Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Історія застосування бігуанідів у медицині сягає своїм корінням в середні віки, коли в Європі для лікування цукрового діабету (ЦД) використовувалася Galega officinalis, або французька лілія, яка містить, що згодом було встановлено, гуанідин — речовину з певною цілющою дією. Однак у чистому вигляді гуанідин був занадто токсичним.

У 1918–1920 рр. були розроблені перші лікарські засоби — похідні гуанідину, що отримали назву бігуаніди (синталін А і В), один з яких використовувався упродовж нетривалого часу в клінічній практиці, але невдовзі був заборонений через токсичний вплив на печінку. Лише в 1957–1958 рр. після впровадження перших препаратів сульфонілсечовини було запропоновано сучасні бігуаніди: фенформін (фенетилбігуанід), метформін (N,N-диметилбігуанід) і буформін (L-бутилбігуанід).

Доля цих трьох лікарських засобів була різною. Фенформін, який має найбільш виражену цукрознижувальну дію, широко використовувався для лікування ЦД 2-го типу. Однак до середини 1970-х років було нагромаджено достатню кількість даних, які підтверджували відносно високу частоту розвитку лактат-ацидозу і підвищення смертності хворих на тлі прийому фенформіну. На цій підставі FDA в 1976 р. заборонила використання всіх лікарських засобів групи бігуанідів у клінічній практиці на території США. При ретельному аналізі опублікованих даних встановлено, що найчастіше лактат-ацидоз траплявся при застосуванні фенформіну, тому від нього зрештою відмовилися практично в усіх країнах світу. Виробництво буформіну у зв'язку з відносно слабким гіпоглікемічним ефектом і потенційним ризиком розвитку лактат-ацидозу також було припинено. А ось метформін як лікарський засіб, що має достатню цукрознижувальну дію і в той же час нечасто призводить до лактат-ацидозу, завоював заслужену популярність як у Європі, так і в нашій країні. Більше того, з 1995 р. він був знову дозволений для використання на території США.

Таким чином, на сьогодні в усіх країнах світу з групи бігуанідів використовується лише метформін.

Дві авторитетні наукові організації — Американська діабетична асоціація (ADA) та Європейська асоціація з вивчення діабету (EASD) — розробили влітку 2006 року консенсус, назвавши його «Погоджений міжнародний алгоритм з початкової і підтримуючої терапії ЦД 2-го типу». Досить значущий момент його полягає в тому, що препаратом вибору при терапії ЦД 2-го типу визнається метформін і призначатися він повинен, підкреслюється в документі, відразу після постановки діагнозу.

Генетична схильність до ЦД — це своєрідний «карабін», а чинники довкілля (ожиріння, гіподинамія, спосіб життя та ін.) — це той «заряд», який вкладається в «карабін». І разом вони можуть співіснувати протягом певного часу. А потім лунає «постріл» — ініціація патогенетичного процесу, що призводить до старту ЦД 2-го типу. Як наголошується з цього приводу в консенсусі, важливим етапом лікування, що підвищує вірогідність тривалого задовільного контролю діабету, є рання діагностика захворювання.

Раніше, до ухвалення даного консенсусу, відповідь була одна: хворий повинен виконувати програми стосовно зміни способу життя, спрямовані на зниження ваги і підвищення фізичної активності. На жаль, висока частота повторного набирання ваги обмежує значення зміни способу життя як ефективного засобу для тривалого контролю глікемії. Спробувавши різні дієти і переконавшись у тому, що цільові значення контролю не досягаються, а по суті справи — втративши дорогоцінний час (адже ЦД 2-го типу — це прогресуюче захворювання з тенденцією до погіршення глікемії з часом!), пацієнт за призначенням лікаря вдавався до додаткового медикаментозного лікування. Консенсус же орієнтує лікаря і пацієнта не втрачати час після фатального «пострілу». Оскільки у більшості людей з ЦД 2-го типу заходи щодо зміни способу життя не забезпечують досягнення цільових параметрів вуглеводного обміну, автори консенсусу рекомендують розпочинати терапію метформіном разом з програмою зниження ваги і фізичної активності відразу після встановлення діагнозу.

