Журнал «» 6(14) 2010

Роль плазменной концентрации альдостерона в регрессе гипертрофии левого желудочка на фоне антигипертензивной терапии

Известно, что альдостерон играет роль в поражении различных органов. Однако неизвестным остается то, насколько значимым является изменение его концентрации для регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у гипертензивных пациентов на фоне длительной терапии антагонистами кальция или блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Для определения роли изменения концентрации альдостерона на фоне длительной антигипертензивной терапии было обследовано 44 нелеченых гипертензивных пациента, которые были рандомизированы получать или антагонист кальция (амлодипин), или блокатор рецепторов ангиотензина II (лозартан). Пациентам измеряли концентрацию альдостерона, проводили эхокардиографию с определением типа геометрии левого желудочка, индекса массы миокарда и относительного утолщения стенок исходно и на этапах 6 и 12 месяцев лечения.

Снижение систолического артериального давления (АД) на этапе 12 месяцев было большим в группе амлодипина по сравнению с группой лозартана (–19  ± ± 8 % против –11 ± 15 %, Р < 0,05). Концентрация альдостерона в плазме на 12-м месяце лечения снизилась достоверно (P < 0,01) в группе лозартана, но не в группе амлодипина (–31 ± 31 % против 17 ± 53 %). Большее снижение концентрации альдостерона было связано с большим снижением индекса массы миокарда (r = 0,45, P < 0,01 для всех пациентов). Мультирегрессионный анализ показал, что степень снижения индекса массы миокарда связана и с большим снижением систолического АД, и со степенью снижения концентрации альдостерона (r = 0,46, P < 0,01).

Регресс массы миокарда левого желудочка был большим у пациентов с большим снижением концентрации альдостерона вне зависимости от назначаемой терапии (амлодипин или лозартан). Изменения концентрации альдостерона и уровня систолического АД могут быть ключевыми детерминантами регресса ГЛЖ у гипертензивных пациентов вне зависимости от выбранной терапии.

(C. Yoshida, A. Goda, Y. Naito et al. Role of plasma aldosterone concentration in regression of left-ventricular mass following antihypertensive medication // Journal of Hypertension, Nov. 2010)

Умеренное против интенсивного лечение амлодипином/валзартаном пациентов с неконтролируемой на монотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II артериальной гипертензией

Большинству пациентов на монотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) необходимо назначение как минимум двух препаратов для контроля артериального давления (АД). Целью настоящего исследования было изучить, имеет ли преимущества начальное интенсивное лечение комбинацией «амлодипин/валзартан» по сравнению с умеренным этой же комбинацией пациентов с не контролируемой на монотерапии БРА гипертензией.

В 12-недельное исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет, которые принимали БРА (не валзартан) в течение не менее 28 дней (до этого эти пациенты или не лечились совсем, или принимали безуспешно 20 или 40 мг олмесартана), с уровнем систолического АД (САД) 150–200  мм рт.ст. на фоне терапии. Пациенты были рандомизированы получать 5/320 мг (n = 369) или 5/160 мг (n = 359) амлодипина/валзартана. На 2-й неделе лечения доза увеличивалась до 10/320 мг в группе интенсивного лечения. 12,5 мг гидрохлортиазида добавлялось в обеих группах на этапе 4 недели терапии. Титрация гидрохлортиазида допускалась на 8-й неделе лечения, если уровень САД оставался выше 140 мм рт.ст.

Исходно средний уровень АД был одинаков в обеих группах (163,9/95,5 мм рт.ст. в группе интенсивного лечения и 163,3/95,0 мм рт.ст. в группе умеренного лечения). Интенсивное лечение способствовало большему снижению АД, чем умеренное (P < 0,05), на этапе 4 недель (–23,0/–10,4 против –19,2/–8,7  мм рт.ст.) и на этапе 12 недель (–29,0/–14,8 против –25,3/–12,3 мм рт.ст.). Побочные явления отмечались в одинаковом проценте случаев в обеих группах (36,3 против 37,6 % соответственно в группе интенсивного и умеренного лечения). Периферические отеки чаще встречались в группе интенсивного лечения (8,7 против 4,5 %, Р = 0,025).

