Международный эндокринологический журнал 4 (36) 2011

Основне завдання для зменшення кількості інфарктів, інсультів і смертності хворих на артеріальну гіпертензією (АГ) і цукровий діабет (ЦД) полягає в оцінці та зниженні кардіоваскулярного ризику, що ґрунтуються на визначенні специфічних маркерів. Триває інтенсивний пошук таких показників, оскільки можливості клініцистів прогнозувати серцево-судинні катастрофи в конкретного хворого на АГ і ЦД обмежені відносно низькою прогностичною специфічністю традиційних чинників ризику. Для того щоб маркер використовувався в клінічній практиці, він повинен мати високе прогностичне значення, бути простим і недорогим, а найголовніше — його корекція має призводити до зменшення кількості кардіоваскулярних ускладнень. Одним із найбільш значимих і доступних для застосування в клінічній практиці маркерів серцево-судинного ризику у хворих на АГ і ЦД стає мікроальбумінурія (MAУ).

МАУ визначається як втрата незначної кількості альбуміну з сечею і насамперед пов’язувалася з наявністю ураження нирок у хворих на ЦД. Однак дані останнього десятиліття переконливо доводять, що МАУ в першу чергу є предиктором кардіоваскулярних катастроф. Низка великих проспективних досліджень встановила зв’язок між МАУ і серцево-судинними захворюваннями (ССЗ).

Перший етап еволюції у з’ясуванні клінічного значення МАУ полягає у встановленні в проспективних дослідженнях її прогностичного впливу не лише у хворих на ЦД, але й в інших категорій хворих з високим кардіоваскулярним ризиком, передусім у хворих на АГ.

У дослідженні MICROHOPE у пацієнтів із наявністю МАУ спостерігався вірогідно вищий ризик великих кардіоваскулярних подій, загальної смертності й госпіталізацій, пов’язаних із серцевою недостатністю, порівняно з хворими без МАУ, причому незалежно від наявності ЦД.

У процесі 5-річного спостереження в дослідженні LIFE у хворих на АГ ризик серцево-судинних подій лінійно зростав при збільшенні МАУ, причому без встановлення нижнього граничного значення. Кількість кардіоваскулярних подій вірогідно збільшувалася, починаючи зі співвідношення альбумін/креатинін 1,16 мг/ммоль.

Серед хворих на АГ кожне збільшення співвідношення альбумін/креатинін у 10 разів призводило до відповідного зростання ризику кардіоваскулярних катастроф на 57 %; смерті від ССЗ — на 97,7 %; смерті від усіх причин — на 75,2 %; інсульту — на 51,0 % та інфаркту міокарда — на 45 %.

МАУ має прогностичне значення і у хворих із наявністю ССЗ. В опублікованому нещодавно мета­аналізі вивчався взаємозв’язок між МАУ й кардіоваскулярною захворюваністю за даними 26 когортних досліджень, що включали майже 170 тис. хворих. У пацієнтів із МАУ відзначався на 50 % вищий ризик розвитку серцево-судинних катастроф, ніж без МАУ.

І нарешті, було доведено, що МАУ асоціюється із загальною і серцево-судинною смертністю не лише у хворих на АГ, але й у загальній популяції. Дослідження Framingham Heart Study показало, що наявність МАУ є незалежним чинником ризику серцево-судинних подій у нормотензивних осіб без ЦД і з нормальною функцією нирок.

Наявність МАУ втричі збільшує частоту ССЗ і серцево-судинну смертність — у 2,5 раза. Ці дані дозволяють включити МАУ до числа класичних, або фремінгемських, чинників ризику, таких як паління, дисліпідемія і АГ.

Значення МАУ як предиктора кардіоваскулярних подій було підтверджено в дослідженні PREVEND, що планувалося для вивчення природного розвитку альбумінурії та її зв’язку із ССЗ у загальній популяції. Результати дослідження дали переконливі докази того, що МАУ є потужним незалежним пре­диктором серцево-судинної смертності. Подальший аналіз співвідношення альбумін/креатинін показав лінійну залежність кардіоваскулярного ризику.

Поява будь-якої кількості альбуміну в сечі пов’язана з підвищеним кардіоваскулярним ризиком. Це було підтверджено в опублікованому нещодавно метааналізі семи популяційних досліджень, у яких проводилося визначення вмісту альбуміну в сечі в 1 128 310 осіб. Співвідношення альбумін/креатинін було лінійно пов’язане з ризиком смерті без граничного значення. Додатковий ризик смерті від усіх причин зростав від 1,2 (при співвідношенні альбумін/креатинін 0,6 мг/ммоль) до 2,22 (при співвідношенні 33,9 мг/ммоль).

Отже, велика кількість досліджень дала однозначні результати, підтвердивши, що МАУ є незалежним маркером кардіоваскулярного ризику, а також маркером загальної смертності в популяції і у хворих на АГ. У хворих із наявністю інфаркту міо­карда, інсульту, аневризми черевного відділу аорти МАУ асоціюється з гіршим прогнозом і вищим ризиком ускладнень і смерті.

