Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Как магний, так и оротовая кислота — достаточно давно известные лекарственные средства, которые были незаслуженно забыты в связи с появлением на фармацевтическом рынке большого количества синтетических лекарственных препаратов. В последние годы ситуация меняется. Все большее значение приобретают относительно дешевые натуральные лекарственные средства, не вызывающие побочных эффектов. Во многих европейских странах и США опубликованы результаты целого ряда новых экспериментальных и клинических исследований, касающихся возможностей применения препаратов магния и оротовой кислоты. Образованы национальные общества по изучению магния, проводятся конгрессы и симпозиумы международного и европейского уровня.

Комбинация магния и оротовой кислоты в одном препарате обеспечивает соединение дополняющих друг друга эффектов обеих его составляющих, на которых имеет смысл остановиться подробнее.

Магний

Роль магния в регуляции метаболизма. Магний необходим для нормального течения множества биохимических реакций и физиологических процессов, что позволяет рассматривать его как важнейший регулирующий фактор. Свойство ионов Mg²⁺ образовывать обратимые хелатоподобные соединения с органическими веществами обеспечивает возможность их участия в разнообразных биохимических реакциях. В активации Mg²⁺ нуждаются более 300 различных ферментов, в том числе все ферментные системы, в которых принимает участие АТФ (через активность Mg-зависимых АТФаз). Поэтому магний оказывается необходимым элементом практически всех энергопотребляющих процессов при углеводном, белковом и липидном обмене, при синтезе нуклеиновых кислот. Велика также роль Mg²⁺ в анаболических процессах: он участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков, жирных кислот и липидов, в частности фосфолипидов. Контролируя синтез циклической АМФ — универсального регулятора клеточного метаболизма и множества физиологических функций, Mg²⁺ задействован в регуляции самых разнообразных процессов.

В роли кофактора пируватдегидрогеназного комплекса Mg²⁺ обеспечивает поступление продуктов гликолиза в цикл трикарбоновых кислот, тем самым препятствуя накоплению лактата. Некоторые реакции самого цикла (например, превращения цитрата и α-глутарата) также находятся под контролем Mg²⁺.

Ионы Mg²⁺ играют важнейшую роль в электролитном балансе и процессах мембранного транспорта, требующих больших энергозатрат. Связываясь с клеточными, митохондриальными и другими мембранами, они регулируют их проницаемость для прочих ионов. Особое значение ионы Mg²⁺ имеют для поддержания трансмембранного потенциала. Активируя Mg²⁺-зависимую K⁺/Na⁺-АТФазу, они определяют работу K⁺/Na⁺-насоса, поддерживающего баланс калия внутри клетки и в межклеточном пространстве, обеспечивая таким образом поляризацию мембраны и способствуя ее стабильности. В связи с этим магний играет особую роль в функционировании тканей, обладающих проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (нервная ткань, проводящая система сердца) [2].

Фундаментальным механизмом физиологических эффектов магния является его роль как естественного антагониста кальция. При этом Mg²⁺ конкурирует с Сa²⁺ не только в структуре мембранных каналов, но и на всех уровнях клеточной системы, подавляя самые разные инициированные Сa²⁺ реакции. Этот механизм, очевидно, обусловливает антиангинозные, антиаритмические и снижающие давление крови свойства магния.

Благодаря антагонизму с Са²⁺, магний способен предотвращать разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях, вследствие чего уменьшаются непроизводительные потери энергии в виде тепла, увеличивается КПД синтеза АТФ и уменьшается потребность клетки в кислороде.

Принимая участие в высвобождении энергии, требующейся для функционирования мышечной клетки, и играя одну из главных ролей в расслаблении миоцита, Mg²⁺ контролирует работу мышц, в частности миокарда. Магний воздействует на сократительную функцию миокардиоцитов через Ca²⁺, Mg²⁺-зависимую АТФазу. Этот фермент высвобождает необходимую для мышечного сокращения энергию, а также осуществляет транспорт кальция в цистерны, прекращая взаимодействие сократительных белков и вызывая расслабление миоцита. Таким образом, магний обеспечивает нормальное функционирование цикла сокращение — расслабление кардиомиоцита, а на уровне сердца — цикла систола — диастола [12].

