Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(35) 2011

В настоящее время общепризнано, что артериальная гипертензия и ассоциированные с ней сердечно-сосудистые осложнения являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и увеличения смертности больных в современном мире. Учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения Российской Федерации (до 30 %), сопряженный с ней риск кардиоваскулярных осложнений, жесткий контроль артериального давления (АД) и стремление к удержанию его на оптимальном уровне становятся первоочередной задачей.

Диагноз артериальной гипертензии устанавливается, если повышение артериального давления более 140/90 мм рт.ст. регистрируется по крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования. В табл. 1 приведена классификация уровня АД, принятая ВОЗ/МОАГ (1999).

Данные Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), проведенного во Фремингеме, вблизи Бостона (США), показали прямую зависимость артериальной гипертензии и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным метаанализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического артериального давления на 12–13 мм рт.ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений на 21–37 % [1].

Важнейшее значение в терапии артериальной гипертензии, позволяющей продлить жизнь и сохранить здоровье больного, имеет не только медикаментозное снижение артериального давления до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска. Необходим отказ от курения, нормализация массы тела (ИМТ < 25 кг/м2), снижение потребления алкогольных напитков — < 30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г в сутки для женщин, увеличение физической нагрузки — регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка по 30–40 минут не менее 4 раз в неделю, снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут, изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров, лечение хронических заболеваний, служащих причиной вторичной артериальной гипертензии, исключение воздействия профессиональных вредностей (вибрация, шум, ультразвук, ртуть, свинец) [2, 3].

Общепризнано, что выбор медикаментозного препарата для начальной терапии артериальной гипертензии должен носить индивидуализированный характер с учетом наличия факторов риска, поражения органов-мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 2).

В настоящее время основными фармакологическими группами лекарственных средств с доказанным антигипертензивным эффектом являются диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, также используются a-блокаторы, антагонисты ангиотензина ІІ, препараты центрального механизма действия.

Известно, что при применении b-адреноблокаторов вследствие блокады b2-адренорецепторов возможно появление неблагоприятных метаболических эффектов (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинорезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). Нельзя забывать и об эмбриотоксическом эффекте ингибиторов АПФ. Применение b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ противопоказано при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.

Все это определяет актуальность использования при артериальной гипертензии препаратов из группы антагонистов кальция, которые обладают высокой эффективностью не только в терапии артериальной гипертензии, но и в лечении стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза, что целесообразно учитывать при назначении терапии при сочетанной патологии [4, 5].

В настоящее время амлодипин — представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов — прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов, что обусловлено высокой антигипертензивной эффективностью препарата, доказанной в многочисленных клинических исследованиях, проведенных как за рубежом, так и в Российской Федерации (ЭТНА), оптимальным соотношением «стоимость — эффективность», что также представляется достаточно важным в условиях роста стоимости лекарственных средств, а также принятия нового Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» [5].

Классификация. Родоначальником антагонистов кальция является ипровератрил (верапамил), синтезированный в начале 60-х годов прошлого века в Германии. В конце 1960-х годов Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название «антагонисты кальция». В 1969 г. был синтезирован нифедипин, чуть позже появился дилтиазем [6, 7].

В кардиологической практике используются исключительно антагонисты кальция, действующие преимущественно на потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин), которые обычно разделяют на три основные группы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.) и 3) производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин).

Антагонисты кальция различаются также по продолжительности действия: короткой продолжительности действия — антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем). К антагонистам кальция пролонгированного действия (второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени — препараты IIa поколения, либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме — препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин. Препараты второго поколения характеризуются большей селективностью действия на сосуды и улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет замедленного высвобождения активного вещества или новой особой химической структуры. По некоторым классификациям амлодипин относится к препаратам III поколения [5, 8].

Важным в понимании эффективности амлодипина является оценка его фармакокинетических характеристик. Так, при приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (в тонком кишечнике) вне зависимости от приема пищи. Биодоступность активно действующего вещества высока и составляет от 60 до 80 %, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10 %), нифедипина (56 %), фелодипина (15 %) и других антагонистов кальция. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном приеме с пищей. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98 % дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема.

Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. Амлодипин плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Фармакокинетические характеристики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью, что обеспечивает его безопасное использование у больных с патологией почек, а также у лиц пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. В то же время период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности, что определяет его осторожное использование у больных с циррозом печени.

Амлодипин характеризует предсказуемая эффективность. Доказано, что длительность действия препарата (24–36 часов) обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами, что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение 24 часов. Это обусловливает сравнительно большую эффективность препарата в отношении контроля утреннего подъема артериального давления вне зависимости от времени приема, предотвращает кризовое течение артериальной гипертензии [9, 10].

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов сосудистой стенки.

Амплодипин блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в сердечную и гладкую мышцы. Механизм антигипертензивного действия амлодипина объясняется прямым расслабляющим (сосудорасширяющим) воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления.

В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [11–14].

Амлодипин приводит к плавному снижению артериального давления без изменения частоты сердечных сокращений, является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладает сбалансированным нормализующим влиянием на NO-систему, что дополнительно снижает риск кардио­васкулярных осложнений. Амлодипин вызывает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как нормальных, так и ишемизированных участков. Это обеспечивает увеличение поступления кислорода к миокарду у больных с ишемической болезнью сердца [11–13].