Поява мінімальної кількості альбуміну в сечі свідчить про специфічне порушення проникності мембран клубочків і віддзеркалює глобальну ендотеліальну дисфункцію. Це багаторазово підтверджувалося в різних дослідженнях тісним взаємозв’язком рівня МАУ з різними маркерами дисфункції ендотелію. Екскреція альбуміну з сечею у хворих пов’язана з транскапілярним виходом альбуміну, спричиненим дисфункцією ендотелію.

Також було показано, що системне запалення й оксидативний стрес, які тісно пов’язані з дисфункцією ендотелію, корелюють із появою МАУ. Ендотеліальна дисфункція, як системний патологічний процес, призводить до розвитку патології в мікроструктурі й гормональній функції багатьох органів і тканин із наявністю судин. Добре відомо, що стінка капілярів складається з одного шару ендотелію. У відповідь на гуморальний вплив відбувається зміна геометрії мікроциркуляторного русла зі збільшенням або зменшенням транскапілярної проникності, у тому числі для альбуміну. У результаті порушень функції ендотелію відбувається формування АГ та гемостатичних порушень.

У великих судинах дисфункція ендотелію є ключовим чинником, що призводить до формування атеросклеротичних бляшок. Враховуючи основне значення ендотеліальної дисфункції в розвитку атеротромбозу, взаємозв’язок МАУ і кардіоваскулярних катастроф стає очевидним.

Скринінг 4449 хворих у дослідженні RO-ADMAP дозволив виявити за допомогою регресійного аналізу основні чинники, пов’язані з розвитком МАУ: АГ, порушення вуглеводного обміну, функції нирок, обміну ліпідів, гіперурикемія, абдомінальне ожиріння.

Найбільш значимий зв’язок із появою МАУ встановлений для артеріального тиску (АТ). Збільшення виявлення МАУ більш, ніж удвічі спостерігається за даними реєстру NHANES вже при високому нормальному АТ (130–139/85–89 мм рт.ст.). Підвищення АТ є найбільш значимим у популяції чинником, що визначає появу МАУ. Загалом підвищення середнього АТ на 10 мм рт.ст. збільшує частоту виявлення МАУ в півтора раза. Найбільший вплив здійснює ріст систолічного АТ, особливо в нічний час. За даними дослідження GUBBIO population study, серед осіб без МАУ на початок спостереження ризик її розвитку збільшувався в 4,95 раза за наявності ізольованої систолічної гіпертензії.

МАУ нечасто виявляється у хворих на АГ без супутніх чинників ризику. За наявності порушень обміну вуглеводів, дисліпідемії, гіперурикемії, ожирінні й палінні частота появи МАУ значно збільшується. Зв’язок МАУ з порушеннями вуглеводного і ліпідного обміну добре відомий і не викликає сумнівів. Гіперурикемія, значення якої в розвитку ендотеліальної дисфункції та АГ також добре вивчене, призводить до появи МАУ, що було доведено в популяційних дослідженнях. Встановлено і значення абдомінального ожиріння в розвитку МАУ. За даними дослідження GUBBIO population study, за наявності абдомінального ожиріння виявлення МАУ збільшувалося в 1,83 раза у чоловіків і в 1,33 раза у жінок.

Синтез адипо- і цитокінів при абдомінальному ожирінні сприяє розвитку ендотеліальної дисфункції, АГ, дисліпідемії, інсулінорезистентності, гіперурикемії і, відповідно, появі МАУ. Значну роль в розвитку ендотеліальної дисфункції в осіб з абдомінальним ожирінням відіграє також активація локальної ренін-ангіотензинової системи, причому співвідношення компонентів свідчить про переважно хімазний (без участі ангіотензинперетворюючого ферменту) шлях утворення ангіотензину II у вісцеральній жировій тканині.

В осіб з абдомінальним ожирінням МАУ діагностується значно частіше, ніж у популяції в цілому. Відповідно, у хворих на АГ з абдомінальним ожирінням найчастіше виявляється МАУ. Наявність МАУ у цих хворих свідчить про високий ризик розвитку кардіоваскулярних подій і цукрового діабету, тому потребує відповідної терапії.

МАУ виявляється в 10–15 % випадків у загальній популяції залежно від наявності інших чинників ризику. Серед хворих на АГ виявлення МАУ становить від 16 до 30 %, що залежить від наявності абдомінального ожиріння, контролю АТ і глікемії. Європейським товариством з вивчення артеріальної гіпертензії (ESH) в 2009 році було проведено скринінгове дослідження, у якому брали участь 1700 лікарів, з них 800 — загальної практики і по 450 кардіологів і діабетологів. Виявлення МАУ становило серед пацієнтів діабетологів 42 %, кардіологів — 36 % і лікарів загальної практики — 24 % відповідно.