Как антагонист кальция, магний нормализует деятельность нервной системы, является антистрессовым микроэлементом, снижает возбудимость нейронов и передачу нервного импульса. Эти эффекты Mg²⁺ осуществляются путем уменьшения Сa²⁺-зависимой передачи импульса в нервных окончаниях, что препятствует высвобождению пресинаптической мембраной нейромедиаторов и активирует обратный захват катехоламинов. Так, в адренергических синапсах Mg²⁺ обеспечивает инактивацию норадреналина путем связывания его в гранулах (этот процесс опосредован через Mg-зависимую Na⁺/Сa²⁺-АТФазу), а в нервно-мышечных синапсах тормозит Сa²⁺-зависимое высвобождение ацетилхолина.

Существенное влияние на сокращение различных гладких мышц Mg²⁺ оказывает через торможение высвобождения гистамина из тучных клеток [8]. Антагонизмом с Сa²⁺ объясняют снижение под действием ионов магния АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и подавление других кальцийзависимых реакций в каскадах коагуляции крови.

Описанные механизмы играют важную роль в вазодилатирующей активности Mg²⁺, которая опосредуется также через синтез циклической АМФ, являющейся мощным вазодилатирующим фактором, через подавляющее влияние на ренин-ангиотензиновую систему и симпатическую иннервацию, а также через усиление натрийуреза вследствие повышения почечного кровотока.

Из всего перечисленного понятно, что дефицит магния сказывается на многих функциях организма, и в первую очередь на самых жизненно важных: работе миокарда, нервной системы и эффективности углеводного обмена.

Распределение магния в организме. Общее содержание магния в организме взрослого человека составляет примерно 24 г, что соответствует 1000 ммоль. Около 60 % от общего количества магния содержится в костях в нерастворимой форме, из которых только 20–30 % может быть мобилизовано для нужд организма. В остальных тканях магний в основном содержится в ионизированном состоянии. Менее 1 % магния находится в межклеточном пространстве, 0,5 % — в эритроцитах и 0,3 % — в плазме. В клетках содержится примерно 39 % запасов магния, причем 80–90 % внутриклеточной фракции связано с АТФ, из-за чего уровень АТФ является одним из основных факторов, лимитирующих накопление Mg²⁺ в клетке. Наибольшее количество магния содержится в тканях с высокой интенсивностью обменных процессов (мышцы, особенно миокард, нервная ткань) [12].

Потребность в магнии. По данным Института питания РАМН, потребность в магнии для взрослых — до 400 мг в день: для женщин — 300 мг, для мужчин — 350–400 мг. У молодых людей, беременных женщин и кормящих матерей потребность в нем повышается на 150 мг/сут. и достигает соответственно 450–500 мг/сут. Увеличивается потребность в магнии при повышенной физической активности, интенсивном потоотделении, при стрессах.

Клиническое значение и причины дефицита магния. В начале 30-х годов прошлого столетия было выявлено принципиальное клиническое значение недостатка магния. Уже тогда в литературе были описаны повышенная подверженность стрессам, нарушение сердечного ритма, тетанические симптомы вплоть до приступов судорог со смертельным исходом. Недостаток магния в организме вызывает спазмы гладкой мускулатуры, повышение сократимости матки, общего и периферического сосудистого сопротивления, уровня холестерина в крови, судорожной активности, иммунодефициты, образование оксалатных камней в почках, размягчение костной ткани и эмали зубов, мигрени, аритмии, депрессию, утомляемость, бессонницу. При дефиците магния возрастает риск внутрисосудистого тромбообразования. Недостаток магния ускоряет процесс старения, резко повышая риск инсультов и инфарктов.

