Международный неврологический журнал 4 (42) 2011

В последние годы в Украине одновременно развиваются эпидемии двух социально опасных болезней — туберкулеза и ВИЧ/СПИДа, которые часто поражают одни и те же группы населения. Туберкулез как наиболее распространенное оппортунистическое заболевание при ВИЧ-инфекции стал главной причиной заболеваемости и смертности у больных СПИДом. ВИЧ-инфекция повышает риск развития активного туберкулеза, и наоборот, туберкулез неблагоприятно влияет на течение ВИЧ-инфекции [1]. По данным статистических исследований, выраженные формы туберкулеза развиваются у 30–60 % лиц, инфицированных ВИЧ. В свою очередь, ВИЧ-инфекцию регистрируют у 40–70 % всех больных туберкулезом. Подобную ситуацию называют «эпидемией в эпидемии» [2]. Для больных ВИЧ/СПИД-ассоциированным туберкулезом характерна высокая смертность. По обобщенным литературным данным, около 30–40 % заболевших умирают от туберкулеза [1].

Высокая смертность при этом обусловлена как тяжестью течения туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, так и несвоевременным выявлением тяжелых генерализованных форм. Одной из причин задержки диагностики туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом является атипичное течение туберкулеза. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез в 50–70 % случаев имеет внелегочную локализацию [1], зачастую поражая центральную нервную систему (ЦНС) и оболочки мозга.

Туберкулез оболочек мозга и ЦНС — инфекционно-воспалительное заболевание нервной системы, которое возникает первично или вторично с образованием специфических гранулем в оболочках (менингит), веществе головного (энцефалит) и спинного (миелит) мозга, вызывается микобактериями туберкулеза. Это заболевание характеризуется быстрым нарастанием клинических признаков и их полиморфизмом, в частности наличием 3–4 синдромов: интоксикационного, менингеального, патологических изменений ликвора, и нарушением функций черепных (базальных) нервов, часто (70 %) в сочетании с энцефалитным и очень редко (до 4 %) — с миелитным синдромом. При отсутствии этиотропной комбинированной антибактериальной терапии прогрессирующее течение туберкулеза оболочек мозга и ЦНС приводит к летальному исходу в течение 3 недель [3].

Из форм поражения ЦНС при туберкулезе у больных СПИДом наибольшее клиническое значение имеет туберкулезный менингит (менингоэнцефалит), который обычно развивается при снижении количества СD4-клеток до 100 в 1 мкл и ниже (норма 500–2000 клеток в 1 мкл). Туберкулезный менингит является проявлением гематогенно-диссеминированного туберкулеза. Первичный очаг может локализоваться в легких, лимфатических узлах, костях. Почти в половине случаев первичный очаг у больных СПИДом найти не удается. Нередко менингит возникает как первичное клиническое проявление туберкулезной инфекции [2, 4].

Микобактерии проникают в ЦНС гематогенным путем через сосудистые сплетения желудочков, далее из полости последних распространяются в субарахноидальном пространстве, вызывая воспалительный процесс в мягких мозговых оболочках [2].

Как правило, начальные проявления менингита неспецифичны [4]. Характерны недомогание, апатия, анорексия, субфебрилитет, непостоянные головные боли, ночной пот, снижение массы тела. Затем головная боль становится постоянной, появляются рвота, сонливость, менингеальные знаки. Симптомы постепенно нарастают, усиливаются когнитивные расстройства, появляются спутанность сознания, поражение черепных нервов (чаще глазодвигательного, лицевого, слухового, зрительного), эпилептические припадки, на поздних стадиях — гемипарезы. Реже процесс протекает более остро или более постепенно, проявляясь как медленно нарастающая деменция лобного типа с апатией, изменениями личности, тазовыми нарушениями. В 20 % случаев тяжелое туберкулезное поражение оболочек мозга у больных СПИДом может протекать стерто при нормальной температуре и отсутствии менингеальных симптомов [2].

При исследовании спинномозговой жидкости обнаруживается умеренный плеоцитоз (до 500 клеток в 1 мкл), который вначале может быть нейтрофильным, но примерно через неделю становится лимфоцитарным [2]. Определяется умеренное повышение ликворного давления. Жидкость прозрачная или слегка опалесцирующая. Содержание белка повышено от 1 до 20 г/л, характерным является значительное снижение сахара в ликворе до 1/5–1/6 его уровня в крови [4]. Через 12–24 часа отстаивания ликвора в пробирке выпадает нежная фибриновая паутинообразная сеточка либо пленка, являющаяся одним из патогномоничных признаков туберкулезного менингита [4, 5]. Также характерным признаком туберкулезного менингита является обнаружение микобактерий в ликворе. По данным литературы [2, 3], микобактерии туберкулеза в спинномозговой жидкости выявляются редко (в 15–17 % случаев), хотя отмечается, что у больных СПИДом они могут обнаруживаться чаще, чем у лиц с интактной иммунной системой. В некоторых случаях при туберкулезном менингите у ВИЧ-инфицированных пациентов параметры спинномозговой жидкости могут быть в норме. Частота нормальных показателей следующая: по глюкозе — в 15 %, по белку — в 40 %, по количеству клеток — в 10 % случаев [3].