Таким образом, стартовая терапия большими дозами комбинации «амлодипин/валзартан» обеспечивала большее снижение АД по сравнению с лечением умеренными дозами гипертензивных пациентов, не отвечающих на монотерапию БРА. Оба режима лечения хорошо переносились пациентами. Недостатком исследования было отсутствие лабораторного контроля терапии.

(S. Oparil, T. Giles, E.O. Ofili et al. Moderate versus intensive treatment of hypertension with amlodipine/valsartan for patients uncontrolled on angiotensin receptor blocker monotherapy // Journal of Hypertension. Oct 2010)

Кашель на ингибиторах АПФ встречается более часто, чем это сообщается в инструкциях

Данные большого метаанализа говорят о том, что частота возникновения кашля и отмены из-за этого ингибиторов АПФ значительно больше в клинических исследованиях, чем указывается в инструкции к препарату или соответствующих руководствах.

Авторы называют частоту кашля 1,3 % на фоне приема эналаприла, которая указывается в инструкции для врачей, смехотворной по сравнению с частотой, которая отмечается в реальной клинической практике. F. Messerli с коллегами (Бостон, США) проанализировали 125 исследований, в которые были включены более 198 тыс. пациентов, рандомизированных получать ингибиторы АПФ (n = 111 798) или другие препараты (n = 86 437), в том числе и плацебо. Все результаты исследований были опубликованы между 1990–2010 годами. Все пациенты наблюдались не менее 3 месяцев.

Согласно результатам этого метаанализа, кашель на фоне приема эналаприла встречался у 11,48 % пациентов, что в 9 раз выше, чем сообщается в инструкции для врачей (Р < 0,001). Частота отмены эналаприла из-за кашля была в 31 раз выше, чем сообщается в инструкции — 3,08 против 0,1 % (Р < 0,001). Как сообщает журнал American Journal of Medicine, подобная частота возникновения кашля и отмены препарата отмечается и при назначении других ингибиторов АПФ.

Исследователи отмечают увеличение частоты ассоциированного с ингибиторами АПФ кашля на протяжении последних 20 лет.

Такие разногласия делают необходимым проведение FDA независимого мониторинга побочных явлений, которые возникают в клинических исследованиях. Особенно это касается специфических для той или иной группы побочных явлений, как-то: для ингибиторов АПФ кашель и ангионевротический отек, для антагонистов кальция периферические отеки и т.д.

(Am. J. Med. 2010; 123: 1016–1030)

Пищевой холестерин связан с увеличением систолического артериального давления

Японские исследователи утверждают, что потребление холестерина с пищей может повлиять на уровень артериального давления (АД) в общей популяции.

Эти утверждения основаны на результатах исследования, проведенного у мужчин и женщин 4 стран, в которых диетическое потребление холестерина ассоциировалось с уровнем АД. При этом не было отмечено различий между странами и ассоциация была более сильной у женщин, чем у мужчин.

M. Sakurai (Ишикава, Япония) с соавторами использовали результаты международного исследования INTERMAP (International Study of Macro/Micro-nutrients and Blood Pressure) для определения взаимоотношений между потреблением холестерина с пищей и уровнем АД. В исследование было вовлечено 4680 участников (возраст 40–59 лет) из 17 популяций в Японии, Китае, Великобритании и США. Данные были собраны на основе анкеты по питанию, двух заборов суточной мочи, восьми измерений АД и демографической анкеты. После стандартизации по таким показателям, как возраст, пол и диетические пристрастия, было показано, что потребление холестерина прямо коррелирует с уровнем артериального давления в общей популяции обследованных. Увеличение потребления холестерина на величину, равную двум стандартным отклонениям (131 мг/1000 ккал), приводит к повышению САД на 0,9 мм рт.ст. у всех обследованных и на 1,1 мм рт.ст. у пациентов без артериальной гипертензии.

