Международный эндокринологический журнал 8 (32) 2010

Введение

В условиях негативной медико-демографической ситуации, характеризующейся ростом заболеваемости населения, его старением, низкой рождаемостью, не-уклонным снижением доли здоровых женщин репродуктивного возраста, особое внимание привлекает репродуктивное здоровье лиц молодого возраста. В настоящее время «репродуктивный портрет» женщин, поддерживающих основной уровень рождаемости, характеризуется высокой распространенностью соматической патологии, бесплодия, осложнений беременности и родов [1].

Отмечено отрицательное влияние перинатальной патологии на становление репродуктивного потенциала девушки, что неизбежно проявляется во время осуществления генеративной функции [2].

Недоношенные дети с крайними, критическими значениями массы и длины тела подвергаются тщательному, регулярному наблюдению и лечению, в то время как дети с пограничными значениями нормативного коридора не получают необходимого внимания, несмотря на то что качество их здоровья не всегда можно признать удовлетворительным [3].

Удельный вес рождения детей с полярными значениями массы тела значителен. Частота синдрома задержки развития плода (СЗРП) колеблется от 4 до 40 % [4]. Одновременно доля родов крупным плодом достигает 10–20 % [5].

Безусловно, на современном этапе необходимы новые взгляды и подходы к проблеме патологии репродуктивной системы. На протяжении последнего десятилетия распространенность заболеваний репродуктивной сферы у девушек имеет тенденцию к увеличению, а ее частота с возрастом увеличивается. В доступной литературе имеются единичные публикации о соматическом и половом развитии девочек, родившихся с полярными значениями массы тела. Остается невыясненным вопрос о продолжительности и особенностях фертильного и перименопаузального периода у женщин этих групп. Уточнение этих вопросов необходимо для коррекции возможных отклонений репродуктивной системы и научного обоснования диспансерного наблюдения.

Выявленные особенности становления, реализации и угасания репродуктивной функции у женщин, с учетом патогенетических различий репродуктивной системы, позволили разработать комплекс профилактических и реабилитационных мероприятий, которые способствуют сохранению репродуктивного потенциала у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Цель исследования: научное обоснование и усовершенствование дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, путем исследования различных патогенетических вариантов становления, реализации и угасания репродуктивной функции.

Материал и методы исследования

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» и на базе ММУ женской консультации № 7 г. Курска проведено комплексное ретроспективное и проспективное обследование 530 девочек в пубертатном периоде и 950 женщин в менопаузе.

Критерии включения: добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования, точная информация о массе тела при рождении, принадлежность к одной из весовых категорий при рождении: 2000–2800 г, 3200–3600 г и 4000–4800 г, рождение на сроке гестации 37–41 неделя.

Из исследования исключены пациентки, которые не знали своей массы тела при рождении, родились в срок гестации менее 37 недель или более 41 недели, от многоплодной беременности, использовали контрацепцию или отказывались от обследования.

Первую группу составили 170 девочек, родившихся с малой массой тела (2000–2800 г), вторую группу — 182 девочки, имевшие при рождении нормальную массу тела (3200–3600 г), и третью группу — 178 девочек, родившихся с массой тела 4000–4800 г. В каждой группе выделялись три возрастные подгруппы: 13–14 лет (n1 = 59, n2 = 54, n3 = 52), 15–16 лет (n1 = 61, n2 = 71, n3 = 67) и 17–18 лет (n1 = 50, n2 = 57, n3 = 59).

Аналогичным образом были сформированы три группы женщин: 1-я — 312 женщин, родившихся с массой тела 2000–2800 г, средний возраст 61,2 ± 2,1 года; 2-я — 276 женщин, родившихся с массой тела 3200–3600 г, средний возраст 59,3 ± 0,9 года; 3-я — 364 женщины, родившиеся с массой тела 4000–4800 г, средний возраст 60,5 ± 1,9 года.

Для выяснения влияния наследственного фактора на массу плода анкетированы 586 женщин после срочных родов, которые знали свою и мужа массу тела при рождении. В зависимости от массы тела родителей было выделено 9 групп: мать крупная, отец маловесный (n = 26); мать крупная, отец средней массы (n = 97); мать крупная, отец крупный (n = 74); мать средней массы, отец маловесный (n = 54); мать средней массы, отец средней массы (n = 181); мать средней массы, отец крупный (n = 79); мать маловесная, отец маловесный (n = 27); мать маловесная, отец средней массы (n = 31); мать маловесная, отец крупный (n = 17). При всех вариантах родилось детей: с малой массой тела (2000–2800 г) — 90, средней массы (3200–3600) — 317 и с большой массой тела (4000–4800 г) — 179.

Состояние репродуктивного здоровья девочек 13–18 лет оценивалось на основании исследования физического и полового развития, состояния менструальной функции и гинекологической патологии.

Исследование физического развития проводилось по унифицированной методике (А.Б. Ставицкая, Д.И. Арон, 1959) с использованием основных антропометрических измерений: роста, массы тела, окружности грудной клетки, окружности талии, наружных размеров костного таза, окружности лучезапястного сустава, массо-ростового индекса (МРИ), который рассчитывали по формуле: МРИ = масса тела (кг) : рост (м)2.

Половое развитие изучено на основании последовательности появления и выраженности вторичных половых признаков. Степень полового развития девочек оценивалась по формуле: 1,2 × Ma + 0,3 × P + 0,4 × Ax + + 2,1 × Me, включающей следующие показатели: развитие молочных желез — Ма, лонное оволосение — Р, подмышечное оволосение — Ах и возраст менархе — Me (Ю.А. Гуркин, 2000).

Для оценки степени выраженности андрогенизации проводился подсчет гирсутного числа (D. Ferriman, J. Golwey; 1961): до 7 баллов — норма, 7–12 баллов — пограничное оволосение и более 12 баллов — патологическое оволосение.