Визначення екскреції альбуміну з сечею може бути проведене в ранковій або 24-годинній порції. У рутинній клінічній практиці достатньо використовувати ранкову порцію сечі (краще використовувати її середню порцію). При позитивному результаті тесту рекомендується проведення повторного визначення впродовж декількох тижнів. Рівень альбумінурії має високу варіабельність (до 30 %), на яку впливають фізична активність, підвищення температури тіла, а також супутня патологія: неконтрольована АГ, неконтрольована гіперглікемія, серцева недостатність.

Дослідження МАУ не проводиться у хворих із протеїнурією, інфекціями сечової системи й макрогематурією. Використання співвідношення альбумін/креатинін дозволяє нівелювати варіабельність коливань екскреції альбуміну. Співвідношення альбумін/креатинін менше 2,5 мг/ммоль для чоловіків і 3,5 мг/ммоль для жінок розглядається як норма.

Рівень альбумінурії можна визначати різними кількісними методами. Визначення МАУ в рутинній клінічній практиці стало найбільш доступним маркером ураження органів-мішеней і кардіоваскулярного ризику, передусім у хворих на АГ, після появи напівкількісного методу із застосуванням тест-смужок. Слід зауважити, що існує лінійна залежність ризику кардіоваскулярних подій від рівня екскреції альбуміну, і поняття норми є умовним. У хворих високого кардіоваскулярного ризику в дослідженні НОРЕ майже дворазове збільшення ризику серцево-судинних подій було виявлене при співвідношенні альбумін/креатинін понад 1,62 мг/ммоль порівняно з хворими, що мали нижчий рівень МАУ.

У хворих на АГ у дослідженні LIFE з нормальним рівнем альбуміну спостерігалася в 3,2 раза вища кардіоваскулярна смертність порівняно з хворими без альбумінурії. Ці дані отримали підтвердження в дослідженні PREVEND. Відносний ризик серцево-судинної смертності в загальній популяції зростав при нормальному рівні альбумінурії 15–30 мг/24 год у 1,5 раза порівняно з особами, у яких визначалася екскреція альбуміну менше 15 мг/24 год.

Також умовною є верхня межа, що розділяє МАУ і протеїнурію. У зв’язку з цим експертами пропонується або змінити межі визначення МАУ, або використовувати співвідношення альбумін/креатинін як маркер для оцінки кардіоваскулярного ризику і ризику смерті.

Виявлення МАУ у хворих на АГ свідчить про ураження ендотелію судин. МАУ також є маркером високого ризику розвитку цукрового діабету, зниження функції нирок, високого ризику серцево-судинних катастроф і загальної смертності. В осіб із нормальним АТ МАУ розглядається як предиктор розвитку АГ.

Європейське товариство з вивчення артеріальної гіпертензії і Європейське товариство кардіологів у доповненнях 2009 року до рекомендацій із лікування АГ розглядають МАУ як найбільш зручний, простий і недорогий маркер ураження органів-мішеней (ендотелію судин) і чинник ризику серцево-судинної захворюваності й смертності.

Визначення МАУ рекомендується передусім тим хворим на АГ, у яких є один або 2 чинники ризику й сумарний ризик оцінюється як низький або середній, а також із рефрактерною гіпертензією. Визначення МАУ потрібно здійснювати всім хворим на АГ з абдомінальним ожирінням. Наявність МАУ у хворих на АГ свідчить про високий серцево-судинний ризик і потребує відповідного контролю АТ.

У хворих на АГ доведений взаємозв’язок МАУ з гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) і ризиком розвитку інсультів. У дослідженні LIFE пацієнти з ЕКГ-верифікованою ГЛШ мали вірогідно вищий рівень МАУ, ніж пацієнти без початкової ГЛШ. Нещодавно проведений метааналіз показав сильний взаємозв’язок альбумінурії та ризику розвитку інсульту. Пацієнти з альбумінурією мали на 70 % вищий ризик інсульту порівняно з пацієнтами без альбумінурії. Прогностичне значення зростало від МАУ до протеїнурії і було вірогідним незалежно від інших чинників ризику.

У хворих на АГ з МАУ швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) зменшується значно швидше й ризик розвитку ниркової недостатності значно вищий, ніж у пацієнтів з відсутністю екскреції альбуміну з сечею. У зв’язку з цим хворим на АГ з МАУ потрібно щорічно визначати функцію нирок (рівень креатиніну плазми з розрахунком ШКФ).

Отже, МАУ характеризується не лише як маркер ураження нирок у хворих на цукровий діабет, але і як маркер кардіоваскулярних наслідків у хворих на АГ і в популяції загалом. МАУ розглядається як незалежний маркер високого кардіоваскулярного ризику у хворих на АГ і глобальної ендотеліальної дисфункції. Усунення або зменшення МАУ є метою терапії хворих на АГ.