Таким чином, алгоритм підбору терапії розпочинається з першого початкового кроку: зміни способу життя плюс метформін. Якщо компенсації вуглеводного обміну не вдається досягти за допомогою зміни способу життя і максимальних доз метформіну протягом двох-трьох місяців після початку терапії або у будь-який момент, якщо не досягається оптимальний показник HbA1c, слід призначати додатковий препарат. В алгоритмі це позначено як другий крок — додаткова терапія. Якщо модифікація способу життя, метформін та інший препарат не призвели до досягнення цільових параметрів контролю вуглеводного обміну, слідує третій крок: подальші зміни терапії. Зазвичай він полягає у призначенні інсулінотерапії.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Механізм дії метформіну, на відміну від похідних сульфонілсечовини і меглітинідів, не пов'язаний зі збільшенням секреції інсуліну. Під впливом метформіну базальний рівень інсуліну не змінюється або навіть зменшується. Метформін, зв'язуючись з фосфоліпідами клітинних мембран (можливо, активуючи аденозинмонофосфатпротеїнкіназу), призводить до багатьох ефектів, головними з яких є зниження продукції глюкози печінкою і збільшення поглинання глюкози периферичними тканинами (насамперед, кістяковими м'язами). У зв'язку з цим дію метформіну можна охарактеризувати не як гіпоглікемічну, а як антигіперглікемічну. Внаслідок цього під дією метформіну відбувається зменшення інсулінорезистентності. Крім цього, важливим ефектом метформіну є зниження концентрації вільних жирних кислот у плазмі крові і поліпшення інших показників ліпідного спектру (зокрема, зниження рівня тригліцеридів).

До того ж метформін сповільнює всмоктування глюкози в кишечнику і до певної міри знижує апетит (анорексигенна дія), а також активує процеси фібринолізу і знижує агрегаційні властивості тромбоцитів шляхом пригнічення активності інгібітора тканинного плазміногену 1-го типу.

Фармакокінетика

Всмоктування метформіну здебільшого відбувається в тонкому кишечнику, при змішуванні з їжею процес всмоктування сповільнюється. У плазмі крові метформін практично не зв'язується з білками. Період напіввиведення з плазми крові у метформіну відносно невеликий — усього 1,5–4 год. Метформін не метаболізується в печінці, тому екскреція здійснюється з сечею в незміненому вигляді. Біодоступність метформіну становить 50–60 %. Тривалість дії — 9–12 год.

Місце в терапії

Основний ефект метформіну полягає в подоланні інсулінорезистентності організму хворого, тобто в підвищенні чутливості тканин до інсуліну.

Метформін вважається лікарським засобом вибору для початку терапії у пацієнтів з ЦД 2-го типу з надмірною масою тіла (ІМТ > 25 кг/м²), які не змогли за допомогою дієти та фізичних вправ досягти компенсації захворювання. Висока ефективність метформіну була неодноразово доведена у багатьох великих дослідженнях, у т.ч. у дослідженні UKPDS, котре засвідчило, що сувора компенсація ЦД за допомогою метформіну запобігає і сповільнює прогресування пізніх ускладнень захворювання у хворих на ЦД 2-го типу і збільшує тривалість життя пацієнтів. Монотерапія метформіном знижує рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на 1,5–2 %, що доводить однакову ефективність похідних сульфонілсечовини і метформіну.

1998 рік був відзначений видатною подією в клінічній діабетології. На щорічному засіданні Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (ЕАSD) у Барселоні були повідомлені результати Британського проспективного дослідження ЦД 2-го типу (UKPDS).

Дослідження було організовано як багатоцентрове рандомізоване, контрольоване відповідно до класичних канонів доказової медицини. У реалізації проекту взяли участь понад 5 тисяч хворих із уперше виявленим ЦД 2-го типу у 23 центрах Великобританії. Середня тривалість періоду спостереження за хворими становила 10 років. Основна ідея UKPDS полягала у вивченні впливу рівня глюкози в крові, АТ й основних методів їхньої корекції на розвиток ускладнень захворювання. Тому вся робота складалася з двох основних частин: I — дослідження з контролю глікемії і II — дослідження з контролю АТ.