Для выявления анатомо-функциональных особенностей репродуктивной системы у девочек проведено ультразвуковое исследование органов малого таза и состояния железистой ткани молочных желез с помощью ультразвуковых аппаратов Shimadzu USD-500 и Aloka-SSD-1700, с использованием конвексных датчиков частотой 3,5 mH для трансабдоминального и трансвагинального исследования органов малого таза и датчика (частота 7,5 мГц) для оценки структуры молочной железы.

Функциональное состояние гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и яичников оценивали на 5–7-й и 20–23-й день менструального цикла независимо от наличия овуляции. С использованием оборудования и тест-систем ИФА «ДИАплюс» исследовали концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), трийодтироксина (Т4) в плазме крови. Уровень кортизола, эстрадиола, прогестерона, тестостерона исследовали с помощью оборудования и тест-системы ИФА фирмы «Amersham».

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью программы многомерного анализа «Статистика-6» с использованием методов вариационной статистики, критерия Фишера — Стьюдента (t); результаты представлены в виде M ± m (M — средняя величина параметра, а m — стандартная ошибка средней величины). За статистически значимые принимались различия при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ особенностей течения беременности у матерей девочек сравниваемых групп выявил, что общая частота осложнений во время беременности была выше в 1-й и 3-й группах. В большинстве случаев они имели место в критические для гонад сроки 17–20 недель, когда в динамике последовательности фолликулярного созревания в яичниках плодов выделяют период примордиальных фолликулов, и на сроке беременности 25–30 недель, что соответствует периоду предполостных фолликулов. В 1-й группе достоверно чаще беременность осложнялась токсикозом на ранних сроках (34,1 ± 3,6 %) и анемией (35,3 ± 3,7 %), тогда как в 3-й группе превалировал гестоз (38,2 ± 3,6 %). Среди осложнений родов в 1-й и 3-й группах доминировали несвоевременное излитие околоплодных вод (17,6 ± 2,9 % и 16,3 ± 2,8 %) и аномалии родовой деятельности (20,6 ± 3,1 % и 16,9 ± 2,8 %).

Выявлена четкая зависимость между массой тела супругов и развитием определенного соматотипа плода. При наличии большой массы тела при рождении у обоих супругов частота формирования крупного плода была наибольшей — 75,7 ± 5,0 %. Аналогичная закономерность отмечена и при рождении детей с малой массой тела, доля которых составляла 77,8 ± 8,0 % у родителей, имевших при рождении малую массу тела.

Превалирует наследственный фактор со стороны отца по сравнению с матерью. Так, если вес женщины при рождении был средненормальным, а муж родился с большой массой тела, то риск развития макросомии составлял 65,8 ± 5,3 %, а при наличии маловесного при рождении мужа частота рождения детей с малой массой тела составляла 50,0 ± 6,8 %.

Психомоторное развитие девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, отставало от развития их сверстниц, имевших нормальную массу тела при рождении. У девочек, родившихся с большой массой тела, несмотря на высокие темпы увеличения массы тела и роста, все критерии статокинетического развития в течение первого года жизни оказались достоверно ниже, кроме того, у каждой четвертой девочки задержка развития сочеталась с задержкой речевой функции. У девочек, родившихся с малой массой тела, формирование речевой функции было нарушено в меньшей степени.

Особенности становления статокинетических функций указывают на то, что затрудненная постнатальная адаптация у детей данных групп будет способствовать значительной частоте нарушений физического развития в последующие годы жизни. Это явилось основанием для детального исследования физического и полового развития в сравниваемых группах.

У девочек, родившихся с малой массой тела, физическое развитие характеризовалось меньшей выраженностью ежегодной прибавки массы тела и средней массы тела по сравнению с девочками других сравниваемых групп. В 1-й группе во все возрастные периоды выявлен дефицит массы тела по сравнению со 2-й группой (в среднем 4 кг), который был еще более выражен по сравнению с 3-й группой (в среднем 8 кг).

Физические параметры девочек, родившихся с большой массой тела, существенно превалировали над аналогичными показателями в других группах. У них на 1 год позже, чем в других исследуемых группах, а именно с 17 лет, отмечено снижение ежегодной прибавки массы тела.

Девочки 1-й группы отставали по параметрам роста от сверстниц 2-й группы в среднем на 4 см и от 3-й группы в среднем на 6 см, дефицит роста с возрастом становился более заметным.

Для девочек, родившиеся с полярными значениями массы тела, характерно диспропорциональное телосложение. У девочек 1-й группы была астенизация в сочетании с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ), а доминирующим типом развития к концу пубертатного периода был инфантильный морфотип (76,0 %). У девочек 3-й группы в возрасте 17–18 лет чаще были представлены морфотипы, свидетельствующие о процессе акселерации, такие как равномерно опережающий норму (62,7 %) и интерсексуальный (22,0 %).

При обследовании общесоматического здоровья только 10,0 % девочек, родившихся с малой массой тела, и 12,9 % девочек, родившихся с большой массой тела, были признаны здоровыми. В структуре соматической заболеваемости у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, преобладали частые острые респираторные вирусные инфекции (56,5 и 69,7 %) и аллергические заболевания (23,5 и 34,8 %). По сравнению со сверстницами, родившимися с нормальной массой тела, частота всех представленных инфекционно-воспалительных заболеваний оказалась в 1,4 раза выше у девочек, родившихся с большой массой тела, и в 1,1 раза выше у девочек, родившихся с малой массой тела.

Сравнительный анализ структуры соматической заболеваемости позволил выделить наиболее значимую патологию, характерную для каждой из групп. У девочек, родившихся с большой массой тела, преобладала эндокринная патология, среди которой наиболее распространенным был сахарный диабет (12,9 %), диагностированный в 11,7 раза чаще, чем у девочек, родившихся с нормальной массой тела.

В группе девочек, родившихся с малой массой тела, преобладают соматические заболевания, связанные с проявлениями ДСТ. Так, у них частота пролапса митрального клапана и вегетососудистой дистонии составляла 16,5 %, миопии — 10,0 %, нарушений в опорно-двигательном аппарате — 6,5 %.

