Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(34) 2011

Краеугольным камнем комплекса лечебных мероприятий у больных с острым венозным тромбозом служит антикоагулянтная терапия. Рациональное ее проведение может предупредить тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), а безграмотное — обусловить рецидив тромбоза и развитие фатальной легочной эмболии либо массивного кровотечения. Таким образом, эффективность проводимой консервативной терапии зависит от того, как быстро и насколько стабильно будет прерван коагуляционный каскад. С этой целью чаще всего используют гепарины различной молекулярной массы. Существующие сегодня на фармацевтическом рынке фракционированные (низкомолекулярные) гепарины различаются по молекулярной массе, биохимическим, фармакологическим параметрам и антитромботической активности, что делает невозможной экстраполяцию результатов исследований одного препарата на другой [1, 2].

Это побудило нас провести оценку эффективности и безопасности применения низкомолекулярного гепарина дальтепарин в сравнении с нефракционированным гепарином у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены.

Материал и методы

В работе проведен анализ результатов обследования и лечения 60 пациентов с острым тромбозом в системе нижней полой вены, с длительностью заболевания от 1 до 21 суток (в среднем 8,3 суток). У 32 из них тромбоз осложнился развитием ТЭЛА без выраженных признаков сердечно-легочной недостаточности. В исследовании участвовали 39 (65 %) женщин и 21 (35 %) мужчина в возрасте от 22 до 80 лет (средний возраст составил 53,2 ± 14,9 года). Диагноз венозного тромбоза верифицирован ультразвуковым ангиосканированием (УЗАС). У 26 пациентов (43,3 %) отмечено изолированное тромботическое поражение берцово-подколенного сегмента, у 22 (36,7 %) оно распространялось на бедренный, а у 12 (20 %) — на илиокавальный сегменты. Левосторонняя локализация тромбоза отмечена в 1,6 раза чаще правосторонней: у 35 (58,3 %) и 22 (36,7 %) больных соответственно, двусторонняя — у 3 пациентов (5 %). Флотирующий характер верхушки тромба протяженностью не более 4 см обнаружен у 22 больных (36,7 %). Всем пациентам проводили перфузионную сцинтиграфию легких до начала лечения прямыми антикоагулянтами с целью выявления ТЭЛА, в том числе и бессимптомной, а также после их отмены для оценки эффективности данных препаратов в профилактике развития легочной эмболии.

Все пациенты были разделены на 2 группы. Первая группа состояла из 30 человек, которые получали низкомолекулярный гепарин дальтепарин в дозе 200 МЕ на 1 кг массы тела однократно в сутки подкожно не менее 5 суток. Во второй группе (30 пациентов) назначали нефракционированный гепарин три раза в сутки подкожно в начальной дозе 450 ЕД на 1 кг массы тела на протяжении 7–10 дней. Для контроля за проводимой терапией ежедневно определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), добиваясь удлинения его в 1,5–2 раза от нормы между инъекциями.

У пациентов обеих групп использован режим раннего назначения непрямых антикоагулянтов. Антагонисты витамина К применяли с третьих суток гепаринотерапии в начальной дозе 5 мг в сутки. Терапию проводили под контролем международного нормализованного отношения (МНО). При достижении МНО > 2 прямые антикоагулянты отменяли. Поддерживающую дозу подбирали, добиваясь показателей МНО в пределах от 2,0 до 3,0. Длительность приема непрямых антикоагулянтов составляла 6 месяцев. Какие-либо другие препараты, влияющие на коагуляционные свойства крови, агрегацию форменных элементов, не назначались.

Хирургические методы профилактики легочной эмболии у обследованных больных не использовали.

Результаты и их обсуждение

Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения гепаринов различной молекулярной массы у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены проведен нами по следующим конечным критериям: стабилизация границ тромбоза, отсутствие легочной эмболии, геморрагических осложнений.

Перфузионная сцинтиграфия легких до начала антикоагулянтной терапии выявила тромбоэмболию ветвей легочных артерий у 20 пациентов (33,3 %). Бессимптомное ее течение было отмечено у 75 % из них. У 4 (20 %) больных наблюдалась кратковременная, самостоятельно купировавшаяся одышка, и лишь у 1 (5 %) она сохранялась к моменту госпитализации.

Контрольное радиоизотопное исследование легких, проведенное на 14-е сутки лечения, не выявило новых эпизодов легочной эмболии ни в одной из групп. Состояние тромбированных вен оценивали в динамике на 5-е и 14-е сутки лечения. Сохранение прежней распространенности тромботической окклюзии либо появление признаков реканализации в основных венозных магистралях, наблюдаемые в подавляющем большинстве случаев, позволили считать терапию эффективной. Нарастание уровня тромбоза отмечено у одного пациента во второй группе (3,3 %).

Геморрагических осложнений, летальных исходов не было.

Как оценить полученные результаты и чем они обусловлены? Чтобы ответить на этот вопрос, следует обратиться к изучению проводимой антикоагулянтной терапии, поскольку эффективность консервативных мероприятий напрямую зависит от того, насколько она адекватна. Иными словами, как быстро и насколько полно удалось прервать коагуляционный каскад, что может быть определено по стандартным и дополнительным коагуляционным тестам. Таким образом, проспективная оценка изменений системы гемостаза позволяет влиять на результаты проводимой терапии, а ретроспективная может быть использована для их обоснова- ния.

