере увеличения массы тела, при наличии поздних осложнений. Накопление ТГ в гепатоцитах у обследованных больных подтверждает патогенетические механизмы формирования стеатоза — теорию первого толчка. Показатели ХС ЛПВП были достоверно снижены у всех больных СД 1-го и 2-го типов без НАСГ, у больных НАСГ без СД, у больных 5-й и 6-й клинических групп ХС ЛПВП постепенно снижался. В то же время уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП был достоверно повышен во всех группах обследованных больных СД 1-го и 2-го типов, НАСГ и при их сочетании.

Коэффициент атерогенности также был достоверно высоким во всех группах обследованных больных и возрастал у пациентов с СД 1-го и 2-го типов без НАСГ, у больных СД 1-го и 2-го типов в сочетании с НАСГ и нормальной массой тела, и был максимально высоким у больных СД 2-го типа в сочетании с НАСГ и ожирением.

У обследованных больных СД, НАСГ и при их сочетании проводился анализ частоты выявления различных типов гиперлипидемий (ГЛП). В первой группе нормолипидемия отмечена у 5 (3,65 %) больных, І тип ГЛП — у 9 (6,57 %), ІІа тип — у 8 (5,84 %). Во второй группе нормолипидемия зафиксирована у 1 (0,73 %) пациента, І тип ГЛП — у 5 (3,65 %), ІІа тип — у 6 (4,38 %), ІІб тип — у 4 (2,92 %), IV тип — у 2 (1,46 %). В третьей группе нормолипидемия отмечена у 2 (1,46 %) больных, І тип ГЛП — у 7 (5,1 %), ІІа тип — у 6 (4,38 %), ІІб тип — у 3 (2,19 %), IV тип — у 2 (1,46 %). В четвертой группе нормолипидемия выявлена у 5 (3,65 %) больных, І тип ГЛП — у 8 (5,84 %), ІІа тип — у 9 (6,57 %), ІІб тип — у 8 (5,84 %), IV тип — у 4 (2,92 %). В пятой группе нормолипидемия отмечена у 1 (0,73 %) больного, І тип ГЛП — у 5 (3,65 %), ІІа тип — у 8 (5,84 %), ІІб тип — у 5 (3,65 %), IV тип — у 2 (1,46 %). В шестой группе нормолипидемию выявили у 1 (0,73 %) больного, І тип ГЛП — у 3 (2,19 %), ІІа тип — у 7 (5,1 %), ІІб тип — у 6 (4,38 %), IV тип — у 4 (2,92 %).

Отмечена позитивная корреляционная связь НbА1с у больных 1–4-й клинических групп с ОХС (r = 0,86; 0,85; 0,71; 0,88), ТГ (r = 0,87; 0,79; 0,67; 0,87), ХС ЛПНП (r = 0,85; 0,86; 0,65; 0,83), ХС ЛПОНП (r = 0,87; 0,30; 0,67; 0,72) и КА (r = 0,91; 0,89; 0,71; 0,90). У обследованных больных наблюдалась выраженная негативная корреляционная связь НbА1с с ХС ЛПВП (r = –0,93; –0,90; –0,74; –0,91). У больных пятой группы (СД 2-го типа с НАСГ и НМТ) корреляционная связь имела ту же направленность, но была очень слабой.

Анализируя проведенные исследования, мы установили, что дислипидемия в целом характеризовалась повышенным содержанием общих липидов, ОХС, триглицеридов, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижением содержания ХС ЛПВП. Кроме того, увеличением содержания наиболее агрессивных, реакционно окисленных ХС ЛПНП, которые являются патоморфологической основой стеатоза печени. Нарушения липидного обмена, развивавшиеся у больных НАСГ на фоне СД, сопровождались, по данным литературы, высокой степенью эндотелиальной дисфункции [13, 14]. Проведенные исследования указывают на взаимосвязь нарушений процессов липидного и углеводного обменов, эндотелиальной дисфункции и инсулинорезистентности в развитии неалкогольного стеатогепатита у больных СД. Факторами, способствующими развитию дислипидемии в условиях инсулинорезистентности, являются гиперинсулинемия, которая индуцирует синтез печенью аполипопротеинов, и увеличение активности липопротеинлипазы, или липолиз в адипоцитах и высвобождение свободных жирных кислот. В результате увеличения транспорта свободных жирных кислот в печень увеличивается секреция ХС ЛПОНП, насыщенных триглицеридами. Инсулин регулирует активность транспортного белка, который переносит эфиры холестерола, гормонозависимой липазы и обмен жиров в жировой ткани и мышцах. Таким образом, в патогенезе неалкогольного стеатогепатита на фоне СД существенную роль играют внутри- и внеклеточный липидный, липопротеиновый дисбаланс с преобладанием процессов пероксидации ХС ЛПНП, активное депонирование триглицеридов в гепатоцитах и липоцитах, что является патоморфологической основой стеатоза печени, и накопление холестерола в макрофагах, что является ключевым звеном эндотелиальной дисфункции. Гиперлипидемия различных типов у больных СД в сочетании с жировой дистрофией печени и ожирением создавала благоприятные условия для развития стеатоза печени.

Выводы

1. Стеатогепатит негативно влиял на течение СД, осложняя его, в свою очередь, СД создавал благоприятные условия для развития НАСГ.

2. Наличие НАСГ у больных СД сопровождалось повышенным содержанием ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, повышением коэффициента атерогенности, которые были максимально выражены у больных СД 2-го типа в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и ожирением.

3. Наличие НАСГ у больных СД сопровождалось различными типами гиперлипидемий, положительной корреляционной связью гликозилированного гемоглобина с показателями липидного обмена, что привело к увеличению атерогенных типов гиперлипидемий, нарушению целостности мембран гепатоцитов, формированию стеатогепатита и возникновению поздних диабетических осложнений.