Одним из системных проявлений ДСТ является варикозное расширение вен малого таза (ВРВМТ), диагностированное посредством ультразвукового исследования только у 17–18-летних девушек, родившихся с малой массой тела (10,0 %).

Достоверным критерием ДСТ является наличие у пациента 5 и более стигм. Диапазон этих проявлений значителен у девочек, родившихся с малой массой тела, и включает плоскостопие, долихостеномелию, эластоз кожи, сколиоз и кифосколиоз, наличие сосудистой сети на груди и спине. В этой группе было статистически значимое преобладание 5 и более стигм (53,5 %).

Начало развития молочных желез во всех исследуемых группах отмечено преимущественно в возрасте 11–13 лет. Наиболее адекватными темпы развития молочных желез были у девушек, родившихся с нормальной массой тела, в то время как у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, было зарегистрировано запаздывание процесса формирования молочных желез.

У девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, развитие молочных желез происходит с отставанием. В конце пубертатного периода только у 14,0 % девушек 1-й группы и 13,5 % девушек 3-й группы молочные железы оценены как зрелые (Ма4), что было почти в 3 раза реже, чем у сверстниц, родившихся с нормальной массой тела (38,6 %).

По степени подмышечного оволосения девушки, родившиеся с малой массой тела, отставали в развитии от сверстниц из других исследуемых групп. В конце пубертатного периода у каждой 2-й девочки (56 %) отмечена степень Ах3, тогда как во 2-й группе только у 10,5 %, а в 3-й группе — у 15,3 %. В 17–18 лет степень Ах4 у девочек 1-й группы (44 %) была в 2 раза реже, чем в других исследуемых группах (89,5 и 84,7 %).

Средний суммарный балл полового развития (БПР) в 1-й группе во все исследуемые возрастные периоды был достоверно меньше, чем в других сравниваемых группах.

Становление менструальной функции у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, отличалось более поздним возрастом менархе и большей частотой нерегулярного менструального цикла (15,9 и 15,7 %). Доля девушек с возрастом менархе позже 15 лет в 1-й группе была 13,5 % и в 3-й группе — 7,9 %, тогда как у девушек 2-й группы случаев позднего менархе не зарегистрировано. Известно, что к 15 годам доля неменструирующих девушек не должна превышать 0,7 % (Баранов А.Н., 1999).

Наибольший спектр нарушений менструальной функции наблюдался у девушек, родившихся с большой массой тела. У каждой 2-й пациентки был длительный период становления регулярного менструального цикла (год и более), в этой группе была отмечена тенденция к олигоменорее.

Отличительной особенностью менструальной функции у девушек, родившихся с малой массой тела, был гипоменструальный синдром, а у девушек, родившихся с большой массой тела, — гиперменструальный синдром.

В структуре нарушений менструального цикла у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, первое место занимала дисменорея (74,1 и 52,8 %). У каждой третьей девушки, родившейся с малой массой тела, выявлена вторичная аменорея (31,2 %), а у каждой третьей девушки, родившейся с большой массой тела (39,3 %) — маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП).

Девушки, родившиеся с большой массой тела, относятся к группе риска по развитию мастопатии. Дисгормональные изменения молочных желез выявлены у них в 64 % случаев, что было в 2 раза чаще, чем в 1-й группе (28,2 %), и в 5 раз чаще, чем во 2-й группе (12,6 %). У девушек, родившихся с малой массой тела, дисгормональные изменения молочных желез преобладали в возрасте 15–16 лет. У девушек, родившихся с большой массой тела, частота дисгормональных изменений молочных желез прогрессивно увеличивалась с возрастом, достигая максимальных значений в 17–18 лет, что объясняется более выраженным гормональным дисбалансом у них к моменту завершения пубертатного периода.

При эхографическом обследовании органов малого таза у девушек, родившихся с малой массой тела, размеры матки отстают по сравнению со сверстницами из других групп. Диагностировано пропорциональное уменьшение матки как в длину, так и в переднезаднем направлении, и к концу пубертатного периода соотношение длины тела и шейки матки было характерно для полового инфантилизма. Поскольку органогенез и функционирование матки полностью зависят от эстрогенной насыщенности организма, можно трактовать гормональный статус этой группы как гипоэстрогенный. Сопоставление данных ультразвукового исследования с показателями полового развития выявило, что у девушек, родившихся с малой массой тела, происходит отставание темпов полового развития, которое сочетается с гипоплазией матки, и эти нарушения сохраняются вплоть до окончания пубертатного периода.

В группе девушек, родившихся с большой массой тела, темпы увеличения размеров матки опережали параметры у сверстниц из других групп, но в конце пубертатного периода имело место нормальное соотношение длины тела и шейки матки. Толщина эндометрия во все исследуемые возрастные периоды превышала у них аналогичные параметры в других группах. Вместе с тем запаздывал процесс физиологической трансформации эндометрия, что является проявлением ановуляции и связанной с ней относительной или же абсолютной гиперэстрогении.

У девушек, родившихся с малой массой тела, размеры яичников уменьшены, а при динамическом мониторинге за состоянием яичников в структуре гонад определялись единичные фолликулы и не визуализировались созревающие полостные фолликулы. В возрасте 13–14 лет у 45,7 % девушек данной группы эхоструктура яичников была гомогенная, фолликулярный аппарат не визуализировался ни в одном из яичников или же был представлен единичными мелкими фолликулами, что можно расценивать как состояние их относительного покоя или фолликулярной недостаточности. К концу пубертатного периода окончательное становление фолликулогенеза не завершилось у 30,0 % девушек этой группы, что позволяет нам говорить о снижении у них овариального резерва.

Для девушек, родившихся с большой массой тела, были характерны персистирующие ретенционные образования яичников, периферический тип поликистозных яичников и гипертрофия эндометрия. Выявленная ультразвуковая картина у девочек этой группы связана с действием функциональных ановуляторных механизмов, протекающих на фоне выраженных и стойких расстройств гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) регуляции фолликулогенеза.