Участившиеся в последнее время примеры атипичного течения туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных лиц, доходящие, по наблюдениям авторов [5], до 40 % случаев, дали нам возможность выявить определенные закономерности, позволяющие говорить об изменении классического течения (патоморфозе) этого заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Ниже представляем анализ клинических наблюдений, проведенных в пенитенциарной системе на базе инфекционного отделения для лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом межобластной многопрофильной больницы при Дарьевской исправительной колонии № 10 Херсонской области в 2009–2010 годах.

Больной М., 24 года, поступил в инфекционное отделение 20.11.2009 года с диагнозом: «ВИЧ-инфекция, клиническая стадия ІІІ. Кандидоз ротовой полости». Цель направления — назначение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Анамнез жизни: внутривенное введение опиатов с 1999 г. ВИЧ-инфекция обнаружена в 2005 г., уровень CD4 — 153 клетки. Туберкулезом не болел. При поступлении  — жалобы на повышение температуры тела до фебрильных цифр, общую слабость, увеличение паховых и подмышечных лимфатических узлов. Объективно: общее состояние средней тяжести. Лихорадит до 38,2 °С. Гипотрофия скелетной мускулатуры, проявления кандидоза слизистой ротовой полости. Генерализованная лимфаденопатия. Менингеальных знаков и признаков органического поражения ЦНС нет.

После проведенного обследования, включавшего рентгенографию легких (обнаружены участок пневмосклероза в S4 справа, очаг Гона в S1–S2 слева), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (признаки диффузных изменений паренхимы печени, поджелудочной железы, гепатоспленомегалии), биопсию периферических лимфатических узлов с последующим патогистологическим исследованием (обнаружены явления хронического гиперпластического лимфаденита; признаков специфических изменений в ткани не найдено), больному были назначены ВААРТ и симптоматическая терапия, на фоне которых состояние улучшилось и расценивалось как удовлетворительное, однако сохранялся субфебрилитет. С 28.12.2009 г. отмечался подъем температуры тела до 39,4 °С, появились жалобы на головную боль, головокружение. В общем анализе крови: гипохромная анемия (гемоглобин 88 г/л), лейкоцитоз 22,3 ´ 109/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 65 мм/ч, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (повышение содержания палочкоядерных нейтрофилов до 18 %, появление миелоцитов (2 %) и метамиелоцитов (6 %)). На повторной рентгенограмме легких по сравнению с предыдущими данными — без динамики. 29.12.2009 года консультирован невропатологом. Обнаружены менингеальные знаки: незначительная ригидность мышц затылка, положительный симптом Кернига с двух сторон. Очаговых неврологических симптомов, в том числе признаков поражения черепно-мозговых нервов, не выявлено. Заподозрен менингит, в связи с чем выполнена спинномозговая пункция. Ликвор прозрачный, бесцветный, давление не повышено. Положительные белковые реакции. Белок 0,22 г/л, глюкоза 1,9 ммоль/л (глюкоза крови 5,3 ммоль/л). Цитоз 2 клетки (лимфоциты). При микроскопии мазка спинномозговой жидкости, окрашенного по Цилю — Нильсену, обнаружены микобактерии туберкулеза (МБТ). 13.01.2010 г. больной направлен на центральную врачебно-консультативную комиссию (ЦВКК) Херсонского областного противотуберкулезного диспансера (ХОПТД). Диагноз ЦВКК: «впервые диагностированный туберкулез (ВДТБ) мозговых оболочек. МБТ+, М+ (спинномозговая жидкость), К 0, Резист. 0, Гист. 0, Кат. 1, Ког. 1 (2010)». Рекомендовано продолжение лечения в специализированном туберкулезном учреждении.

