Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(35) 2011

Небольшая справка

Кетамин, (RS)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one, производное фенилциклидина и циклогексамина, получен в 1962 году. Вызывает диссоциативную анестезию — разобщение между таламокортикальной и лимбической системами [3].

В настоящее время в англоязычной литературе принято употреблять термин dissociative sedation, предложенный ACEP1.

Они же предложили определение этого состояния: «Atrancelikecatalepticstatecharacterizedbyprofoundanalgesiaandamnesia, withretentionofprotectiveairwayreflexes, spontaneousrespirations, andcardiopulmonarystability» (Это каталептическое состояние, которое характеризуется потерей глубокой чувствительности и амнезией с сохранением защитных дыхательных рефлексов, спонтанного дыхания и сердечно-легочной стабильности) [7].

Фармакология кетамина все еще недостаточно хорошо изучена, и хотя он относится к классу неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов2, на данный момент известно, что его эффекты также связаны с тем, что он является агонистом a- и b-адренергических рецепторов, антагонистом мускариновых рецепторов ЦНС, агонистом s-опиоидных рецепторов, агонистом AMPA-рецепторов3, взаимодействует с μ-опиодными рецепторами и блокирует обратный захват катехоламинов [3, 33].

Существует два энантиомера кетамина — S(+) и R(-). Есть данные, что S(+)-кетамин примерно в три раза мощнее R(-)-изомера, реже вызывает психотические расстройства и ажитацию, быстрее выводится. Метаболизм S(+)-кетамина ингибируется R(-)-кетамином [3,5]. На фармацевтическом рынке представлены рацемические смеси и S(+)-кетамин.

Суть проблемы

Широко распространено мнение, что кетамин увеличивает внутричерепное давление (ВЧД), по этой причине его применение у пациентов с внутричерепной гипертензией (ВЧГ), черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и вообще в нейрохирургии противопоказано. Действительно, все учебники 1980–90-x годов, а также большинство учебников, выпущенных после 2000 года, поддерживают это утверждение. Более того, последние рекомендации по применению кетамина, выпущенные ASPA в 2011 году, содержат некоторые сомнения по этому поводу [7].

Несмотря на это, многие нейроанестезиологи и нейрореаниматологи применяли кетамин на протяжении десятилетий, не отмечая каких-либо негативных влияний на ВЧД. Чтобы разобраться в текущей ситуации, необходимо понять механизм влияния кетамина на ВЧД и обратиться к истории.

Стоит заметить, что данный исторический обзор основан на данных PubMed, следовательно, неполон, т.к. PubMed включает статьи только из престижных англоязычных журналов. Впрочем в СССР, а затем на постсоветском пространстве протекали весьма похожие процессы.

Мы позволили себе условно разделить исторический путь кетамина на три периода.

Первый период

Самое старое исследование на тему влияния кетамина на ВЧД, что я нашел, датировано 1978 годом. По результатам этого исследования авторы заключили, что моноанестезия кетамином не рекомендована пациентам с увеличенным ВЧД, потому как кетамин еще больше повышает ВЧД, снижая при этом артериальное давление (АД) и центральное перфузионное давление (ЦПД) [32].

В 1982 году в опытах на козлах уже было установлено, что кетамин повышает ВЧД у животных на спонтанном дыхании, в то время как на аппарате искусственного дыхания (ИВЛ) колебаний ВЧД обнаружено не было [26].

В том же году в эксперименте на собаках на ИВЛ с искусственно повышенным ВЧД и вызванным геморрагическим шоком были получены данные, поз­волившие авторам сделать вывод, что кетамин можно использовать даже в случае повышенного ВЧД, т.к. он способен лишь незначительно его повысить [11].

В клиническом исследовании влияния комбинаций «кетамин + диазепам» и «кетамин + мидазолам» на ВЧД было отмечено, что комбинация «кетамин + диазепам» вызывала лишь незначительное повышение ВЧД. Однако авторы рекомендовали не применять эти комбинации у пациентов со сниженным внутричерепным комплайенсом4 [2].