Так как основная часть внутриклеточного магния находится в виде комплекса с аденозинтрифосфатом (АТФ) — внутриклеточным фиксатором магния, то в случае гипоксических состояний, связанных с дефицитом АТФ, происходит и потеря магния. Это является причиной особенно часто наблюдаемых при различных сердечно-сосудистых заболеваниях состояний магниевого дефицита [25].

Магниевому дефициту способствует уменьшение в питании доли продуктов растительного происхождения, а также снижение содержания магния в сельскохозяйственных культурах вследствие постоянного обеднения почвы магнием; органические удобрения снижают проникновение магния из почвы в культуры. Усвоение магния организмом из продуктов, богатых белками или жирами, затруднено, так как с ними магний образует плохо всасывающиеся соединения. На порядок уменьшается содержание магния после термической и другой обработки пищи. Длительное голодание, диеты, алкоголизм также ведут к обеднению организма магнием.

Функционально значимый магниевый дефицит может развиваться при таких патологических состояниях:

— нарушения абсорбции и усвоения магния из желудочно-кишечного тракта или повышенное его выделение;

— артериальная гипертензия;

— застойная сердечная недостаточность;

— инфаркт миокарда;

— гипергликемия любого присхождения;

— сахарный диабет и диабетическая нефропатия;

— эндокринные нарушения (гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм);

— заболевания почек (нефротический синдром, почечный ацидоз).

Вызывает снижение содержания магния применение некоторых фармакологических препаратов, в частности диуретиков, сердечных гликозидов (передозировка), химиотерапия опухолей (лечение циклоспорином, циспланом), антибактериальная терапия (использование аминогликозидов, противотуберкулезных препаратов, иммуносупрессивных средств).

Лабораторная диагностика магниевого дефицита. Оценить магниевый статус можно путем определения его содержания в основных депо (внутриклеточном и костном). Это позволяют сделать прямые методы (биопсия) либо нагрузочная проба, когда в организм вводится известное количество магния. При наличии дефицита магния большее его количество задерживается в организме и соответственно уменьшается выведение с мочой, определяемое через 24 часа.

Поскольку магний способен высвобождаться из депо костей, внутриклеточный недостаток магния и даже клинические симптомы магниевого дефицита некоторое время могут не сопровождаться снижением содержания магния в плазме. Поэтому нормомагниемия не исключает возможного дефицита магния, в то время как гипомагниемия (снижение концентрации магния в плазме менее 0,7 ммоль/л) — достоверный признак его дефицита [24]. Хотя более показательным методом выявления внутриклеточного дефицита магния могло бы стать прямое определение магния в эритроцитах или же определение этого показателя с помощью расчетов по гематокритному числу, однако на практике обычно применяют определение содержания магния в сыворотке / плазме крови. При этом плазма должна быть отделена от эритроцитов не позднее 2 часов после забора крови, так как иначе результаты анализа могут быть завышены за счет выделения магния из эритроцитов [12, 15].

Применение препаратов магния. Препараты магния нейтрализуют многие симптомы, связанные с недостатком этого элемента: нормализуют артериальное и внутричерепное давление, предотвращают судорожное сокращение мышц, снимают спазмы сосудов, синдром хронической усталости, способствуют поддержанию кислотно-щелочного баланса, снижают уровень холестерина крови, обладают сосудорасширяющим и спазмолитическим действием [8, 12].

Эффективность препаратов магния в кардиологической практике доказана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях (при ИБС, нарушениях сердечного ритма, артериальной гипертензии, при инфарктах миокарда легкой и средней тяжести). Это действие основано на том, что магний представляет собой эффективный вазодилататор для большинства типов кровеносных сосудов, в том числе коронарных артерий; кроме того, показано, что магний оказывает прямое воздействие на сердечные тахиаритмии, а также дает возможность предотвращать возникновение побочных эффектов некоторых диуретиков (избыточное выведение калия и магния) и сердечных гликозидов (аритмии, обусловленные внутриклеточным увеличением содержания кальция) [12, 14, 24]. При остром инфаркте миокарда препараты магния могут применяться у пациентов с непереносимостью тромболитической терапии [29].