В группе девушек, родившихся с большой массой тела, с начала пубертатного периода имели место варианты ультразвуковой картины яичников в виде множественных фолликулов, расположенных в периферическом слое яичника (28,8 %). С возрастом эта тенденция нарастает, и в 15–16 лет частота достигает 47,7 %. В конце пубертатного периода частота данного нарушения несколько снижается и диагностируется у каждой третьей девушки (35,6 %). Важным эхографическим признаком, свидетельствующим о формировании синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) в группе девушек, родившихся с большой массой тела, явилось отсутствие нормально развивающегося доминантного фолликула при динамическом мониторинге состояния яичников.

Из полученных сведений следует, что у девушек, родившихся с большой массой тела, одновременно с активным началом фолликулогенеза в яичниках формируются изменения, граничащие с патологическими, в дальнейшем трансформирующиеся в поликистозные яичники. Выявленные ультразвуковые признаки формирующегося СПКЯ диктуют необходимость выделения этих девушек в группу риска по нарушению репродуктивной системы. Так как компенсация данного патологического процесса возможна в большей степени у подростков, чем у женщин репродуктивного возраста, то корригирующие мероприятия сделают патологический процесс обратимым.

Ведущее место в диагностике нарушений репродуктивной системы занимает этап лабораторной верификации клинического диагноза. Гормональный статус девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, имел определенные особенности. У девушек, родившихся с малой массой тела, выявлено увеличение базального уровня ФСГ и ЛГ, а в группе девушек, родившихся с большой массой тела, был повышен преимущественно уровень ЛГ (табл. 1).

В 1-й группе с возрастом отмечается тенденция к прогрессирующему повышению концентрации ФСГ на 5–7-й день менструального цикла. В 15–16 лет уровень ФСГ достоверно превышал аналогичный показатель во 2-й группе (4,8 ± 0,8 МЕ/л и 2,3 ± 0,3 МЕ/л, р1–2 < 0,01), а в дальнейшем превалировал еще больше (6,3 ± 0,5 МЕ/л и 2,7 ± 0,5 МЕ/л, р1–2 < 0,001).

Учитывая тот факт, что у девушек, родившихся с малой массой тела, имеет место гонадотропная дисфункция, проявляющаяся достоверным повышением базального уровня ФСГ в старших возрастных группах, эти данные следует рассматривать как проявление особенностей фолликулогенеза, способного трансформироваться в синдром истощения яичников.

В 13–14 лет на 5–7-й день менструального цикла базальный уровень ЛГ был повышен в 3-й группе (10,9 ± 1,4 МЕ/л, р1–3 < 0,05 и p2–3 < 0,01) по сравнению с показателями в 1-й (6,9 ± 0,7 МЕ/л) и 2-й (5,9 ± 0,8 МЕ/л) группах. Аналогичная ситуация была и в возрасте 15–16 лет. В 17–18 лет уровень ЛГ в 1-й и 3-й группах был достоверно выше, чем во 2-й группе (табл. 1).

Анализируя гонадотропную функцию гипофиза у девушек, родившихся с большой массой тела, можно сказать, что у них уровень ЛГ превышает возрастные нормы. Повышение уровня ЛГ является следствием ановуляторного синдрома и свидетельствует о наличии некоторой резистентности яичников.

Уровень ПРЛ был достоверно выше в 3-й группе и с возрастом имел тенденцию к повышению. В 13–14 лет концентрация ПРЛ была на верхней границе возрастной нормы (382,8 ± 34,2 МЕ/л), тогда как во 2-й группе соответствующий показатель был равен 186,6 ± 28,7 МЕ/л (р2–3 < 0,001). В старших возрастных группах уровень ПРЛ превышал возрастные нормы: в 15–16 лет 387,2 ± 19,5 МЕ/л, в 17–18 лет он был максимальным (392,2 ± 29,9 МЕ/л).

В 1-й группе на 5–7-й день менструального цикла концентрация эстрадиола во все возрастные периоды была меньше возрастных норм. Достоверные различия по данному показателю со 2-й группой выявлены в 15–16 лет (132,8 ± 18,7 нмоль/л против 187,7 ± 20,3 нмоль/л; р1–2 < 0,05) и в 17–18 лет (110,6 ± 22,2 нмоль/л против 182,2 ± 18,8 нмоль/л, р1–2 < 0,05).

В 3-й группе уровень эстрадиола на 5–7-й день менструального цикла был достоверно выше по сравнению со 2-й группой в 15–16 лет (282,6 ± 28,8 нмоль/л против 187,7 ± 20,3 нмоль/л, р2–3 < 0,01) и в 17–18 лет (385,2 ± 30,8 нмоль/л против 182,2 ± 18,8 нмоль/л, p2–3 < 0,01).

У девушек, родившихся с малой массой тела, гормональный статус характеризовался гипоэстрогенией и гипогестагенией. У девушек, родившихся с большой массой тела, была гиперэстрогения и гипогестагения, гиперпролактинемия, а также был повышен уровень кортизола и тестостерона.

Значительное влияние на состояние менструальной функции оказывают гормоны щитовидной железы. У девушек, родившихся с малой массой тела, уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы был в пределах физиологических показателей, что свидетельствует о нормальной функции щитовидной железы. В группе девушек, родившихся с большой массой тела, в системе «гипофиз — щитовидная железа» в пубертатном периоде активируется лишь тиреотропная функция щитовидной железы без видимого увеличения секреции тиреоидных гормонов.

Уровень кортизола в 1-й группе во все исследуемые возрастные периоды соответствовал нормативным параметрам и достоверно не отличался от данных во 2-й группе. В 3-й группе уровень кортизола, несмотря на то что находился в пределах нормативных значений, был достоверно выше, чем в других исследуемых группах. Поскольку механизмы повышения секреции кортизола и ДГЭА-С, ответственного за клинические проявления СГА, единые, то девушек, родившихся с большой массой тела, необходимо включить в группу риска по эндокринным расстройствам.