3867 хворих були розділені методом випадкової вибірки на дві групи. До першої групи (1138 осіб) увійшли хворі з традиційною тактикою лікування (дієтотерапією), основною метою якої була підтримка рівня глікемії натще не вище 5,0 ммоль/л, прагнення отримання нормальної маси тіла, відсутність клінічних ознак гіперглікемії. При виявленні високої гіперглікемії хворий переводився на медикаментозну терапію. Хворим другої групи проводилося інтенсивне лікування (2729 осіб) з призначенням препаратів сульфонілсечовини (1573 особи) або інсуліну (1156 осіб). У цій групі основною метою лікування була підтримка глікемії не вище 6 ммоль/л, відсутність симптомів гіперглікемії. Якщо не вдавалося втримати глікемію в заданих межах, призначалася комбінована терапія препаратами сульфонілсечовини й інсуліном.

Особливий інтерес представляла частина дослідження, присвячена аналізу терапії метформіном хворих на ЦД 2-го типу з ожирінням (маса тіла > 120 % порівняно з ідеальною, ІМТ > 31 кг/м²). За впливом на рівень метаболічного контролю (НbА1с) дію метформіну можна було порівняти з ефектом інсуліну, глібенкламіду і хлорпропаміду. Тривале спостереження за хворими впродовж 10 років показало, що на тлі прийому метформіну відзначається найменше збільшення маси (на 1,5 кг). Максимальне збільшення маси до 6,2 кг спостерігалося при лікуванні інсуліном. Крім того, порівняно з традиційною терапією застосування метформіну у хворих з надмірною масою тіла призвело до зниження:

Зазначена частина дослідження підтверджує положення про те, що метформін є препаратом вибору при лікуванні ЦД 2-го типу в пацієнтів з надмірною масою тіла.

Отже, дослідження UKPDS дозволило науково обгрунтувати клінічну і соціальну значущість правильного лікування хворих на ЦД 2-го типу.

Призначається метформін, починаючи з невеликої дози (зазвичай 500 мг), під час або відразу після вечірнього прийому їжі (незважаючи на той факт, що швидкість всмоктування сповільнюється — це дозволяє зменшити побічні ефекти), потім дозу поступово збільшують до 850 мг 2–3 рази на день.

Метформін можна застосовувати також у вигляді комбінованої терапії разом зі всіма групами пероральних цукрознижувальних препаратів. Найчастіше комбінують метформін з похідними сульфонілсечовини другого покоління при неможливості досягнення компенсації ЦД за допомогою монотерапії метформіном. Можливе спільне призначення метформіну з лікарськими засобами з групи меглітинідів, тіазолідиндіонів, інгібіторами альфа-глюкозидази.

Крім того, у хворих на ЦД 2-го типу з ожирінням, які отримують інсулінотерапію, метформін додатково призначають з метою зменшення інсулінорезистентності і запобігання подальшому збільшенню маси тіла пацієнта.

На сьогодні метформін (і тіазолідиндіони) розглядаються як лікарські засоби, здатні запобігти або відстрочити розвиток ЦД 2-го типу. Використання метформіну для профілактики ЦД 2-го типу в осіб з ожирінням і порушенням толерантності до глюкози (ПТГ) вивчалося у великому рандомізованому дослідженні Diabetes Prevention Program (DPP). Встановлено, що на тлі метформіну частота розвитку ЦД 2-го типу була статистично вірогідно нижчою порівняно з плацебо, але вищою порівняно з групою пацієнтів, які виконували інтенсивну програму фізичних вправ і правильного харчування. Однак на сьогодні жодний таблетований цукрознижувальний препарат не показаний для широкого використання з метою профілактики цього захворювання.

У літературі активно обговорюється питання про використання сенситайзерів у лікуванні синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ) — однієї з найчастіших причин порушень менструального циклу і жіночої безплідності. Патогенез цього захворювання безпосередньо пов'язаний із наявністю у пацієнток інсулінорезистентності. Саме тому застосування лікарських засобів, які підвищують чутливість тканин до інсуліну, у жінок із СПКЯ призводить до нормалізації менструальної функції, а також сприяє настанню овуляції, особливо в комбінації з кломіфеном. За даними нещодавно проведеного метааналізу, комбінована терапія метформіном і кломіфеном у 76 % випадків призводить до настання овуляції, у той час як монотерапія кломіфеном дає схожий результат лише у 42 %.

