Международный неврологический журнал 4 (42) 2011

Инсульт значительно повышает риск развития деменции у пожилых людей. Например, во Фрамингемском исследовании показано, что после перенесенного инсульта риск развития деменции удваивался [1]. Снижение когнитивных способностей после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Сосудистая деменция (СД) после инсульта развивается у 30 % выживших, и заболеваемость СД увеличивается на 7 % через 1 год после инсульта и на 48 % — через 25 лет после инсульта [2]. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) [3] включает проявления, обусловленные влиянием поражения сосудов головного мозга на высшие психические функции; СКН отражают все влияния цереброваскулярных заболеваний на познавательную способность [4] и включают многие типы когнитивных нарушений, за исключением деменции (СКН без деменции) [5]. Пациентов с деменцией, развившейся после геморрагического, ишемического или гипоперфузионного поражения головного мозга, включают в категорию СД [6] как лиц со смешанными сосудисто-дегенеративными нарушениями.

СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44–74 % пациентов развиваются когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8–16]. У половины пациентов с СКН в течение 5 лет развивается деменция [11]. Последний метаанализ 16 исследований [12] показывает наличие четкой взаимосвязи между перенесенным инсультом и развитием деменции. Согласно результатам большинства исследований, инсульт удваивает риск развития деменции независимо от демографических данных или наличия факторов риска развития сосудистых заболеваний. Существовавшие ранее когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для развития СКН после инсульта [17]. Риск развития СКН с течением времени после учетного инсульта снижается, но он больше у пациентов с аллелем e4 аполипопротеина Е, что позволяет предположить наличие связи СКН и болезни Альцгеймера.

Цереброваскулярные поражения, в том числе «немые» лакунарные инсульты и патологические изменения в белом веществе головного мозга, часто встречаются у пожилых пациентов с деменцией. В многочисленных клинико-патологоанатомических исследованиях убедительно продемонстрировано, что у большинства пациентов с деменцией в конце жизни развивается смешанная деменция, сочетающая цереброваскулярную болезнь и болезнь Альцгеймера [13, 14]. Например, результаты нейропатологоанатомического исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging [15] показали четкую взаимосвязь между количеством микроскопических и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни, без снижения значимости после внесения поправок на сосудистые факторы риска. Существует обратная взаимосвязь между проявлениями цереброваскулярного заболевания и поражениями при болезни Альцгеймера, поскольку при наличии сосудистых поражений ниже плотность нейритических сенильных бляшек, меньше очаговых отложений амилоида b и нейрофибриллярных клубков; более того, при одинаковой клинической тяжести деменции у пациентов с сосудистыми поражениями выявляют меньше поражений, характерных для болезни Альц­геймера, чем у пациентов без сосудистых поражений [16]. У пациентов с СКН без деменции после инсульта повышен риск развития СД или других деменций в течение 5 лет [11].

Учитывая решающую роль инсульта в развитии синдрома деменции у пожилых людей, адекватная первичная профилактика и назначение нейропротекторов после развития инсульта будут иметь решающее значение в профилактике развития деменции [17]. Несмотря на эти факты, несколько фармакологических исследований были посвящены проблеме профилактики развития СКН, СД и смешанной сосудисто-дегенеративной деменции после инсульта. Потенциально эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток.

Цитиколин

Цитиколин является промежуточным элементом в цепочке синтеза фосфолипидов клеточной стенки. Действие цитиколина было тщательно изучено в клинических испытаниях при остром инсульте, которые продемонстрировали его эффективность [18–21]. Используя диффузионно-взвешенную МРТ, S. Warach и соавт. [21] показали значительное снижение роста объема поражения и объема поражения в целом с 1-й по 12-ю неделю у пациентов с острым ишемическим инсультом, которым назначали цитиколин в течение первых 24 часов от момента появления симптомов заболевания. Была обнаружена явная связь между уменьшением объема поражения и улучшением оценки по шкале NIH более чем на 7 баллов.

Цитиколин, также известный как цитидин-5-ди­фосфохолин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в качестве промежуточного звена в трех основных метаболических путях [22]:

— синтезе фосфатидилхолина (лецитина) — одного из основных фосфолипидов клеточных мембран, играющего важную роль в формировании липопротеинов (образование цитиколина является лимитирующим скорость этапом в синтезе фосфатидилхолина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом);

— цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем холина, используемый для синтеза мембран [23];

— при окислении холина образуется бетаин — донор метильных групп.