Сопоставление клинических, ультразвуковых и лабораторных данных позволило отметить, что у девушек, родившихся с большой массой тела, поликистоз яичников сочетается с гиперпролактинемией, гиперандрогенией и дисфункцией щитовидной железы.

У девушек, родившихся с большой массой тела, биохимические показатели характеризовались повышенным уровнем альбумина, триглицеридов и холестерина, что свидетельствует о нарушении обменных процессов. Состояние углеводного обмена у девочек, родившихся с большой массой тела, во всех возрастных подгруппах отличалось статистически достоверным увеличением уровня гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, а также более низким содержанием глюкозы через 1 час после нагрузки, что является косвенным подтверждением гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в данной группе. Во всех возрастных группах уровень глюкозы был на верхней границе нормы (5,9 ммоль/л).

Особенности минерального обмена проявлялись в снижении концентраций кальция и фосфора у девочек, родившихся с большой массой тела, в 13–14 лет, что можно объяснить их повышенным потреблением при построении костной системы при ускоренном темпе роста. В то же время у девочек, родившихся с малой массой тела, уровень кальция был снижен в возрасте 15–18 лет (2,0 моль/л), что обусловлено задержкой темпов роста.

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, выявлен ряд закономерностей, которые свидетельствуют о снижении у них репродуктивного потенциала. Анализ сексуальной активности выявил, что женщины, родившиеся с малой массой тела, начали половую жизнь позже, чем в других сравниваемых группах. Средний возраст начала половой жизни в 1-й группе составлял 23,4 ± 0,6 года, тогда как во 2-й группе — 21,2 ± 0,4 года (р1–2 < 0,01) и в 3-й группе — 21,7 ± 0,5 года (р1–3 < 0,05). У женщин, родившихся с большой массой тела, первая беременность наступила достоверно позже (р < 0,05), чем в других группах, — через 2,5 ± 0,5 года регулярной половой жизни.

Среднее число беременностей в 1-й (2,3 ± 0,7) и 3-й (2,6 ± 0,5) группах было меньше, чем во 2-й группе (4,2 ± 0,4; р1–2 < 0,05 и р2–3 < 0,05), что свидетельствует о снижении у них репродуктивного потенциала. У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, отмечена большая частота бесплодия (11,5 и 15,3 %). В 1-й группе частота репродуктивных потерь увеличивалась за счет самопроизвольных абортов, среднее количество которых составляло 0,9 ± 0,2, во 2-й группе — 0,4 ± 0,1, в 3-й группе — 0,3 ± 0,1 (р1–2 < 0,05 и р1–3 < 0,05).

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, выявлены определенные особенности течения беременности, в каждой из групп имели место те или иные осложнения гестационного процесса. Так, у женщин, родившихся с малой массой тела, чаще был токсикоз в ранние сроки (60,9 %), тогда как у женщин, родившихся с большой массой тела, преобладал гестоз (38,6 %). Угроза прерывания беременности у женщин, родившихся с малой массой тела, как правило, диагностировалась на протяжении всей беременности (I триместр — 15,6 %, II — 12,7 %, III — 13,0 %), в противоположность этому у женщин, родившихся с большой массой тела, данное осложнение чаще отмечено в III триместре (15,3 %).

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, в структуре осложнений 1-х родов первое место занимало несвоевременное излитие околоплодных вод (25,4 и 22,7 %).

Для женщин, родившихся с малой массой тела, были характерны преждевременные роды (13,0 %). В послеродовом периоде в данной группе имело место позднее начало лактации (26,1 %) и гипогалактия (34,8 %).

Основными осложнениями родов у женщин, родившихся с большой массой тела, были слабость родовой деятельности (22,7 %), травмы промежности, влагалища, шейки матки (18,2 %). Только в этой группе имели место запоздалые роды (9,1 %) и родоразрешение путем кесарева сечения как во время 1-х (6,4 %), так и во 2-х родах (4,8 %). Это согласуется с данными о частоте рождения крупного плода в данной группе, соответственно в 1-х родах — 13,6 % и во 2-х родах — 22,4 %, что было значительно чаще, чем в других группах. В противоположность этому рождение маловесных детей преобладало в 1-й группе: массу тела менее 3000 г в 1-х родах имел каждый второй ребенок, а во 2-х родах — каждый третий.

Основным осложнением послеродового периода у женщин, родившихся с большой массой тела, было гипотоническое кровотечение в 1-х родах — 13,6 %, а во 2-х родах его частота увеличилась в 2,5 раза (33,4 %). Тогда как в группе женщин, родившихся с малой массой тела, частота послеродового кровотечения во время 1-х родов составляла 4,3 % (р1–3 < 0,01), причем в основном за счет плотного прикрепления плаценты, что во всех случаях закончилось ручным отделением плаценты и удалением последа.

Раннее начало лактации достоверно чаще было в 3-й группе (84,7 ± 2,0 %) по сравнению с 1-й группой (73,9 ± 2,6 %, р1–3 < 0,001). Позднее начало лактации чаще отмечено в 1-й группе — 26,1 ± 2,6 % против 15,3 ± 2,0 % в 3-й группе (р1–3 < 0,001). Средняя продолжительность периода лактации была наибольшей у женщин, родившихся с большой массой тела — 9,5 ± 0,7 месяца, что является косвенным подтверждением гиперпролактинемии, которая была обнаружена у девочек, родившихся с большой массой тела. Склонность к латентной гиперпролактинемии, видимо, сохраняется и в репродуктивном периоде.

В структуре гинекологических заболеваний у женщин, родившихся с малой массой тела, преобладали опущение и выпадение влагалища/матки (57,7 %), что является одним из проявлений ДСТ. На втором месте в этой группе были воспалительные процессы в матке и ее придатках (38,5 %).