При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом второго ти­па. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких больных [14, 15].

К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта, подтвержденного результатами исследования CAPE [16] у больных со стабильной стенокардией напряжения [17].

Кроме того, важнейшими исследованиями, определившими с позиций доказательной медицины эффективность амлодипина в терапии артериальной гипертензии и ассоциированных заболеваний, явились: TOMHS, ALLHAT, VALUE, PREVENT.

Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой артериальной гипертензией, доказано, что при одинаковой эффективности с b-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и a-адреноблокаторами амлодипин обеспечивает наилучшую, оптимальную приверженность пациентов к проводимой фармакотерапии [18].

Исследование ALLHAT убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с диуретиком и ингибитором АПФ. Результаты исследования VALUE, в которое было включено 15 245 больных артериальной гипертензией старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, продемонстрировали, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения, по сравнению с валcартаном [19].

В исследовании PREVENT амлодипин назначался больным с ишемической болезнью сердца в течение 3 лет и оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [20, 21]. Результаты исследования показали, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы-медии сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях.

В исследовании CAMELOT (включен 1991 пациент, длительно страдающий ишемической болезнью сердца без сопутствующей артериальной гипертензии и с ангио­графически подтвержденными стенозами в коронарных артериях) [22] на фоне современной терапии (ацетилсалициловая кислота, b-адреноблокаторы, статины)  больные дополнительно стали получать либо амлодипин (5–10 мг/сут), либо эналаприл (10–20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование выявило продолжение прогрессирования атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза при применении эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе применения амлодипина [22].

Важное место в понимании роли амлодипина в оптимальной фармакотерапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной фармакотерапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса менее 30 %) и при этом не выявили негативных эффектов, что позволяет не драматизировать возможные негативные последствия применения амлодипина у больных сердечной недостаточностью [23].

Амлодипин не оказывает отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмены, что особенно важно при лечении больных артериальной гипертензией, многие из которых имеют их нарушения. Так, результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация «амлодипин + периндоприл» оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация «атенолол + бендрофлуметиазид», по влиянию как на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Доказано, что при применении комбинации «амлодипин + периндоприл» по сравнению с комбинацией «атенолол + бендрофлуметиазид» на 23 % достоверно реже отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (р < 0,007) [24, 25].

В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ был достоверно ниже риск развития сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом в комбинации с диуретиком [26].

Проведенный метаанализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 000 участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее — плацебо, b-блокаторов и диуретиков [27].

Клиническая практика и анализ данных литературы свидетельствуют о том, что есть несколько категорий больных артериальной гипертензией, у которых использование амлодипина может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие антагонисты кальция:

1. Артериальная гипертензия у больных ишемической болезнью сердца, учитывая наличие у антагонистов кальция антигипертензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.

2. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц.

3. Артериальная гипертензия у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.

4. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом.

5. Артериальная гипертензия у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 30 %).

6. Артериальная гипертензия у больных, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, в связи с деформирующим остеоартрозом.

7. Реноваскулярная гипертензия.

8. Идиопатический гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).

Оптимальным для назначения амлодипина можно считать сочетание артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, в том числе при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии и застойной сердечной недостаточности. Амлодипин широко применяется и для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Амлодипин оказывает протективное воздействие на миокард после эпизода ишемии, снижая кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [28].

Для пациентов с клиническими признаками цереброваскулярной недостаточности и артериальной гипертензией оптимальная доза амлодипина составляет 10 мг. В начале лечения и при достижении целевых уровней артериального давления суточная доза амлодипина может быть снижена до 5 мг. Применение амлодипина в превентивной ангионеврологии представляется особенно перспективным в связи с возможностью сочетания антигипертензивного эффекта с антиангинальным действием и нейропротективным эффектом.

Важнейшее значение имеет тот факт, что выраженность антигипертензивного действия амлодипина, как, впрочем, и других антагонистов кальция, не зависит от пола, возраста и расы больных, массы тела и потребления поваренной соли с пищей. У пожилых лиц амлодипин, по-видимому, оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем у более молодых больных [15].

Противопоказаниями для длительного применения дигидропиридиновых антагонистов кальция служат: систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких), тахиаритмии.

Амлодипин хорошо переносится больными, редко вызывает нежелательные эффекты, наиболее заметным из которых является гиперемия кожных покровов, редко — нарушения ритма в виде желудочковой тахикардии, трепетания предсердий, ортостатическая гипотензия, расстройства зрения, повышение уровня печеночных ферментов.

Лекарственное взаимодействие. Известно, что НПВС обладают прогипертензивным действием, снижают эффективность применения антигипертензивных препаратов [29, 30]. При совместном приеме НПВС и антигипертензивных препаратов предпочтение следует отдавать амлодипину — препарату антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простагландинов, и при необходимости — комбинации антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у солечувствительных гипертоников. Амлодипин совместим с основными группами гипотензивных средств (диуретики, ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы), нитратами и гипогликемическими препаратами. Средства для ингаляционного наркоза, амиодарон, хинидин могут усиливать действие амлодипина.

В заключение следует отметить, что многолетний опыт применения препарата амлодипин в клинической практике в Российской Федерации и за рубежом позволяет говорить о ведущем месте данного препарата в группе антагонистов кальция и положительно оценивать перспективы его использования в кардиологической практике, фармакотерапии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и ассоциированных состояний.