Исследователи говорят, что возможным механизмом, объясняющим связь между потреблением холестерина и уровнем АД, является холестерин-зависимая эндотелиальная дисфункция (снижение биодоступности оксида азота и жесткость артерий). Кроме того, имея дополнительные факторы кардиоваскулярного риска, как, например, повышенное АД, индивидуум стремится уменьшить потребление холестерина для предотвращения развития атеросклероза, что может быть причиной недооценки взаимоотношений между АД и потреблением холестерина.

Исследователи заключают, что большое снижение потребления холестерина в популяции необходимо поддерживать, так же как и другие полезные диетические модификации, для предупреждения и контроля уровня АД в популяции. Однако они замечают, что невозможно было выделить в данном исследовании независимый эффект снижения потребления холестерина на уровень АД из-за мультифакторной модификации диеты.

(J. Hypertens. 2010; в печати)

Интенсивная терапия статинами снижает кардиоваскулярный риск

Пациенты с высоким риском развития кардиоваскулярных событий могут иметь выгоду от интенсивной липидснижающей терапии, даже если исходный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ниже 2 ммоль/л (77,3 мг/дл).

В журнале The Lancet две исследовательские группы (исследования SEARCH — Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine и CTT — Cholesterol Treatment Trialists) показали, что интенсивная терапия статинами является благоприятной у пациентов высокого риска и хорошо переносится. В исследование SEARCH было включено 12 064 мужчины и женщины (возраст 18–80 лет) с инфарктом миокарда в анамнезе, которым назначался симвастатин: 80 мг (n = 6031) или 20 мг (n = 6033) в сутки. Все пациенты либо получали ранее статины, либо имели прямые показания к их назначению, и уровень холестерина ЛПНП был выше 3,5 ммоль/л (135 мг/дл) при использовании статинов или 4,5 ммоль/л (174 мг/дл) при неиспользовании статинов. Частота возникновения больших сосудистых событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт, артериальная реваскуляризация) определялась у пациентов при наблюдении в среднем 6,7 года.

В среднем на 0,35 ммоль/л (13,5 мг/дл) снижение холестерина ЛПНП было большим в группе, получавшей 80 мг симвастатина, по сравнению с группой, получавшей 20 мг симвастатина. Снижение риска развития конечной точки в группе более интенсивного лечения составило 6 % и было недостоверным. Основные васкулярные события встречались у 24,5 % пациентов группы, получавшей 80 мг симвастатина, против 25,7 % в группе, получавшей 20 мг симвастатина. Исследователи отмечают прямую зависимость между снижением холестерина ЛПНП и частотой кардиоваскулярных событий. 6% снижение риска, ассоциированное со снижением только лишь 0,35 ммоль/л (13,5 мг/дл) холестерина ЛПНП, согласуется с 7% снижением риска, которое могло бы ожидаться в предыдущих исследованиях. Пациенты, которым назначали 80 мг симвастатина, имели в 10 раз выше риск возникновения статин-связанной миопатии, чем пациенты в группе, которой назначали 20 мг симвастатина. Исследователи отмечают, что похожее снижение холестерина ЛПНП возможно при назначении или комбинации с другими статинами, которые имеют меньший риск возникновения миопатии.

В исследовании СТТ авторы провели метаанализ 26 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 170 000 участников. Результаты этого исследования показали, что каждое снижение на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) холестерина ЛПНП уменьшает риск возникновения васкулярных событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация, инсульт) на 22 %. При этом не выявлено, что снижение холестерина ЛПНП ниже 2 ммоль/л (77,3 мг/дл) приводит к увеличению риска неваскулярной смерти или рака.