Заболевания, связанные с нарушением гормонального профиля, чаще отмечены у женщин, родившихся с большой массой тела, что, по нашему мнению, обусловлено патологией в системе регуляции и изменениями самих гонад. Ведущее место среди них занимает миома матки — 42,3 %. На втором месте в структуре гинекологической патологии находились дисфункциональные маточные кровотечения и доброкачественные опухоли яичников (15,4 %), а на третьем месте эндометриоз и гиперплазия эндометрия (7,7 %). Вышеперечисленная патология, вероятнее всего, обусловлена пролонгированным воздействием гиперэстрогении у женщин данной группы. Онкологическая патология органов репродуктивной системы у женщин 3-й группы проявилась раком эндометрия и молочной железы (3,8 %).

Логичным отражением специфики сравниваемых групп является большая доля женщин, подвергшихся хирургическому лечению, именно в 3-й группе (ампутация матки — 23,1 %, удаление придатков матки — 15,4 %).

Дисгормональные изменения молочных желез, возникшие в пубертатном периоде, в дальнейшем имеют место и в репродуктивном возрасте. У женщин, родившихся с большой массой тела, частота мастопатии (26,9 %) достоверно больше, чем в других группах (11,5 и 13,0 %). Среди вариантов мастопатии доминируют диффузные изменения с преобладанием железистого компонента (15,4 %), доля узловой мастопатии составила 7,7 %, с преобладанием фиброзного компонента — 3,8 %. Ведущим клиническим проявлением была выраженная мастодиния (23,1 %), а частота галактореи составляла 7,7 %.

У женщин, родившихся с большой массой тела, частота почти всех соматических заболеваний в перименопаузальном периоде была выше, чем в других группах.

Женщины этой группы предрасположены к гипертензивным состояниям и обменно-эндокринным нарушениям со следующей структурой: ожирение (73,1 %), гипертоническая болезнь (38,5 %), хронический холецистит (38,5 %), ИБС (19,2 %), сахарный диабет II типа (15,4 %), кардиосклероз (15,4 %). Представленный нозологический комплекс указывает на наличие метаболического синдрома у женщин, родившихся с большой массой тела.

Для женщин, родившихся с малой массой тела, характерно сочетание гипотонии (19,2 %), ИБС (15,4 %), хронического холецистита (15,4 %) и дефицита массы тела (11,5 %). Данный блок, очевидно, не случаен, так как относительная гипоэстрогения обычно сопровождается гипотонией и нарушением коронарного кровоснабжения.

Раннее истощение запаса половых клеток имело место у женщин, родившихся с малой массой тела: достоверно наименьшим был средний возраст наступления пременопаузы (44,7 ± 0,7 года) и среднее время до наступления менопаузы (1,6 ± 0,2 года), а средний возраст начала менопаузы у них оказался на нижней границе нормы (46,2 ± 0,5 года). У женщин, родившихся с большой массой тела, имеет место более позднее начало менопаузы (52,7 ± 0,4 года). Преждевременная менопауза (до 40 лет) отмечена только в группе женщин, родившихся с малой массой тела (4,2 %), а поздняя менопауза (55 лет и более) чаще наблюдалась у женщин, родившихся с большой массой тела (34,6 %).

Угасание менструальной функции в пременопаузе у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, сопровождалось нерегулярным менструальным циклом (53,8 и 61,5 %). У женщин, родившихся с малой массой тела, это сочеталось с гипоменструальным синдромом, а у женщин, родившихся с большой массой тела, — с гиперменструальным синдромом.

Все клинические проявления перименопаузального периода были распределены по возрасту возникновения и сопоставлены с началом пременопаузы и менопаузы.

Ранними симптомами перименопаузального периода были вазомоторные нарушения. У женщин, родившихся с малой массой тела, они появлялись значительно раньше, чем в других сравниваемых группах (в 43,1 ± 1,3 года). Частота этого осложнения достоверно чаще была у женщин этой группы (76,9 %). Тогда как у женщин, родившихся с большой массой тела, частота вазомоторных проявлений была наименьшей — 61,5 %.

Показательны жалобы женщин, родившихся с малой массой тела, на спонтанные боли по ходу крупных костей — 80,8 %, что свидетельствует об остеопорозе, патогенетически связанном с низким уровнем эстрогенов. В противоположность этому у женщин, родившихся с большой массой тела, частота данного симптома была наименьшей — 62,6 %.

Через 6–12 месяцев от начала менопаузы присоединялись трофические нарушения, изменения со стороны сердца и склонность к депрессии. Боли в области сердца чаще беспокоили женщин, родившихся с малой массой тела (69,2 %), тогда как в других группах данный симптом был у 55,1 и 53,8 %. Непроизвольное недержание мочи у женщин, родившихся с малой массой тела, совпадало по возрасту с признаками депрессии, а у женщин, родившихся с большой массой тела, появилось позже на 2,5–3 года. Самым поздним по возникновению было усиление роста волос на лице, появляющееся еще на 3 года позже. Сухость слизистой влагалища (61,5 %) и кожи, снижение ее эластичности (65,4 %) чаще были у женщин, родившихся с малой массой тела, и реже у женщин, родившихся с большой массой тела (34,6 и 53,8 %).

У женщин обследуемых групп прослеживается определенная последовательность появления симптомов перименопаузального периода. Все клинические симптомы раньше всего появлялись у женщин, родившихся с малой массой тела. По нашему мнению, эти изменения обусловлены более ранним угасанием у них гормональной функции яичников, что является показанием для назначения им заместительной гормонотерапии.
На основании выявленных особенностей пубертатного, репродуктивного и перименопаузального периодов у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, был составлен их репродуктивный «портрет».

Результаты исследования позволили определить основные принципы лечения, профилактики и реабилитации нарушений в репродуктивной системе у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела. «Перинатальный след» прослеживается у взрослого человека на протяжении жизненного цикла.

В препубертатный и пубертатный периоды в жизни девочки общегигиеническими и терапевтическими воздействиями можно нормализовать ситуацию. На первом этапе проводилось лечение соматической патологии, санация очагов хронической инфекции, нормализация тканевого обмена, повышение резистентности организма. С этой целью для достижения максимальной эффективности у детей и подростков желательно использовать неинвазивные методы детоксикации, адаптогены, витаминотерапию, средства, улучшающие работу печени и ЦНС.