Основные компоненты цитиколина — холин и цитидин хорошо всасываются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер [24]. В качестве пищевой добавки холин используют в сочетании с витаминами группы В [24]; родственный препарат, холин альфосцерат, используют менее часто [25]. В исследованиях на животных цитиколин продемонстрировал свою биологическую активность, улучшал репарацию после ишемического повреждения нейронов и повышал содержание ацетилхолина и дофамина [23]. У старых животных цитиколин увеличивал высвобождение дофамина, приводил к улучшению обучения и памяти [26], предотвращая развитие когнитивных нарушений в модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс [27]. В экспериментальной модели инсульта O. Hurtado и соавт. [28] показали, что цитиколин может привести к повторному росту дендритов, коррелирующему со степенью функционального восстановления. Используя фосфорную магнитно-резонансную спектроскопию, O. Silveri и соавт. [29] показали, что у лиц пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель привел к значительному увеличению содержания в лобной доле (передняя часть поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+ 17 %), b-нуклеозидтрифосфатов (в основном АТФ в головном мозге (+ 14 %)) и к увеличению отношения фосфокреатина к неорганическому фосфату (+ 32 %). Кроме того, было продемонстрировано значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток.

Цитиколин при инсульте и когнитивных нарушениях

Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в 4 клинических исследованиях, проведенных в США, пероральное назначение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта было эффективным [30]. Цитиколин улучшает неврологическое и функциональное восстановление [31, 32]. По сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом и оценкой по шкале NIH более 8 баллов, получающих цитиколин, чаще отмечалось полное восстановление (индекс Бартел ≥ 95): плацебо — 21 %, цитиколин — 33 % (р = 0,05) [19].

Было проведено несколько исследований по оценке долгосрочной безопасности и эффективности лечения цитиколином у пациентов с инсультом и его эффективности в профилактике снижения когнитивных способностей после инсульта. В ряде исследований цитиколин назначали пациентам с болезнью Альцгеймера и было показано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 пациентов с СД не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. В Кокрейновский обзор [35] включили 14 исследований с участием пожилых лиц с разнообразными нарушениями — от нарушений памяти до умеренных сосудистых ко­гнитивных нарушений, СД или сенильной деменции. Продолжительность исследований составляла от 20 до 30 дней, 1 исследование продолжалось в течение 6 недель, 4 исследования — в течение 2–3 месяцев, и 1 исследование длилось 12 месяцев. Использовали несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов. Общие результаты (884 пациента) продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Эффект был большим (ОШ = 8,89, 95% ДИ от 5,19 до 15,22; р < 0,001), что указывает на явное влияние препарата на улучшение когнитивных функций при активном лечении [35, 36]. Авторы пришли к выводу, что влияние цитиколина на когнитивные функции отчетливо заметно на поведенческом уровне и его можно легко оценить клинически, независимо от парадигмы, используемой для оценки. Цитиколин достаточно хорошо переносится, и в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36].

В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эффекты цитиколина могут быть обусловлены его участием в механизмах пластичности мозга и нейрорепарации. Что касается пластичности, O. Hurtado и соавт. [28] продемонстрировали, что длительное лечение цитиколином приводит к улучшению функционального восстановления после экспериментального инсульта, и, что более важно, показали, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. В связи с этим лечение цитиколином может повышать нейрональную пластичность, что может быть связано с клиническим улучшением после инсульта.

Что касается возможных механизмов нейрорепарации, было показано, что нейропротекторное действие цитиколина обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, приводящим к повышению усвоения глутамата [37]. Назначение нейротрофических факторов (например, основного фактора роста фибробластов) улучшает когнитивные функции в модели ишемической энцефалопатии путем увеличения числа холинергических нейронов в СА-области гиппокампа [37]. Интересно, что некоторые виды лечения стволовыми клетками, например введение экзогенных эндотелиальных прогениторных клеток, могут привести к повышению содержания многих факторов роста, выделяемых этими клетками. Недавно T. Sobrino и соавт. [38] показали, что лечение цитиколином может привести к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга пациентов с инсультом, тем самым улучшая функциональное восстановление после острого ишемического инсульта. Таким образом, увеличение содержания эндотелиальных прогениторных клеток в периферической крови, индуцированное цитиколином, ассоциировано с лучшим функциональным исходом у пациентов, перенесших острый ишемический инсульт.

Однако до недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности цитиколина в отношении профилактики развития СКН после инсульта. В связи с этим J. Бlvarez-Sabнn и соавт. [39] провели исследование, отвечающее на эти вопросы. Его результаты позволяют предположить, что назначение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его применением в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо. В этом исследовании также показали улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН, особенно ориентации во времени, исполнительской функции и внимания (рис. 1).

Заключение

Было показано, что у пациентов с нарушением когнитивных функций после острого инсульта длительное лечение цитиколином эффективно приводит к улучшению функционального и неврологического восстановления, способствует восстановлению когнитивных функций [39]. Лечение цитиколином безопасно и хорошо переносится.

Оригинал статьи опубликован в Stroke, 2011; 42 [suppl. 1]: S40-S43