Согласно PubMed, следующее десятилетие на данную тему статьи не публиковались. Медицинская общественность как-то свыклась с тем, что кетамин повышает ВЧД, новые учебники издавались с этим тезисом, затем переиздавались, идея переходила из книги в книгу. Появлялись новые препараты, Запад с упоением исследовал газовую анестезию.

Второй период

Спустя почти 12 лет на основании метаанализа экспериментов на грызунах были высказаны идеи о нейропротекторных свойствах кетамина и предложение пересмотреть роль кетамина в нейроанестезии. Хоть и с сомнениями по поводу влияния кетамина на ВЧД, мозговой кровоток (МК) и метаболизм (CMRO2)5.

В 1995 году несколько американских исследователей вновь высказали предположение, что кетамин не должен повышать ВЧД и МК у седированных пациентов на ИВЛ, что подтвердилось данными их исследования. Авторами был сделан осторожный вывод, что кетамин можно использовать в описанных ими условиях при несильно повышенном ВЧД [16].

В это же время США стали пересматривать свои подходы к черепно-мозговой травме. Вместо доктрины ICP-target6 появилась доктрина Rosner (CPP-target7) [35, 37]. Снова вспомнили о нейропротекторных свойствах кетамина, впрочем с оговорками на противоречивые данные о его влиянии на ВЧД [12].

Группа немецких исследователей ввиду потенциальных преимуществ кетамина и неясности его недостатков решила провести свое исследование, сравнивая две группы пациентов. В первой группе все получали комбинацию «кетамин + мидазолам», а в контрольной — «фентанил + мидазолам». По итогам исследования в первой группе ВЧД было выше в среднем на 2 мм рт.ст., а ЦПД — на 8 мм рт.ст., чем в контрольной [17].

Примерно в это же время C. Werner подтвердил предыдущие исследования, заключив, что кетамин может вызвать повышение ВЧД лишь у субъектов со спонтанной вентиляцией, в то время как у пациентов на ИВЛ, со стабильной гемодинамикой, кетамин не вызывал повышения ВЧД в большинстве случаев [30].

В 1997 году вышло несколько статей, в которых объясняется механизм влияния кетамина на ВЧД, в частности, почему он не повышает его у пациентов на ИВЛ [1, 18]. Но об этом чуть позже.

Третий период

В исследовании на котах авторы разделили 30 животных на 2 группы. В первой смоделировали вазогенный отек, а во второй — цитотоксический. Их целью было проверить влияние пропофола, кетамина и метогекситала на ВЧД. И если в группе с цитотоксическим отеком ничего странного не произошло — ВЧД и МК существенно не изменились, то данные группы с вазогенным отеком были несколько неожиданными. Все три препарата снизили ВЧД, а кетамин еще и повысил МК [31].

Пару месяцев спустя французы уже на пациентах получили очень любопытные данные. 8 пациентов с ЧМТ, находящихся на ИВЛ, были седированы пропофолом с последующим введением кетамина (1,5, 3 или 5 мг/кг). У всех пациентов наблюдалось значимое снижение ВЧД, без существенных изменений ЦПД, SvjO28, скорости кровотока в средней мозговой артерии [15]. Авторы настаивали на пересмотре влияния кетамина на ВЧД.

2003 год. Комбинация «кетамин + мидазолам» не уступает по эффективности комбинации «мидозолам + суфентанил» в поддержании ВЧД и ЦПД у пациентов с тяжелой ЧМТ на ИВЛ [24].

Спустя четыре года немцы запустили пилотное исследование, чтобы все-таки разобраться в эффектах S(+)-кетамина. Они пришли к выводу, что S(+)-кетамин не повышает ВЧД и его использованию в нейроанестезиологии не должны препятствовать причины, основанные на беспокойстве о его негативном влиянии на ВЧД [10].