Следует отметить, что деление на этапы является условным, так как лечение хронической патологии — длительный процесс, требующий проведения противорецидивных мероприятий. В связи с этим имеется необходимость совместного и согласованного консультирования и лечения юных пациенток, родившихся с полярными значениями массы тела, педиатрами, неврологами, эндокринологами и гинекологами-ювенологами.

Следующий этап лечебно-профилактических мероприятий направлен на активацию компенсаторных механизмов ГГЯС. Предложенная система реабилитации действует согласно принципам: от простого — к сложному, от негормональной циклической терапии — к гормональной коррекции, от низких доз гормонов — к более высоким.

Поскольку масса тела при рождении несет информацию об определенных метаболических и гормональных сдвигах, то она должна учитываться при дифференцированном подходе к лечению и профилактике овариально-менструальных расстройств.

С этой целью в пубертатном периоде целесообразно: выяснение данных анамнеза об условиях течения антенатального периода; массы тела при рождении; выявление подростков с дефицитом и избытком массы тела в группах девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Полученные нами результаты выявили определенные различия в патогенезе дисменореи в зависимости от массы тела при рождении. В качестве ведущих звеньев патогенеза дисменореи у девушек, родившихся с большой массой тела, следует выделять два механизма: уменьшение прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла и повышение уровня простагландинов, учитывая наличие гипертрофии эндометрия. У девушек, родившихся с малой массой тела, дисменорея в большей степени обусловлена дисплазией соединительной ткани и дефицитом внутриклеточного магния.

С учетом вышеизложенного нами был предложен дифференцированный подход к лечению дисменореи у девочек в зависимости от массы тела при рождении.

Определение массы тела в пубертатном периоде выявило ряд особенностей, позволяющих выделить девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, в группу риска, что обосновывает необходимость проведения у них своевременных лечебно-профилактических мероприятий.

Контроль эффективности проводимых комплексных лечебно-профилактических мероприятий осуществлялся при динамическом обследовании девушек через каждые 3 месяца. Критериями эффективности лечения служили: нормализация МРИ, ускорение темпов полового созревания, стабилизация менструального цикла. В результате проведенных мероприятий отмечена нормализация массы тела у 65,0 ± 4,8 % девушек 1-й и у 32,0 ± 4,7 % девушек 3-й группы. Тем, у кого сохранялась избыточная масса тела, дополнительно назначали сенситайзеры инсулина, что способствовало нормализации массы тела еще у 35,0 ± 4,8 %. Через 6–12 месяцев улучшилось состояние углеводного и липидного обменов.

У девушек 3-й группы содержание андрогенов снизилось до 2,1 ± 0,5 нмоль/л. Уменьшение угревых высыпаний и сальности кожи отмечено через 3 месяца от начала терапии, а спустя 9–12 месяцев терапии в 3-й группе выраженность угревой сыпи уменьшилась у 60 девушек (60,0 ± 4,9 %).

У девочек 13 лет заметная стабилизация менструального цикла отмечена на третьем месяце проводимой терапии (в старших возрастных группах на 1,5–2 месяца позже), что характеризовалось снижением числа нерегулярных менструальных циклов в 2 раза одновременно с уменьшением явлений гипо- или гиперменструального синдрома и дисменореи, появлением большего числа двухфазных менструальных циклов.

Эффективность проводимой терапии оценивали также по количеству полостных фолликулов. На фоне лечения для динамического наблюдения за функциональным состоянием яичников один раз в 6 месяцев проводилось УЗИ органов малого таза. Регрессирование функциональных кист яичников, уменьшение общего числа фолликулов у девушек 3-й группы на фоне лечения наблюдались уже через 6 месяцев, полученный эффект сохранялся на протяжении 12 месяцев лечебного воздействия, а также в течение как минимум 9 месяцев после его отмены. Овуляторные менструальные циклы были зафиксированы у 71 (71,0 ± 4,5 %) девушки.

У девушек, родившихся с малой массой тела, критерием эффективности проводимой терапии были ускорение темпов физического развития, соответствие вторичных половых признаков возрасту и, как следствие, увеличение БПР (12,4 ± 0,7), увеличение эхографических размеров матки и толщины эндометрия, нормализация менструального цикла (75,0 ± 4,3 %).

Лечение девушек 3-й группы было менее эффективным в отношении восстановления менструальной функции (48,0 ± 5,0 %), что объясняется вовлечением в патологический процесс как центральных, так и периферических звеньев репродуктивной системы.

В 1-й группе под влиянием лечебно-профилактических воздействий функция яичников восстановилась только у части больных. Из 100 девушек, которым было проведено лечение, фолликулогенез несколько активизировался у 34 (34,0 ± 4,7 %), восстановился временно и сохранялся в течение 6–9 месяцев после его отмены у 32 (32,0 ± 4,7 %). Стойкое улучшение функции яичников наблюдалось только у 25 девушек (25,0 ± 4,3 %), причем все они были из младшей возрастной группы (13–14 лет), а у 9 девушек 17–18 лет (9,0 ± 2,9 %) не было отмечено какого-либо улучшения фолликулогенеза на фоне проводимой терапии. На наш взгляд, это связано с тем, что снижение фолликулярного пула является необратимым процессом.

Применение комплексного лечения у пациенток с мастопатией (n1 = 48 и n3 = 100) к концу 3-го месяца лечения способствовало уменьшению субъективных симптомов. Через 12 месяцев лечения УЗ-мониторинг выявил у 85,4 ± 5,1 % (n1 = 41) девушек 1-й группы и у 62,0 ± 4,9 % 3-й группы снижение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет уменьшения участков гиперплазированной ткани, что трактовалось как регресс гиперпластического процесса в молочных железах. После лечения положительный эффект сохранялся на протяжении 7–8 месяцев, после чего отмечено начало возврата симптомов, что определяет кратность проведения повторных курсов на протяжении пубертатного периода. Определился контингент девочек (в 1-й группе 14,6 ± 5,1 % и в 3-й группе 38,0 ± 4,9 %), у которых не было эффекта от проводимой терапии. Это были девочки 17–18 лет, с выраженными признаками СГА и высоким уровнем ЛГ, что потребовало проведения более длительного лечения.