Авторы утверждают, что первичной целью для пациентов высокого риска должно быть достижение целевого уровня холестерина ЛПНП без существенного увеличения риска возникновения миопатии. При этом приоритетной является идентификация пациентов, для которых более агрессивная терапия статинами давала бы дополнительные преимущества.

(Lancet. 2010; в печати)

Каким должен быть оптимальный уровень артерильного давления у пациентов после острого коронарного синдрома?

Обычно агрессивный контроль артериального давления (АД) проводится у пациентов с острым коронарным синдромом, однако четких рекомендаций по этому поводу нет. В исследовании были проанализированы данные 4162 пациентов, вовлеченных в исследование PROVE IT-TIMI (Ravastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 trial). Пациенты с острым коронарным синдромом были рандомизированы получать или правастатин 40 мг, или аторвастатин 80 мг. Среднее АД было категоризировано на группы с шагом увеличения на 10 мм рт.ст. Первичной конечной точкой была смерть от любых причин, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, требующая регоспитализации, реваскуляризация в сроках после 30 дней, инсульт. Вторичной конечной точкой была смерть от коронарных причин, нефатальный инфаркт миокарда или реваскуляризация.

Взаимоотношения между уровнем АД (систолическим и диастолическим) носили J- или U-образный характер — риск первичной и вторичной конечной точки был наибольшим в группах с наименьшим и наибольшим АД. В том числе и при стандартизации по исходным характеристикам, уровню С-реактивного протеина, среднему уровню на терапии холестерина липопротеидов низкой плотности. Нелинейная пропорциональная Сох модель показала, что нижняя точка U-образной кривой соответствует 136/85 мм рт.ст. (группа 130–140 для систолического и 80–90 мм рт.ст. для диастолического АД). При этом уровне АД частота развития событий наименьшая. Кривая была относительно плоская при систолическом АД 110–130 и диастолическом АД 70–90 мм рт.ст.

Таким образом, после острого коронарного синдрома J- или U-образная кривая отображает взаимоотношения между уровнем АД и риском будущих кардиоваскулярных событий и наименьшим риском при АД 130–140/80–90 мм рт.ст. Снижение АД меньше 110/70 мм рт.ст. может быть опасным.

(S. Bangalore, J. Qin, S. Sloan et al. от имени исследователей PROVE IT-TIMI. What Is the Optimal Blood Pressure in Patients After Acute Coronary Syndromes?: Relationship of Blood Pressure and Cardiovascular Events in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI) 22 Trial // Circulation. 2010 Nov. 8; в печати)

Изменения среднесуточного артериального давления при комбинированном лечении валзартаном/гидрохлортиазидом в сравнении с амлодипином/гидрохлортиазидом при 2-й стадии артериальной гипертензии в зависимости от этнических особенностей: исследование EVALUATE

В нескольких исследованиях показаны расово-­этнические различия в снижении артериального давления (АД) в ответ на назначение антигипертензивной монотерапии. В 10-недельное исследование были включены пациенты с умеренной артериальной гипертензией (256 белых, 79 афроамериканцев, 86 латиноамериканцев), которые были рандомизированы получать 320/25 мг валзартана/гидрохлортиазида или 10/25 мг амлодипина/гидрохлортиазида. В целом комбинация «валзартан/гидрохлортиазид» в большей степени снижала АД. По данным офисного измерения не отмечалось достоверных отличий между этническими группами. По данным суточного мониторирования в группе белых отмечалось большее снижение САД/ДАД (21,9/12,7 против 17,6/9,5, Р = 0,0004/< 0,001) на фоне валзартана/гидрохлортиазида. Не было отмечено различий в эффективности между терапиями в группе афроамериканцев (17,3/10,6 против 17,9/9,5 мм рт.ст., Р = НД/НД). В группе латиноамериканцев также не отмечалось достоверных отличий между терапиями.