Больной У., 31 год, поступил в инфекционное отделение 01.02.2010 г. для стационарного обследования и решения вопроса о назначении ВААРТ. Из анамнеза: внутривенный прием наркотических веществ (опиаты) с 1996 г. В 2009 г. находился на лечении в туберкулезной больнице по поводу туберкулеза легких. Тогда же была обнаружена ВИЧ-инфекция. Уровень CD4 — 154 клетки. При поступлении состояние средней тяжести. Лихорадит до 39,5 °С. Генерализованная лимфаденопатия, проявления кандидоза слизистой полости рта. Определяются сомнительные менингеальные знаки. Установлен диагноз: «ВИЧ-инфекция, клиническая стадия III (IV?). Туберкулез легких (2009). Кандидоз полости рта. Менингит туберкулезной этиологии?». В отделении дообследован: рентгенография легких — без патологии, анализ мокроты на МБТ трижды отрицательный. В общем анализе крови: анемия (гемоглобин 90 г/л), лейкоцитоз 11,6 ´ 109/л, увеличение СОЭ до 28 мм/ч. 03.02.2010 г. осмотрен невропатологом. Предъявляет жалобы на головную боль непостоянного характера, общую слабость. Со слов больного, болеет около 1,5 месяца, когда появились общая слабость и повышение температуры тела. При неврологическом обследовании выявлен менингеальный симптомокомплекс, носящий диссоциированный характер: положительные симптомы Кернига, нижний Брудзинского при отсутствии ригидности затылочных мышц. Очаговая неврологическая симптоматика не определялась. С целью верификации диагноза выполнена люмбальная пункция. Ликвор прозрачный, бесцветный, вытекает под повышенным давлением. Белковые реакции слабоположительны. Белок 0,16 г/л, глюкоза 5,2 ммоль/л (глюкоза крови 6,0 ммоль/л). Цитоз 1 клетка. При бактериоскопии мазка спинномозговой жидкости обнаружены МБТ. Заключение ЦВКК ХОПТД от 09.02.2010 г.: «рецидив туберкулеза (РТБ) мозговых оболочек. МБТ+, М+ (спинномозговая жидкость), К 0, Резист. 0, Гист. 0, Кат. 2, Ког. 1 (2010)». Для дальнейшего лечения направлен в туберкулезную больницу.

Больной В., 29 лет, находился на стационарном лечении в инфекционном отделении с 12.10.2009 г. с диагнозом: «ВИЧ-инфекция, клиническая стадия III. Кандидоз полости рта, полиморфная генерализованная лимфаденопатия». В анамнезе: инъекционная наркомания с 1999 г. ВИЧ-инфекция выявлена в 2005 г. Уровень CD4 ранее не определялся. Туберкулезом не болел. После проведенного в стационаре обследования, включавшего определение уровня CD4 (20 клеток), больному назначена ВААРТ, на фоне которой уровень CD4-лимфоцитов увеличился до 160 клеток в 1 мкл. 27.10.2009 г. в связи с возникновением стойкой (на протяжении нескольких суток) икоты консультирован невропатологом. На момент осмотра жалоб не предъявляет. Головную боль, двоение в глазах и другие симптомы отрицает. Черепно-мозговые травмы, воспалительные заболевания ЦНС в анамнезе отрицает. Объективно: в сознании, контактен. Менингеальных знаков нет. Функция черепно-мозговых нервов не нарушена. Активные и пассивные движения в конечностях в полном объеме, мышечная сила 5 баллов. Сухожильные рефлексы живые, D = S, патологических рефлексов нет. Чувствительность не нарушена. Координаторных расстройств нет. На рентгенографии черепа — выраженные признаки гипертензии в виде усиления артериального и венозного рисунка свода черепа и остеопороза спинки турецкого седла. После осмотра окулиста, исключившего застой на глазном дне, больному с диагностической целью проведена люмбальная пункция. Ликвор прозрачный, бесцветный, давление не повышено. В анализе спинномозговой жидкости: белковые реакции резко положительные. Белок 12 г/л, глюкоза 4,7 ммоль/л (в крови 7,3 ммоль/л). Цитоз 0. При окраске по Граму бактериальной флоры не выявлено. МБТ не обнаружены. Учитывая результаты исследования (высокий уровень белка), клинику внутричерепной гипертензии, заподозрен объемный процесс ЦНС. Рекомендовано дообследование: магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга, осмотр невропатолога в динамике. Больному назначены мочегонные препараты (ацетазоламид) и симптоматическая терапия (метоклопрамид), на фоне которых состояние улучшилось, икота прекратилась. МРТ не была проведена в связи с отсутствием технической возможности. Начиная с января 2010 г. у больного появились жалобы на непостоянные головные боли давящего характера, иногда — тошноту, головокружение; стала фиксироваться фебрильная лихорадка. 11.01.2010 г. повторно консультирован невропатологом. При осмотре определялись диссоциированные менингеальные знаки: при отсутствии ригидности затылочных мышц симптомы Кернига и нижний Брудзинского положительны с двух сторон. Очаговой неврологической симптоматики не выявлено. В связи с подозрением на менингит повторно выполнена спинномозговая пункция. Ликвор прозрачный, бесцветный, давление не повышено. Белковые реакции слабоположительные. Белок 0,2 г/л, глюкоза 2,9 ммоль/л (в крови 6,8 ммоль/л). Цитоз 1 клетка. При бактериоскопии мазка обнаружены МБТ. Заключение: туберкулезный менингит. 13.01.2010 г. направлен на ЦВКК. Установлен диагноз: «ВДТБ мозговых оболочек, легких (милиарный). МБТ+, М+ (спинномозговая жидкость), К 0, Гист. 0, Резист. 0, Кат. 1, Ког. 1 (2010)». Больной направлен в туберкулезную больницу.

