Международный эндокринологический журнал 4 (36) 2011

Признаки гиперандрогенизации и менструальная дисфункция, проявляющиеся хронической ановуляцией, являются одной из наиболее часто встречающихся патологий эндокринной системы, наблюдаемых у женщин репродуктивного возраста [2]. Приблизительно у 95 % таких женщин обнаруживается синдром поликистозных яичников (СПКЯ), характеризующийся эндокринными нарушениями и наличием поликистозных яичников по данным ультразвуковой эхографии (УЭ) [3, 16]. Однако клинические и эндокринные проявления СПКЯ носят разнообразный и неспецифический характер, а вопрос, является ли СПКЯ единым синдромом, до сих пор остается предметом споров [16], поскольку такие же клинические, эндокринные и/или УЭ-проявления могут наблюдаться при некоторых других состояниях [12]. В последнее время в литературе рассматриваются вопросы патогенеза, лечения и влияния осложнений СПКЯ на состояние здоровья женщины, однако мало информации о других заболеваниях, похожих фенотипически на СПКЯ.

Состояния, связанные  с фенотипом СПКЯ

Стероидогенная недостаточность  надпочечников и яичников  и преждевременное половое созревание

Различают врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) как классического вида (полная ферментная недостаточность клинически проявляется с рождения), так и развивающуюся позже в течение жизни (постнатальная форма). Недостаточность 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы или 3b-гидроксистероиддегидрогеназы связана с повышенной секрецией АКТГ, приводящей к избытку андрогенов и поликистозному поражению яичников в связи с блокированием биосинтеза кортизола [4]. Недостаточность 21-гидроксилазы и постнатальная форма представляют собой наиболее общую форму ВДКН и в зависимости от этнической принадлежности наблюдаются у 1–5 % женщин с гиперандрогенемией. Пораженные поликистозом яичники обнаруживаются приблизительно у 83 % больных ВДКН женщин в репродуктивном возрасте и у 76 % — в постменопаузальный период. Реакция 17-гидроксипрогестерона на прием лейпролида, одного из агонистов гонадотропинвысвобождающего гормона, больными с классической ВДКН аналогичны реакции женщин с СПКЯ [7]. Однако, несмотря на зарегистрированную у всех больных с ВДКН гиперпродукцию андрогенов надпочечниками и яичниками, поражение яичников поликистозом распознается лишь у части таких больных. Это наводит на мысль о том, что морфологическое изменение состояния яичников может не зависеть от избытка андрогенов. У больных с ВДКН наблюдаются повышенные уровни инсулина и инсулинорезистентность (ИР), еще более усиливающие продуцирование андрогенов надпочечниками и яичниками и, вероятно, вносящие свой вклад в развитие поликистоза яичников, а также метаболического синдрома, проявляющегося в виде гиперинсулинемии, гиперлипидемии, снижения уровня холестерина, липопротеинов высокой плотности и нарушения толерантности к глюкозе. Недостаточность 3b-гидроксистероиддегидрогеназы представляет собой исключительно редкое явление, есть описание всего лишь нескольких случаев недостаточности 17-кетостероидредуктазы и ароматазы. Однако недостаточность 11-гидроксилазы может встречаться гораздо чаще, чем это отмечалось ранее; при этом, по имеющимся данным, в одной из турецких популяций больных с СПКЯ она может выявляться у 5–10 % больных [18]. Аналогично этому повышенные уровни надпочечниковых андрогенов, увеличение распространенности поликистоза яичников (ПКЯ) обнаруживаются у девочек с преждевременным адренархе (т.е. ростом лобковых волос в возрасте 8 лет при отсутствии каких-либо признаков истинного полового созревания или дисфункции надпочечников). Более того, у девочек с нелеченым преждевременным половым созреванием выявляются яичники большего объема и, возможно, высокая распространенность ПКЯ, не поддающаяся стандартному лечению даже аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона и гормона роста (ГР).

Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников

Как аденомы, так и карциномы надпочечников, а также большое множество опухолей яичников могут иметь такие проявления, как маскулинизация (клиторомегалия, огрубление голоса, фронтальное облысение и мышечная гипертрофия), гиперандрогенизм (ГА) и хроническая ановуляция [12]. К наиболее общим маскулинизирующим опухолям яичников относится аррено­бластома (опухоль клеток Сертоли и Лейдига), которая в некоторых случаях бывает гонадотропинчувствительной. Среди других опухолей, которые стимулируют развитие СПКЯ, можно перечислить опухоли клеток Бергера, доброкачественные тератомы и другие опухоли надпочечников, при этом клиническая картина диффузной гиперплазии тека-клеток яичника может быть сходной и связанной с выраженной ИР. Предполагать наличие этих опухолей можно при стремительном начале развития и тяжести симптомов, а также при необычно высоких уровнях андрогенов. Есть сведения об опухолях медленного развития с проявлениями эндокринных (в том числе повышенные уровни лютеинизирующего гормона) и УЭ-особенностей СПКЯ [12]. У больных с андрогенсекретирующими опухолями клинические проявления начинаются несколько позже. Для больных с андрогенсекретирующими опухолями характерны высокие уровни андрогенов. Также нужно отметить, что уровень тестостерона выше 7 нмоль/л–1 должен насторожить врача для диагностического поиска гормонпродуцирующей опухоли. Важны своевременное установление диагноза и лечение таких опухолей, в особенности при наличии карциномы надпочечников, поскольку это напрямую связано с риском летального исхода [8].

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга (СК) — это клинические симптомы какого-либо из следующих состояний: опухоли гипофиза, эктопически секретирующей АКТГ опухоли либо аденомы или карциномы надпочечников. Почти у всех женщин с СК развивается гирсутизм, а у 70–80 % — менструальная дисфункция. Выявлена отрицательная корреляция между менструальной дисфункцией и уровнем кортизола, но не сывороточными уровнями андрогенов или эстрадиола, что дает возможность предположить, что менструальная дисфункция связана со степенью гиперкортизолемии [11]. ПКЯ также выявлен у 46 % больных с СК, в том числе и у больных с низкими уровнями гонадотропинов. При этом у всех больных были низкими уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), вероятно, вследствие ИР и гиперинсулинемии (ГИ), которые провоцируют развитие гирсутизма при нормальных уровнях андрогенов. Поэтому было выдвинуто предположение, что при умеренно повышенных уровнях кортизола стимулирование яичников гонадотропином и секреция эстрадиола сохраняются, приводя к развитию фенотипа СПКЯ под влиянием сопутствующей ГИ или без таковой. В противоположность этому у больных с высоким уровнем кортизола развивается гипогонадотропный гипогонадизм. В этой ситуации сохранение морфологии ПКЯ, несмотря на недостаточность стимулирования гонадотропинами, можно отнести на счет выраженной ГИ и ее влияния на состояние яичников и секрецию стероидных гормонов [11].

Акромегалия

Причиной развития акромегалии почти всегда является опухоль гипофиза, автономно секретирующая ГР, при этом приблизительно в 40–80 % случаев она связана с гирсутизмом и менструальной дисфункцией. Хотя у большинства больных с менструальной дисфункцией обнаруживаются опухоли больших размеров при полной или частичной недостаточности гонадотропина и/или гиперпролактинемии, что приводит к развитию СПКЯ. Показано, что у таких больных уровень эстрогенов в пределах нормы, опухоли меньших размеров при сохранении секреции гонадотропина, а эндокринологический профиль аналогичен таковому при СПКЯ [10]. Обратная взаимосвязь низкого уровня СССГ и уровня ГР при гипоэстрогении является, возможно, патогенетическим звеном развития гирсутизма при нормальном уровне андрогенов. Хотя УЭ яичников у таких больных систематически не проводилась, было выдвинуто предположение, что на продуцирование стероидных гормонов, уровни ГСПГ и функцию яичников могут влиять либо избыток гормона роста/инсулиноподобного фактора роста 1, либо ИР, индуцирующие таким образом развитие СПКЯ [10].

Гиперпролактинемия

К основным проявлениям гиперпролактинемии (часто являющейся следствием активности автономно секретирующих пролактин опухолей гипофиза) относятся менструальная дисфункция, гирсутизм, себорея, повышенные уровни дегидроэпиандростерон сульфата, у таких больных также отмечается наличие ПКЯ. В ходе некоторых ретроспективных исследований данных о больных с гиперпролактинемией выявлено, что распространенность гирсутизма и ПКЯ составляет 50–67 % соответственно, а уровни тестостерона выше у больных с ПКЯ [1, 9]. Кроме того, было выдвинуто утверждение о роли экспрессии рецептора пролактина в надпочечнике, а значит, и возможном прямом воздействии повышенных уровней пролактина на надпочечниковый стероидогенез. Однако до сих пор не проводилось исследований распространенности ПКЯ у женщин с различными причинами развития гиперпролактинемии, и поэтому указанная связь не может быть патогенетически обоснованной.