(J.T. Jr. Wright, Y. Lacourcière, R. Samuel et al. 24-Hour Ambulatory Blood Pressure Response to Combination Valsartan/Hydrochlorothiazide and Amlodipine/Hydrochlorothiazide in Stage 2 Hypertension by Ethnicity: The EVALUATE Study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2010 Nov.; 12(11): 833-40)

Новые рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта по вторичной профилактике инсульта

В октябре 2010 г. в журнале Stroke вышли новые рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта, в которых выделены особенности лечения метаболического синдрома и место стентирования в лечении стеноза сонной артерии. Рекомендации носят образовательный характер для неврологов и еще должны быть одобрены Американской ассоциацией нейрохирургов и Конгрессом нейрохирургов.

Целью пересмотра рекомендаций было предоставление всеобъемлющих и ко времени написания подтвержденных исследованиями положений по предупреждению инсульта у лиц, которые перенесли ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Американская ассоциация сердца регулярно обновляет свои рекомендации, последнее обновление было в 2006 году. Ниже приводятся некоторые новые положения последнего пересмотра рекомендаций.

Рекомендации по лечению метаболического синдрома

Все 3 нижеуказанных положения касательно метаболического синдрома являются новыми. Синдром — это совокупность нескольких патофизиологических нарушений, которая увеличивает риск сосудистых заболеваний. Согласно критериям Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта метаболический синдром определяется наличием 3 критериев из следующих: увеличенный объем талии (≥ 102 cм у мужчин и ≥ 88 cм у женщин), повышенный уровень триглицеридов (≥ 150 мг/дл), повышенный уровень артериального давления (систолическое ≥ 130 мм рт.ст. или диастолическое ≥ 85 мм рт.ст.), сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (< 40 мг/дл у женщин и < 50 мг/дл у мужчин), повышенный уровень глюкозы (≥ 100 мг/дл). Для предупреждения повторного инсульта или транзиторной ишемической атаки у пациентов с метаболическим синдромом врачам необходимо лечить индивидуальные компоненты этого синдрома, которые самостоятельно являются факторами риска развития инсульта, особенно дислипидемию и гипертензию. Лечение пациентов с метаболическим синдромом должно включать модификацию диеты, физические нагрузки и уменьшение веса для снижения сосудистого риска. Однако остается неустановленной роль отдельного выделения пациентов с метаболическим синдромом при скрининге больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Существуют противоречивые данные относительно метаболического синдрома, что связано с тем, что остаются неизвестными этиология и клиническое значение данного синдрома. Однако оно связано с повышенным риском развития диабета, кардиоваскулярных событий и смерти от всех причин. Связь метаболического синдрома с развитием первичного ишемического инсульта была показана в нескольких, кроме одного, недавних исследованиях. Однако связь с возникновением повторного инсульта была продемонстрирована только в одном исследовании.

В исследовании WASID (Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) пациенты с метаболическим синдромом имели большую вероятность возникновения инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти на протяжении 1,8 года наблюдения, чем участники без этого синдрома (относительный риск 1,6, Р = 0,0097). Пациенты с метаболическим синдромом имели также более высокий риск возникновения ишемического инсульта (относительный риск 1,7, Р = 0,012).

Развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом уменьшается при снижении веса. При этом увеличивается чувствительность тканей к инсулину, снижается уровень глюкозы, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, снижается артериальное давление, уменьшается воспаление, активируется фибринолиз, улучшается эндотелиальная функция.

Стентирование сонных артерий

Изменения, внесенные в рекомендации, стали возможными благодаря результатам больших клинических исследований, включая исследование CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy vs Stent Trial).

Каротидная эндартерэктомия рекомендована для тем симптомным пациентам, которые имеют высокую степень стеноза (70–99 %), если пери­операционные осложнения и смертность меньше 6 %, так же как пациентам с умеренным стенозом (50–99 %). Ни стентирование, ни оперативное лечение не рекомендованы при стенозе менее 50 %.