Проведенный комплекс лечебно-профилактических мероприятий способствовал улучшению гормонального статуса. Положительная динамика проявилась нормализацией гонадотропных гормонов у 76,0 ± 4,3 % в 1-й группе и 82,0 ± 3,8 % в 3-й группе. Уровень ТТГ в 3-й группе снизился в среднем до 2,6 ± 0,3 мМЕ/л. Отмечено нарастание уровня прогестерона в 1-й и 3-й группах до 2,4 ± 0,8 нмоль/л, что соответствовало нормативным значениям. В 1-й группе отмечено увеличение эстрадиола в 2 раза, в среднем он достигал на 5–7-й день менструального цикла 210,7 ± 23,8 нмоль/л. В 3-й группе уровень эстрадиола снизился до 200,8 ± 20,2 нмоль/л, а уровень ПРЛ — до 242,5 МЕ/л.

При обследовании девочек, которым не проводилась терапия (n1 = 70 и n3 = 78), было обнаружено, что через три года после первичного осмотра у них прогрессируют нарушения менструальной функции, частота которых увеличилась в 2 раза. За период наблюдения в 3-й группе у 51 девушки (65,4 ± 5,4 %) были выявлены диффузные уплотнения в обеих молочных железах, а у 27 (34,6 ± 5,4 %) появилась галакторея. В 1-й группе частота проявлений СГА несколько уменьшилась (21,4 ± 4,9 %), тогда как в 3-й группе было зарегистрировано усиление проявлений СГА (64,1 ± 5,4 %).

Таким образом, предложенная система лечебно-профилактических мероприятий обеспечивает коррекцию гормональных и метаболических нарушений у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, ее применение на этапе становления репродуктивной функции является эффективным.

Выводы

1. Масса тела, являясь наследственной характеристикой, определяет не только фенотипические проявления, но и особенности становления, функционирования и угасания репродуктивной системы женщины. Репродуктивная функция, гормональный и метаболический статус у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, в различные возрастные периоды имеют отличительные особенности.

2. Девочки, родившиеся с малой массой тела, в пубертатном периоде отстают в физическом и половом развитии; нарушения менструальной функции проявляются у них гипоменструальным синдромом и нерегулярным менструальным циклом (15,9 %), высокой частотой дисменореи (74,1 %) и вторичной аменореи (31,2 %); имеются клинические признаки дисплазии соединительной ткани; эхографические признаки полового инфантилизма, снижение овариального резерва; гормональный статус характеризуется гипоэстрогенией и гипогестагенией, повышением базального уровня ФСГ.

3. Макросомия у девочек при рождении в пубертатном периоде проявляется опережением физического развития при относительной задержке полового развития; менструальная функция характеризуется гиперменструальным синдромом и нерегулярным менструальным циклом (15,7 %), высокой частотой дисменореи (52,8 %) и маточных кровотечений пубертатного периода (39,3 %); дисгормональными изменениями молочных желез (64 %) и синдромом гиперандрогении (53,9 %); эхографическими признаками периферического типа поликистозных яичников и персистирующих ретенционных образований яичников. Гормональный статус характеризуется гиперэстрогенией и гипогестагенией, функциональной гиперпролактинемией, повышением базального уровня ЛГ и тестостерона.

4. У женщин, родившихся с малой массой тела, в репродуктивном периоде снижен репродуктивный потенциал, проявляющийся бесплодием (11,5 %) и самопроизвольными выкидышами (15,4 %); беременность осложняется токсикозом в ранние сроки (60,9 %); преобладают преждевременные роды (13,0 %) и рождение маловесных детей; имеет место позднее начало лактации (26,1 %) и гипогалактия (34,8 %). В структуре гинекологических заболеваний доминируют неправильные положения (57,7 %) и воспалительные заболевания внутренних половых органов (38,5 %).

5. У женщин, родившихся с большой массой тела, в репродуктивном периоде имеет место бесплодие (15,4 %); беременность осложняется гестозом (38,6 %); роды сопровождаются аномалиями родовой деятельности, рождением крупного плода и кровотечением в раннем послеродовом периоде (13,6 %); средняя продолжительность периода лактации составляет 9,5 ± 0,7 месяца. В структуре гинекологических заболеваний преобладают миомы матки — 42,3 %, гиперпластические процессы эндометрия составляют 7,7 %. Как следствие пролонгированного воздействия гиперэстрогении развиваются онкологические заболевания: рак эндометрия и молочной железы (3,8 %).

6. Женщины, родившиеся с малой массой тела, имеют раннее начало менопаузы (37,5 %); течение менопаузального синдрома у них отличается преждевременным возникновением симптомов и тяжелым течением нейровегетативных и урологических расстройств, что обусловлено несвоевременным угасанием гормональной функции яичников.

7. У женщин, родившихся с большой массой тела, в 34,6 % имеет место поздняя менопауза, средний возраст начала менопаузы у них составляет 52,7 ± 0,4 года; менопаузальный период сопровождается прогрессированием метаболических нарушений, высокой (38,5 %) частотой и тяжелым течением гипертонической болезни, кардиосклероза и сахарного диабета.

8. Выявленная взаимосвязь между массой тела при рождении и функционированием репродуктивной системы позволила разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин, родившихся с полярными весовыми значениями, в различные возрастные периоды.

9. Использование предложенного комплексного лечения и профилактики расстройств репродуктивной системы у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, обеспечивает коррекцию гормональных и метаболических нарушений, способствует восстановлению овуляторного менструального цикла у 71,0 %, улучшает уровень гонадотропных гормонов у 76,0 ± 4,3 % в 1-й группе и у 82,0 ± 3,8 % в 3-й группе, уменьшает клинико-эхографические проявления мастопатии у 85,4 % девушек 1-й группы и у 62,0 % 3-й группы, создает условия для сохранения овариального резерва.