Давно известно, что ионы магния действуют на сокращение гладкой мускулатуры и снижают выделение гистамина из тучных клеток и выделение ацетилхолина в холинергических синапсах. Это свойство является предпосылкой для применения магния при бронхиальной астме [11].

Терапия магнием используется в акушерской практике для предотвращения физиологического дефицита магния и при осложненном течении беременности (угроза прерывания, замедление развития плода и др.) и помогает нормализации течения беременности, родов и послеродового периода [7, 28].

Новые методы лечения остеопороза включают прежде всего восполнение кальция изолированно или в комбинации с эстрогенами. Благодаря подавлению выделения паратгормона с помощью магния (этот эффект был неоднократно описан в литературе) усиливается действие заместительной терапии кальцием. Для лечения остеопороза теперь применяют и кальцитонин — антагонист паратгормона. При этом введение магния повышает концентрацию кальцитонина в крови и является сопроводительной терапией. Поэтому в некоторых публикациях рекомендуют проводить дополнительно терапию магнием при лечении постменопаузального и сенильного остеопороза (Seelig, 1990).

Оротовая кислота

В тех случаях, когда необходимо длительное восполнение дефицита магния (при хронических заболеваниях, стрессах), возможности назначения внутрь неорганических солей магния в терапевтических дозах ограничены, поскольку такие дозы могут вызывать диарею. Было выяснено, что некоторые органические кислоты, витамины повышают абсорбцию ионов магния в кишечнике и сокращают их потери с мочой, поэтому, используя меньшие дозы магния, можно получить хороший терапевтический эффект. Соединение магния с подобными веществами открыло новые возможности для терапии магнезией.

Одним из таких факторов является оротовая кислота (4-карбоксиурацил), которая не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием.

Оротовая кислота может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей; она содержится в сыворотке коровьего молока, еще более богато ею молоко козы и овцы [21]. Главной биологической функцией оротовой кислоты является ее участие в синтезе пиримидиновых оснований в качестве непосредственного предшественника. Таким образом, она является ключевым продуктом на пути биосинтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и зависимого от них синтеза протеинов. Через уридиндифосфатную (УДФ) глюкозу оротовая кислота влияет на обмен гликогена и гликолипидов. Через цитидиндифосфат (ЦДФ), холин и фосфолипиды осуществляется связь с липидными компонентами клеточной мембраны [26].

Оротовая кислота способна стимулировать синтез АТФ. Так как 90 % внутриклеточного магния связаны первично на АТФ, то это относительное повышение внутриклеточного депо АТФ посредством оротовой кислоты представляет собой основную предпосылку фиксации внутриклеточного магния.

Оротовая кислота активизирует окисление в пентозном цикле, усиливая процесс образования рибозы. Путем конкуренции за связывание 5-фосфорибозилпирофосфата (ключевого промежуточного продукта синтеза гипоксантина — предшественника пуринов) оротовая кислота способствует снижению образования мочевой кислоты, т.е. обладает гипоурикемическим действием, что может препятствовать развитию подагрического воспаления суставов [20].

В эксперименте и в клинических исследованиях установлено, что оротовая кислота является кардиопротектором: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии и выживаемость при инфаркте. Кроме того, оротовая кислота оказывает защитное действие на ЦНС при гипоксии, травме, интоксикации, радиационном поражении, облегчает обучение и обработку информации, восстанавливает нормальный ответ на допамин [4, 9, 13, 18]. Обнаружено, что у человека при инфаркте миокарда оротовая кислота ускоряет положительную динамику ЭКГ, улучшает сократительную функцию миокарда, ее применение уменьшает летальность, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Отмечается уменьшение количества общего холестерина и улучшение метаболических показателей, что тормозит развитие атеросклероза; кроме того, происходит восстановление антитоксической, липолитической и желчеобразующей функции печени [18, 26]. Таким образом, оротовая кислота оказывает благоприятные для организма метаболические эффекты и имеет самостоятельное фармакотерапевтическое действие.