Стентирование сонных артерий является альтернативой оперативному лечению для симптомных пациентов среднего или низкого риска развития осложнений, связанных с эндоваскулярным вмешательством, при стенозе более 70 % по данным неинвазивного визуализирующего обследования или более 50 % по данным катетерной ангиографии.

Пациентам с выраженным симптомным стенозом или факторами, которые делают проведение каротидной эндартерэктомии нежелательным, как, например, лучевая терапия или предыдущее хирургическое вмешательство, рекомендуется (предпочтительнее) проводить стентирование, а не оперативное лечение. При этом стентирование разумнее проводить при оценке риска пери­операционных осложнений и смерти 4–6 %.
Обязательным является проведение оптимальной медикаментозной терапии, включая анти­тромбоцитарную терапию, терапию статинами и модификацию факторов риска.

Фибрилляция предсердий

Новые рекомендации по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) основываются на данных исследования ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) и ACTIVE А, ветви исследования, в которой сравнивали аспирин с клопидогрелем в сочетании с аспирином у пациентов с ФП, которые не могли принимать антагонисты витамина К по решению врача или самих пациентов. Это исследование показало меньшую частоту развития инсульта, но большую частоту возникновения кровотечений на терапии клопидогрелем в сочетании с аспирином против только аспирина.

Новые рекомендации заключают, что, учитывая слабое преимущество комбинации «клопидо­грель + аспирин» в предупреждении сосудистых событий и высокую частоту развития кровотечений, аспирин может оставаться альтернативой в выборе лечения пациентов с ФП, которые имеют четкие противопоказания к приему антагонистов витамина К и способны переносить антитромбоцитарную терапию.

Комбинация «клопидогрель + аспирин» по частоте развития геморрагических осложнений сравнима с приемом варфарина и не может быть рекомендована к пациентам, которые имеют противопоказания для назначению варфарина.

Пациентам с высоким риском повторного инсульта и ФП, которые временно прервали пероральный прием антикоагулянтов, низкомолекулярный гепарин может назначаться.

Рекомендации по ведению пациентов с ФП были написаны до того, как регуляторно было одобрено применение орального ингибитора тромбина — дабигатрана после многообещающих результатов исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). Использование высокоэффективного орального препарата, действие которого не зависит от приема пищи и других препаратов и который не требует постоянного мониторирования свертывания, имеет большие преимущества в использовании в популяции пациентов.

В рекомендациях также рассматривалось использование устройства WATCHMAN для окклюзии ушка левого предсердия, которое тестировалось в исследовании PROTECT-AF (Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation). Данное устройство может быть альтернативой назначению оральных антикоагулянтов у пациентов высокого риска развития инсульта, которые имеют противопоказания к назначению антагонистов витамина К.

Интракраниальный атеросклероз

Полученные новые данные по использованию антитромбоцитарной терапии позволили внести поправки в этот раздел рекомендаций. Новая информация — это прежде всего данные исследования WASID, согласно которым варфарин не имел преимущества перед аспирином при интракраниальном атеросклерозе. Аспирин назначался в дозе 50–325 мг/сутки. Роль интракраниального стентирования в настоящее время неизвестна.

Большинство инсультов и транзиторных ишемических атак связано с интракраниальным стенозом больших артерий, поэтому длительное поддержание артериального давления на уровне меньше 140/90 мм рт.ст. и уровня общего холестерина меньше 200 мг/дл было бы разумным. Данные рекомендации не поддерживают проведение шунтирующих операций у таких пациентов.

Конфликт интересов

Новым в данных рекомендациях было то, что здесь отдельно был выделен раздел о конфликте интересов. В нем указывалось, что все члены группы, которая писала данные рекомендации, заполнили и подписали форму о конфликте интересов.

(AHA/ASA Releases Updated Secondary Stroke Prevention Guidelines // Stroke. Опубликовано online 21 октября 2010)