Рутинным методом контроля адекватности терапии нефракционированным гепарином признано активированное частичное тромбопластиновое время [3, 4]. К концу первых — началу вторых суток лечения должного уровня гипокоагуляции удалось достичь у 60 % больных второй группы, получавших нефракционированный гепарин. Нами установлено, что раннее назначение в этой группе больных антагонистов витамина K привело к развитию выраженной и постоянной тенденции к нарастанию гипокоагуляции.

Как мы и ожидали, каких-либо существенных отклонений значений АЧТВ у пациентов первой группы (дальтепарин) выявлено не было. Его показатели оставались в пределах нормальных значений в течение всего этапа лечения. Поскольку определение стандартных коагуляционных тестов при применении низкомолекулярных гепаринов не отражает реально происходящих изменений системы гемостаза, в этой группе больных мы определяли активность Ха-фактора непосредственно перед очередной инъекцией. До начала терапии дальтепарином его активность у больных первой группы была в среднем 101,9 ± 3,6 % (норма 80–120 %). На третьи сутки величина этого показателя достоверно снизилась в сравнении с исходными до 84,6 ± 5,7 %  (р < 0,05), но все же была несколько выше нижней границы нормы. На пятые она уменьшилась до 67,8 ±  ± 6,2 %, что достоверно ниже как исходных, так и предшествующих значений (р < 0,05). Таким образом, на фоне терапии дальтепарином нами выявлено закономерное снижение активности Ха-фактора. Дальнейшее падение его активности на пятые сутки связано с приемом антагонистов витамина К, поскольку коррекции дозы прямых антикоагулянтов в первой группе не проводилось ни в одном случае. Причина постепенного снижения активности Ха-фактора не совсем ясна. Возможно, это связано с однократным введением препарата.

Нарастание тромбоза отмечено у одного пациента из второй группы (3,3 %). Анализ показал, что у него отсутствовали должные показатели АЧТВ, т.е. причиной прогрессирования тромбоза стала неадекватная гепаринизация. Подобных случаев у пациентов, которые получали дальтепарин, не выявлено. В аналогичном исследовании, проведенном Lindmarker с соавт. [5], частота рецидива тромбоза при использовании дальтепарина составила 5,0 %, а у больных, получавших нефракционированный гепарин, — 2,9 %. Полученные нами результаты активности Ха-фактора перекликаются с таковыми в исследовании H. Partsch с соавт. [6], где оценивалась эффективность применения дальтепарина одно- и двукратно в сутки.

Активность тромботического процесса мы также оценивали, исследуя концентрацию растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) в плазме. При поступлении в стационар у 25 (41,6 %) больных результат ортофенантролинового теста на наличие растворимых фибринмономерных комплексов был положительным. У 17 из них концентрация РФМК в плазме значительно превышала норму, что свидетельствовало об активно продолжающемся тромбообразовании. На фоне проводимой антикоагулянтной терапии концентрация РФМК к пятым суткам лечения гепаринами достигла нормальных значений либо они вообще перестали определяться у 21 (84 %) из 25 пациентов, а к седьмым — сохранялись лишь у двух больных. Во второй группе прогрессирование флеботромбоза сопровождалось сохранением повышенных значений РФМК в плазме больного, что еще раз свидетельствовало о том, что процесс тромбообразования из-за неадекватной гепаринизации не был прерван. Нами не установлено какой-либо зависимости между быстротой снижения уровня РФМК в плазме и молекулярной массой гепарина.

Из 22 больных с флотирующей проксимальной частью тромба при контрольном ультразвуковом ангиосканировании у 16 (26,6 %) выявлена ее фиксация к венозной стенке, у 8 (13,3 %) отмечено снижение уровня тромбоза, что может быть обусловлено лизисом тромботических масс (табл. 2). Сцинтиграфических признаков легочной эмболии либо ее рецидива у них не было. Полученные результаты позволили отказаться у этих больных от хирургической профилактики ТЭЛА, что свидетельствует об эффективности антикоагулянтной терапии в ее предупреждении. Начальная реканализация в основных венозных магистралях диагностирована к 14-м суткам лечения у 8 (26,6 %) больных первой и лишь у 2 (6,7 %) — второй группы. В исследовании, проведенном S. Granqvist с соавт. (1996 г.), выявлено улучшение состояния венозного русла (по индексу Мардера) у 51 % больных, получавших дальтепарин, и у 61 % пациентов, получавших нефракционированный гепарин. Вероятно, более раннее восстановление проходимости тромбированных вен при применении низкомолекулярных гепаринов связано с активацией ими фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-РА [7].

Случаев геморрагических осложнений не было. Частота больших кровотечений при использовании дальтепарина однократно, по данным Lindmarker с соавт. [5], достигает 0,9 %. Его применение каждые 12 часов, по-видимому, более безопасно, чем 1 раз в сутки. Так, H. Partsch с соавт. [6] установили, что геморрагические осложнения при двукратном и однократном назначении развиваются соответственно в 1,5 и 5,2 % случаев. Несмотря на отсутствие в нашем исследовании кровотечений, необходимо признать, что вероятность их возникновения во второй группе была существенно выше, чем в первой, особенно на пятые сутки лечения, когда у 2/3 больных АЧТВ существенно превышало должные значения, требуя коррекции суточной дозы нефракционированного гепарина.

Заключение

Гепарины различной молекулярной массы служат сегодня в России препаратами выбора на начальном этапе лечения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены. Низкомолекулярный гепарин дальтепарин как минимум столь же эффективен и безопасен, как и нефракционированный гепарин. Он удобен в применении и не требует тщательного лабораторного контроля. В то же время необходимы дальнейшие исследования по изучению возможности его использования в режиме однократного суточного введения.