Больной Б., 34 года, направлен в инфекционное отделение в январе 2010 г. для стационарного обследования и лечения. Анамнез жизни: хронический бронхит около 15 лет, в 2001 г. болел туберкулезом легких. ВИЧ-инфекция выявлена в 2009 г., уровень CD4 ранее не обследован. Инъекционная наркомания с 1990 г. При поступлении в отделение осмотрен инфекционистом, выявлены менингеальные знаки, в связи с чем для консультации приглашен невропатолог. При осмотре неврологических жалоб не предъявляет. В целом считает себя больным на протяжении 4 месяцев до поступления в стационар, когда начал отмечать повышение температуры тела. Объективно: в сознании, контактен. Определяется сомнительная ригидность мышц затылка, симптомы Кернига, нижний Брудзинского положительные. Очаговых неврологических симптомов нет. Проведена диагностическая люмбальная пункция. Ликвор прозрачный, бесцветный. Белковые реакции отрицательные. Белок 0,28 г/л, глюкоза 4,0 ммоль/л (глюкоза крови 7,2 ммоль/л). Цитоз 0. В мазке обнаружены МБТ. Дополнительно обследован: рентгенография легких — хронический бронхит, фаза ремиссии, анализ мокроты на МБТ трижды отрицательный, уровень CD4 — 32 клетки. 20.01.2010 г. консультирован фтизиатром ХОПТД, установлен диагноз: «РТБ менингит, активная фаза. МБТ+, М+ (спинномозговая жидкость), К 0, Резист. 0, Гист. 0, Кат. 2, Ког. 1 (2010)». Больному назначена специфическая химиотерапия с дальнейшим продолжением лечения в специализированном учреждении.

Выводы

На основании собственной клинической практики и анализа литературных данных нами выявлены общие закономерности течения туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных лиц. В отличие от классической картины заболевание у этой категории пациентов длительное время протекает в стертой форме, скрываясь под маской лихорадки неясного генеза. Как правило, жалобы у больных отсутствуют, общемозговых проявлений (головной боли, тошноты, рвоты, гиперестезии органов чувств и др.) нет. Менингеальный синдром формируется очень поздно, менингеальные знаки нечеткие, носят диссоциированный характер: отмечаются положительные симптомы Кернига, Брудзинского при отсутствии выраженной ригидности затылочных мышц. Очаговых неврологических симптомов, в том числе патогномоничного для туберкулезного менингита поражения черепно-мозговых нервов, нет. У 60 % больных заболевание развивается при отсутствии активного туберкулезного процесса в легких. При ликворологическом исследовании характерный для туберкулезного менингита плеоцитоз в сочетании с описанными выше изменениями содержания белка и глюкозы отмечается менее чем у 1/3 пациентов. В большинстве случаев обнаруживается своеобразный феномен, заключающийся в отсутствии плеоцитоза, нормальном или повышенном содержании белка в ликворе, отсутствии снижения уровня глюкозы при наличии МБТ в спинномозговой жидкости, выявляемых относительно легко методом бактериоскопии. Такие изменения обычно отмечаются у больных на фоне глубокой иммуносупрессии при уровне CD4 100 клеток в 1 мкл и ниже. При более высоком уровне CD4 туберкулезный менингит имеет классическое течение. Таким образом, можно сделать вывод о патоморфозе туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных лиц на фоне глубокой иммуносупрессии. Практикующим врачам, оказывающим помощь этой категории пациентов, необходимо иметь постоянную настороженность в отношении возможного развития туберкулезного менингита у больных с длительной лихорадкой неясного генеза, CD4 ниже 100 клеток в 1 мкл, жалобами на периодическую головную боль, перенесенным туберкулезом в анамнезе. Следует помнить о том, что туберкулезный менингит является грозным, но потенциально курабельным заболеванием, прогноз которого при условии раннего выявления и своевременного назначения адекватной антимикобактериальной терапии благоприятный.