В 2008 шведы из известного своим нестандартным подходом к терапии ЧМТ [35, 37] университета Lund решили сравнить эффекты рацемической смеси S(+)- и R(-)-кетамина на ВЧД. Сравнивали на девяти свиньях с искусственно созданной внутричерепной гипертензией. По их данным, S(+)- и R(-)-кетамин никак не повлиял на внутричерепное давление, а рацемическая смесь снижала ВЧД на 10,8 % (максимальное значение) [25].

В июле 2009 года израильтяне из медицинского центра Rambam, основываясь на anecdotal clinical experience, предположили, что кетамин таки должен снижать ВЧД. Провели проспективное контролируемое клиническое исследование на базе педиатрического отделения интенсивной терапии регионального центра травмы. Пришли к выводам, что у пациентов с внутричерепной гипертензией, находящихся на ИВЛ, кетамин эффективно снижает ВЧД и предотвращает его подъем при потенциально стрессовых вмешательствах, без снижения АД и ЦПД. Эти данные опровергают мнение, что кетамин повышает ВЧД. Авторы заключили, что кетамин — это безопасный и эффективный препарат для пациентов с ЧМТ и ВЧГ, и его можно применять без опасений при неотложных состояниях, связанных с травмой головы [9].

В январе 2011 года вышли новые рекомендации по использованию кетамина в отделении скорой помощи. В них ЧМТ было убрано из относительных противопоказаний к применению кетамина. Остались гидроцефалия и внутричерепные образования. Абсолютных противопоказаний теперь лишь два: возраст до трех месяцев и шизофрения в анамнезе [7].

В апреле 2011 года группа исследователей из Берлина опубликовала статью о влиянии различных препаратов на восстановление неврологического дефицита у пациентов, перенесших ЧМТ или инсульт. Помимо прочего, был сделан вывод, что у пациентов с повышенным ВЧД, находящихся на ИВЛ, кетамин эффективно снижает внутричерепное давление, не влияя на АД и ЦПД [14].

Гипотетические механизмы

Нейропротекторный эффект кетамина связывают с уменьшением притока Ca++ и поддержанием уровней магния в тканях головного мозга вследствие блокады кетамином NMDA- и AMPA-рецепторов [13, 14, 18].

Существует два теоретических механизма увеличения ВЧД кетамином:

— респираторная депрессия, легкая гиперкапния, вазодилатация (CO2-реактивность), ­МК + гиперемия, ­ВЧД;

— нейрональное возбуждение, ­CMRO2, ­МК + гиперемия, ­ВЧД.

Первый механизм связан с неадекватной вентиляцией и преимущественно наблюдается у пациентов на спонтанном дыхании. Адекватная ИВЛ нивелирует данный эффект.

Второй механизм основан на тезисе, что кетамин увеличивает CMRO2.

Несколько групп исследователей в разное время задавались целью выяснить влияние кетамина на CMRO2 и МК:

— CMRO2 снизилось, МК не изменился у животных на ИВЛ и увеличился у животных на спонтанном дыхании [26].

— ЇМК и ­CMRO2 при 10 мг/кг кетамина. Доза 2 мг/кг никак не повлияла на эти параметры [6].

— Кетамин (10 мг/кг) + мидазолам не увеличивал CMRO2, снижая МК [19].

— S(+)-кетамин (10 мг/кг) не изменял CMRO2, но повышал МК (»35 %) у здоровых добровольцев на спонтанном дыхании [23].

Глядя на эти данные, можно согласиться с выводами европейских коллег: CO2-реактивность сохраняется; цереброваскулярные эффекты рацемической смеси кетамина тесно связаны с предшествующим введению кетамина тонусом сосудов головного мозга, индуцированным другими препаратами [1, 18].

В последнее время приобретает популярность доктрина ауторегуляции мозговых сосудов [35, 37]. Однако влияние кетамина на ауторегуляцию сосу­дов головного мало изучено (данные противоре­чивы).