Особенности действия магния оротата

Магниевая соль оротовой кислоты хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладая незначительным послабляющим эффектом, в отличие от минеральных солей магния. Соединение оротовой кислоты с магнием дает дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, где происходит диссоциация оротата магния. Таким образом, данное соединение способствует наиболее эффективному устранению дефицита магния в организме, стимуляции зависимых от магния энергетических процессов (в частности, протекающих с участием АТФ). Кроме того, за счет оротовой кислоты усиливаются пластические процессы, связанные с образованием пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, структурных белков, ферментов, гликопротеидов, гликолипидов, фосфолипидов, гликогена, глюкуронидов и других компонентов клетки. Данные эффекты особенно важны в условиях острого инфаркта миокарда, когда необходимо стимулировать репарационные процессы, улучшить утилизацию глюкозы и повысить энергетические запасы, увеличить устойчивость к ишемии, снизить возбудимость, нормализовать сократительную функцию миокарда, что имеет существенное клиническое значение.

Магнийзависимые ферменты (АТФазы) контролируют такие жизненно важные функции, как работа мембранных ионных насосов, обеспечивающих поддержание электролитного баланса клетки (физиологического соотношения вне- и внутриклеточных концентраций ионов К⁺/Na⁺, Ca²⁺/Mg²⁺) и сохранение трансмембранного потенциала, процессы проведения нервного импульса, циклы мышечного сокращения / расслабления. Антагонизм с кальцием опосредует снижение скорости проведения нервного импульса в синапсах, что, наряду с миорелаксирующим и вазодилатирующим эффектом, снижением ответа на вазоконстрикторные гормоны и уменьшением симпатических эффектов, вносит вклад в антигипертензивное действие препарата.

Имеется целый ряд исследований (в том числе контролируемых рандомизированных, под контролем плацебо), посвященных фармакотерапевтическому значению магния оротата в лечении различных заболеваний у людей. Эти исследования документируют эффективность магния оротата при ишемической болезни сердца, нарушениях сердечного ритма, эссенциальной гипертензии и сердечной недостаточности [1, 9].

Сахарный диабет часто сопровождается гипомагниемией и сниженным внутриклеточным содержанием магния у больных диабетом 1-го типа, в том числе и при продолжительном лечении инсулином [24, 27]. Выявленная связь между инсулинозависимым усвоением глюкозы и магнием обусловлена участием магния в работе ключевых ферментов углеводного обмена, в частности, магний необходим для окисления рибозы по пентозофосфатному пути. Колебания уровня глюкозы в крови сами по себе увеличивают риск магниевой недостаточности, которая, в свою очередь, в еще большей степени нарушает углеводный обмен. Добавки магния позволяют больным сахарным диабетом 2-го типа регулировать содержание сахара в крови, в результате их потребность в таблетированных противодиабетических препаратах обычно снижается.

Использование магния оротата (особенно при резистентности к инсулину) способствует улучшению утилизации глюкозы на фоне меньшей потребности в инсулине и сниженной потребности в кислороде при восприятии нагрузки. Поскольку сахарный диабет является нарушением, сохраняющимся в течение всей жизни, оротат магния может стать одним из препаратов для длительного применения, а также играть роль в профилактике диабетических осложнений, в особенности со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем.

Препарат может использоваться как средство восстановления, повышения работоспособности, профилактики и лечения различных форм физического перенапряжения, в частности, у спортсменов (Golf, 1988). Несомненную пользу можно ожидать от сочетанного применения Магнерота^®с препаратами витаминов группы В (тиамина, пиридоксина, цианкобаламина) при нейровегетативных нарушениях, заболеваниях печени. Использование Магнерота^®как эффективного метаболического средства, содержащего обладающие синергическим действием натуральные компоненты, может быть рекомендовано практически во всех случаях, когда показаны восполнение дефицита магния и стимуляция обменных процессов.