Слід особливо відзначити, що, за даними проведеного у 2005 р. систематичного огляду, на сьогодні немає переконливих доказів ефективності метформіну як лікарського засобу для лікування ожиріння або надмірної маси тіла, тому за відсутності супутнього ЦД 2-го типу або СПКЯ призначення метформіну з метою зниження маси тіла не виправдане.

Переносимість і побічні ефекти

Метформін, на відміну від похідних сульфонілсечовини і препаратів інсуліну, не призводить до гіпоглікемічних реакцій. Проте від 5 до 20 % пацієнтів на початку лікування скаржаться на неприємні відчуття з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ): зниження апетиту, металічний присмак у роті, нудоту, дискомфорт в епігастральній ділянці, метеоризм і діарею. На щастя, у більшості хворих подібна симптоматика швидко минає. Щоб уникнути розвитку скарг з боку ШКТ, лікування метформіном слід розпочинати з малих доз, а прийом здійснювати разом з їжею. Оптимальної дози 2000 мг/добу можна досягти шляхом титрації (поступового збільшення дози) з моменту початку лікування. Схема титрації: розпочинати лікування слід з 500 мг/добу, додаючи по 500 мг кожні 3–4 дні. Частота розвитку побічних ефектів не має кореляції з дозою препарату і не змінюється після призначення 1000 мг/добу. У 1997 р. в США було проведене подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з антигіперглікемічної ефективності різних доз метформіну (Глюкофажу). Було доведено, що Глюкофаж має дозозалежний антигіперглікемічний ефект, була також встановлена оптимальна терапевтична доза — 2000 мг/добу.

Однак найгрізнішим побічним ефектом метформіну традиційно вважається лактат-ацидоз. Це небезпечний для життя стан, спричинений нагромадженням лактату в організмі (виникає при концентрації лактату в плазмі понад 4 мекв/л). Його причиною можуть бути стани, які супроводжуються підвищенням продукції лактату (гіпоксичні стани, D-лактат-ацидоз), і стани, що характеризуються порушенням засвоєння лактату (гіпоперфузія тканин, печінкова недостатність, алкоголізм). При застосуванні бігуанідів зростає ймовірність розвитку лактат-ацидозу, оскільки бігуаніди, з одного боку, стимулюють продукцію лактату в м'язах, а з іншого — пригнічують глюконеогенез у печінці, а лактат, поряд з аланіном, належить до основних субстратів зазначеного процесу. Летальність при істинному бігуанідіндукованому лактат-ацидозі може сягати 50 %. Висока частота виникнення лактат-ацидозу стала причиною заборони фенформіну.

Однак фармакокінетика метформіну має низку переваг порівняно з фармакокінетикою фенформіну: по-перше, метформін значно менше нагромаджується у м'язах, по-друге, він має короткий період напіввиведення з плазми. Якщо в фізіологічних умовах концентрація лактату в плазмі становить 0,5–1,5 ммоль/л, то на тлі прийому метформіну у пацієнтів без відповідних протипоказань вона не перевищує 2 ммоль/л, у той час як для розвитку лактат-ацидозу необхідно не менше 4 ммоль/л.

Проведений у 2002 р. систематичний огляд 176 досліджень дозволив зробити висновок, що ймовірність лактат-ацидозу у хворих на ЦД 2-го типу при прийомі звичайних доз метформіну не вища, ніж при прийомі інших таблетованих цукрознижувальних препаратів. Отже, на тлі прийому метформіну в більшості випадків виникає не метформініндукований, а метформінасоційований лактат-ацидоз, пов'язаний з будь-яким соматичним захворюванням.

Ось чому перед призначенням метформіну слід ретельно обстежити пацієнта, щоб не допустити прийому лікарського засобу особами, в яких є протипоказання. Розвиток лактат-ацидозу за відсутності будь-яких провокуючих факторів можливий, імовірно, лише при тривалому передозуванні метформіну.

На тлі прийому метформіну класично рекомендують визначати рівень лактату в крові двічі на рік, хоча на практиці такий частий контроль у більшості хворих не виправданий. Підвищення рівня лактату в крові нерідко відзначається при вираженій фізичній активності, а також унаслідок порушення умов забору і переданалітичної підготовки проб (використання джгута, тривале зберігання зразків крові в теплі). При раптовій появі болю в м'язах на тлі прийому метформіну його слід негайно відмінити і визначити рівень лактату в крові.