Возможные комбинации

Хотя в педиатрической практике считается допустимым проводить моноанестезию кетамином, у пациентов старше 16 лет этого делать не стоит, т.к. данный препарат вызывает судорожную активность (что было, в частности, доказано А.А. Хижняком с помощью интраоперационного ЭЭГ-мониторинга при непосредственном участии нашего отделения). По этой же причине кетамин не рекомендуется применять во время операций, включающих работу на твердой мозговой оболочке (не считая ее вскрытия/ушивания).

Классической всегда была комбинация «кетамин + диазепам» (СНГ) или «кетамин + мидазолам» (США, Европа). Впрочем более любопытными являются эффекты взаимодействия кетамина и пропофола и кетамина и тиопентала, поскольку именно эти препараты чаще всего применяются в нейроанестезиологии и нейрореанимации в качестве гипнотиков.

Пропофол + кетамин

В 2009 году США столкнулись с резким сокращением количества пропофола, доступного для закупки больницами. Из-за проблем с FDA9 было отозвано несколько больших партий этого препарата [20]. А в мае 2010 года компания Teva Pharmaceutical Industries, производящая больше половины пропофола в США, объявила о своем намерении прекратить его выпуск [21].

Последние несколько лет Штаты только и делали, что расширяли список показаний для применения пропофола. Так что в свете последних событий они вынуждены искать любые пути по сокращению его использования. Тут-то они и вспомнили о комбинации «кетамин + пропофол», единственное, что их волновало, — возможная потенцируемая респираторная депрессия. В ряде исследований доказано, что эта комбинация эффективна и опасаться депрессии дыхательного центра не стоит  [4, 8, 34].

Тиопентал + кетамин

Еще шведы в своем протоколе Lund использовали тиопентал для контроля ВЧД. Многие нейрореаниматологи и сейчас применяют тиопентал для крат­ковременного снижения ВЧД. А в нейроанестезиологии он лишь недавно стал сдавать свои позиции пропофолу. Одним из его побочных эффектов является гипотония. Доказано, что комбинация «тиопентал + кетамин» лишена этого недостатка [22, 29].

Есть данные, что эти два препарата взаимопотенцируют свои нейропротекторные свойства [27], а тиопентал проявляет еще и ренопротекторные, что может оказаться решающим в выборе анестезиологического пособия для пациента с почечной недостаточностью [28].

NB! Тиопентал фармацевтически несовместим с антибиотиками, транквилизаторами, миорелаксантами, наркотическими анальгетиками, эфедрином, эпинефрином, аскорбиновой кислотой, дипиридамолом, хлорпромазином, кетамином, атропином, скополамином и тубокурарина хлоридом (не следует смешивать в одном шприце и вводить через одну иглу с кислыми растворами).

Вероятное будущее

Мы считаем, что в ближайшие 10–15 лет показания к кетамину будут только расширяться. И речь идет тут не только о нейроанестезиологии и ВЧД. Еще в 1980-х гг. в НИИ им. Н.Н. Бурденко проходили исследования и публиковались работы о цитостатических эффектах кетамина, что в той или иной степени подтверждается современными исследованиями. Все больше работ о неспецифической противовоспалительной активности кетамина, его благотворном влиянии на депрессию, гипоаллергенности.

Все вышеперечисленные аспекты не могут быть освещены в рамках данной статьи, необходимую информацию по этим вопросам легко получить, поискав на PubMed по соответствующим ключевым словам.

Выводы

Если пациенту проводится адекватная ИВЛ, а кетамин вводится под прикрытием барбитуратов или бензодиазепинов, то опасаться подъема ВЧД не стоит.

Прискорбно, что кетамин находится в списке наркотических веществ Украины с 5 января 2011 года [36] и его применение в данное время связано с некоторыми трудностями.

1American College of Emergency Physicians.
2Ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат.
3α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (also known as AMPA, AMPAR, or quisqualate receptor) — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий альфа-аминометилизоксазолпропионовую кислоту.
4Compliance — податливость, обратное понятие упругости.
5Cerebral metabolic rate of oxygen.
6Intracranial pressure — внутричерепное давление.
7Cerebral perfusion pressure — церебральное перфузионное давление.
8Сатурация кислорода в луковице яремной вены.