Глюкокортикоидрезистентные состояния

Глюкокортикоидная резистентность является результатом частичной и/или генерализованной неспособности глюкокортикоидов оказывать свое влияние на ткани-мишени. Это состояние связано с компенсаторными повышениями циркулирующих уровней АКТГ и кортизола, при этом первый из них способствует избыточной секреции андрогенов надпочечников. У женщин гиперандрогенизм может вызывать акне, гирсутизм, менструальную дисфункцию, бесплодие, имитирующие фенотип СПКЯ. Однако нет точных данных о распространенности ПКЯ в этой группе больных.

Состояния измененного метаболизма  глюкокортикоидов

Изменения каскадов ферментных реакций, задействованных в метаболизме кортизола, связаны с повышенной секрецией АКТГ и, как следствие, секрецией андрогенов, прежде всего надпочечниками, а также яичниками, поскольку АКТГ может стимулировать тека-клетки яичников и оказывать влияние на уровни ЛГ, а значит, и на стероидогенез яичников [19]. Таким образом, такие редкие виды недостаточности, как недостаточность 11-оксиредуктазы, которая пре­вращает неактивный кортизон в кортизол, связаны с усиленным метаболизмом кортизола, гиперсекрецией АКТГ и сопутствующими гирсутизмом и аменореей. Аналогично этому гиперактивность 5a-редуктазы, вовлеченной в метаболизм как кортизола, так и тестостерона, способствует усилению расщепления кортизола и, как следствие, гиперсекреции АКТГ и развитию гиперандрогенизма, а также превращению тестостерона в более активные метаболиты, например дигидротестостерон, приводя к развитию гирсутизма. Тем не менее оба этих состояния считаются очень редкими причинами СПКЯ [12].

Синдромы выраженной гиперинсулинемии  и инсулинорезистентности

Составными частями синдрома под сокращенным названием ГАИР-АН являются гиперандрогенизм, инсулинорезистентность и acantosis nigricants (акантоз). При этом синдроме первичными патофизиологическими нарушениями являются ИР и ГА, а акантоз — вторичным патологическим процессом. Однако, несмотря на то что его клиническая картина часто бывает очевидной, этот синдром также часто принимают за одно из проявлений ИР. У больных этим синдромом степень тяжести ИР имеет положительную корреляцию со степенью тяжести ГА [17]. Гиперинсулинемия, по-видимому, стимулирует стероидогенез яичников напрямую, тогда как ГА сам по себе индуцирует ИР.

Сахарный диабет 2-го типа

СПКЯ выявляется приблизительно у 68–82 % женщин репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом (СД) 2-го типа, а признаки ГА и менструальной дисфункции — более чем у половины [5]. Корреляции между особенностями метаболизма и репродукции наводят на мысль об общем стимулирующем влиянии инсулина на яичники, однако, предположение, что больные СД 2-го типа и СПКЯ должны быть более инсулинорезистентны в отличие от больных без СПКЯ, подтверждения во всех исследованиях не получило. Не у всех женщин с гиперинсулинемией при СД 2-го типа развивается СПКЯ. Это позволяет предположить, что наличие только гиперинсулинемии не приводит к данной патологии яичников.

Гестационный сахарный диабет

У женщин, перенесших гестационный сахарный диабет (ГСД), наблюдается более высокая заболеваемость ПКЯ, приблизительно 30–50 % [13, 14], и более высокая секреция андрогенов. При этом у женщин с ГСД в анамнезе и ПКЯ также повышены частота менструальной дисфункции и гиперпродукция андрогенов яичниками. Более низкая распространенность поликистоза яичников при перенесенном ГСД по сравнению с СД 2-го типа может объясняться тем фактом, что ГСД развивается только у фертильных женщин, имеющих СПКЯ в стадии формирования. В ходе всех этих исследований основным критерием для идентификации больных с СПКЯ-подобным фенотипом было наличие ПКЯ на УЭ. Поскольку у женщин с ГСД и СПКЯ наблюдаются нарушения секреции инсулина, а риск развития у них СД 2-го типа повышен, наличие ПКЯ на УЭ может служить прогностическим фактором изменения толерантности к глюкозе во время и после беременности [13].

Ожирение

Ожирение модифицирует инсулиночувствительность и секреторную динамику гонадотропина и может быть связано с гиперандрогенемией и аменореей, имитируя, таким образом, СПКЯ. Образование тестостерона из андростендиона усиливается, и вследствие снижения уровня ГСПГ повышается индекс свободного андрогена. Выявлена отрицательная корреляция между свободным тестостероном и ГСПГ, особенно при ожирении центральной части тела. Это связано с высокой распространенностью симптомов СПКЯ у данной категории пациенток [6, 15]. Тем не менее на сегодняшний день исследований, рассчитанных на перспективу, для оценки точной распространенности ПКЯ у страдающих ожирением женщин не проводилось.