Протипоказання

Протипоказаннями до використання всіх лікарських засобів, які підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну, є ЦД 1-го типу, вагітність і лактація. Крім цього, протипоказаннями до призначення метформіну є всі провокуючі розвиток лактат-ацидозу чинники: хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну понад 136 мкмоль/л у чоловіків і понад 125 мкмоль/л у жінок, швидкість клубочкової фільтрації нижче 60 мл/хв), декомпенсована серцева недостатність, захворювання печінки (підвищення показників печінкових ферментів утричі порівняно з нормою, наявність цирозу печінки), зловживання алкоголем, лактат-ацидоз в анамнезі, тяжкий стан організму, який супроводжується гіпоксією і/або ацидозом (шок будь-якого генезу, гострий інфаркт міокарда, інсульт, дихальна недостатність, виражена анемія, тяжке інфекційне захворювання, гангрена), оперативне втручання, вік понад 80 років.

Інфаркт міокарда в анамнезі не вважається протипоказанням для призначення метформіну (Глюкофажу), якщо немає вираженої серцевої недостатності. У дослідженнях наводиться основний критерій, який допомагає лікарю визначитися з доцільністю призначення метформіну (Глюкофажу) при серцевій недостатності — це фракція систолічного викиду, що визначається ехокардіографічно. Препарат не слід призначати при фракції систолічного викиду нижче 40 %.

Перестороги

Оскільки метформін за рахунок зниження інсулінорезистентності сприяє настанню овуляції в жінок з безпліддям, спричиненим СПКЯ, при його призначенні рекомендується використовувати контрацептивні засоби, якщо жінка не планує вагітність.

На сьогодні за ризиком застосування під час вагітності метформін належить до класу В (піоглітазон і розиглітазон — до класу С). Використання зазначених препаратів для лікування гестаційного діабету не рекомендується. Якщо жінка приймала метформін до вагітності, замість нього слід призначити інсулінотерапію.

Взаємодія

Незважаючи на той факт, що сам метформін не призводить до гіпоглікемії, при поєднаному використанні його з похідними сульфонілсечовини та інсуліном ризик гіпоглікемічних реакцій зростає.

Циметидин конкурентно інгібує секрецію метформіну в канальцях нирок, тому нирковий кліренс метформіну при спільному прийомі циметидину уповільнюється. При цьому посилюється гіпоглікемічна дія метформіну, тому при комбінованій терапії разом з похідними сульфонілсечовини або інсуліном ризик гіпоглікемії ще більше зростає. Вплив інших блокаторів Н 2 -гістамінових рецепторів на кліренс метформіну не встановлено.

Відомо, що при внутрішньовенному введенні контрастні речовини для здійснення артеріографії можуть спричинити гостру ниркову недостатність з олігурією у пацієнтів з початковою стадією ураження нирок. Для запобігання розвитку на цьому тлі лактат-ацидозу слід відмінити метформін за 48 годин до ангіографії і відновити прийом лише через 48 годин після завершення процедури.

Серед препаратів групи метформіну виділимо оригінальний продукт Глюкофаж, який представлений у більшості країн світу. Це означає, що основні дослі­дження, проведені за стандартами доказової медицини у світі, були здійснені саме з використанням Глюкофажу, що значно підвищує довіру до препарату. Препарат випускається в дозуванні по 500, 850 і 1000 мг.

Унікальність Глюкофажу полягає і в наявності прямого ангіопротективного ефекту — захисної дії на судини, не пов'язаної зі зниженням рівня глюкози в крові. Дослідження UKPDS засвідчило беззаперечну перевагу Глюкофажу в клінічному відношенні на виживаність пацієнтів з ЦД 2-го типу.

Але, на жаль, досить часто до нас звертаються пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу, яким недостатньо монотерапії для лікування. Вони потребують комбінованої цукрознижувальної терапії. Оптимальною вважається комбінація метформіну з похідними сульфонілсечовини, що впливає на обидві патогенетичні ланки розвитку цукрового діабету 2-го типу. Особливо зручно для пацієнтив, якщо цю комбінацію містить одна таблетка. Це дозволить зменшити кількість таблеток для прийому та підвищити комплайєнс (прихильність до терапії) пацієнтів.