Международный эндокринологический журнал 4 (36) 2011

Рост представляет собой важный индикатор физического и умственного здоровья, а также отражает качество детского психосоциального окружения. Кроме того, хронические соматические заболевания любых систем и органов у ребенка могут повлечь за собой уменьшение скорости роста. Поэтому важны учет тех факторов, которые влияют на нормальный рост, стандарты нормального роста, измерение роста, а также условия, ведущие к нарушениям роста [1–4].

Внутриматочный рост. Фетальный (антенатальный) рост начинается с обычной фертилизирующей клетки и заканчивается с дифференциацией более чем 200 типов клеток, увеличивающихся в длину в 5000 раз, достигая поверхности тела 6 х 106 и массы 6 х 1012. В целом рост в фетальном периоде зависит от адекватного поступления кислорода и питания. Этим управляет группа факторов роста согласно заданному генетическому плану. Данный генетический план особенно важен на ранних гестационных сроках, тогда как внутриматочное состояние более важно на поздних гестационных сроках.

Классическое определение внутриматочной задержки роста (ВМЗР) выполняется при рождении, если масса тела новорожденного ниже 10-го перцентиля (или 2500 г), а также через постановку определения «маленький» для гестационного возраста (МГВ), что основано у этих новорожденных на снижении их массы тела менее 10-го перцентиля, а определение ВМЗР подходит для случаев, когда масса тела новорожденных менее 3-го перцентиля. Термин «симметричная ВМЗР» предполагается для тех случаев, когда голова и туловище новорожденного уменьшены симметрично, тогда как асимметричная ВМЗР предполагает, что размеры головы относительно больше, чем длина тела. Асимметричная ВМЗР наиболее характерна для развитых стран, в то время как симметричная ВМЗР — для развивающихся стран. Предшествующая группа более часто представляется как имеющая «скачок роста» по сравнению с последующей, но 10–30 % новорожденных с ВМЗР остаются ниже своих сверстников в детстве и будучи взрослыми в противоположность новорожденным соответствующего гестационного возраста, которые имеют скачок роста в первые 2 года жизни. Имеет место, но не доказано, что быстрый скачок роста, который увеличивает скорость деления клеток, может предрасполагать позже к началу рака в органах, подверженных этому [5, 6].

Плацента. Плацента действует как эндокринный орган, что влияет на все аспекты фетального роста, включая адекватное снабжение питанием и кислородом, а также регуляцию гормонов и факторов роста. Аберрантная передача или контроль любого из этих факторов будут влиять на фетальный рост; обычно вес плаценты находится в прямой корреляции с массой тела при рождении.

Классические гормоны роста (ГР) и фетальный рост. Гормоны, которые не играют особой роли в промежуточном постнатальном росте, могут оказывать влияние в период фетального роста. Гормон роста  присутствует в высоких концентрациях в фетальном периоде в противоположность минимальному количеству рецепторов к ГР. До тех пор, пока обсуждения в литературе утверждают ограниченную активность ГР в фетальном периоде, ГР будет играть при этом свою роль, отражаясь на среднем значении массы тела при рождении на 1 SD ниже среднего, что можно обнаружить у новорожденных с недостаточностью ГР. Новорожденные с синдромом Ларона (резистентность ГР, обусловленная уменьшением или отсутствием рецепторов ГР) имеют высокие уровни ГР и низкое содержание инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1); рост и масса тела при рождении у них низкие. Недостаточность ТТГ не влияет прямо на массу тела человека при рождении, но длительная гестация с этим симптомом ведет к врожденному гипотиреозу, и именно этот фактор сам по себе увеличивает вес. Плацентарный лактоген не влияет на размеры человека при рождении. Однако концентрация плацентарного ГР (из гена ван Гиппель — Линдау (ВГЛ)) уменьшается у тех беременных женщин, которые имели фетальную ВМЗР [7–10].

Факторы роста фетального периода и онкогенез. Онкогенез может быть ответственен за неопластический рост в постнатальной жизни, но экспрессия этих генов является важной в нормальном развитии большинства органов плода. Следует подчеркнуть, что тот же онкогенез, который является причиной постнатальной неоплазии, предотвращает развитие опухолей в фетальном периоде с нормальной дифференциацией. Например, мутация гена ВГЛ приводит к ретинальной, церебральной и спинальной гемангиобластомам, ренальной клеточной карциноме и феохромоцитоме, но экспрессия нормального гена ВГЛ наблюдается во всех трех пластах зародышевых клеток эмбриона и в центральной нервной системе, почках, яичках и легких плода, подтверждая роль данного гена в нормальном фетальном развитии [9].

Инсулиноподобные факторы роста, рецепторы и связанные белки. ИПФР-1 плода регулируется метаболическими факторами реже, чем влиянием ГР, так как это наблюдается в случаях постнатальной жизни. Важно отметить, что число рецепторов ГР у плода больше, чем после рождения. У человеческого плода уровни ГР снижаются в период поздней гестации вследствие созревания негативного контроля центральной нервной системы до тех пор, пока уровни ИПФР-1 и белка, связанного с ИПФР-3 (БС-ИПФР-3), остаются повышенными в период гестации, что показывает их независимость от стимуляции ГР [1]. Искусственное увеличение материнского ИПФР-1 может увеличить рост плода мышей и крыс и преодолеть сдерживание внутриматочного лимитирования маленьких размеров.

Исследование, проведенное на мышах, у которых отмечалось снижение различных факторов роста и связанных белков, показало роль ИПФР-2 в росте на ранних сроках гестации и роль ИПФР-1 — на поздних сроках. Снижение рецепторов ИПФР-1 ведет к глубокой недостаточности роста у мыши, подтверждая, что и другие факторы роста (например, ИПФР-2) оказывают воздействие также на фетальный рост через рецептор типа 1 [11].

Генная сверхэкспрессия белков, связанных с ИПФР, демонстрирует концепцию, что избыток БС-ИПФР-1 останавливает фетальный рост до тех пор, пока избыток БС-ИПФР-3 не приведет к селективной органомегалии. Например, сверхэкспрессия БС-ИПФР-3 у мышей привела к органомегалии селезенки, печени и сердца, хотя вес при рождении не отличался от веса мышей аналогичной линии.

До тех пор пока продолжаются дискуссии о некоторых данных относительно факторов роста и фетального роста, комплексное резюме о системе ИПФР у плода основано на доказательствах, полученных при исследовании человеческого организма: 1) ИПФР в большинстве фетальных тканей в первом триместре повышены; 2) уровни ИПФР в циркулирующей крови плода возрастают в течение беременности, а также уровень ИПФР-1 прямо коррелирует с массой тела при рождении; 3) у мышей разрыв гена ИПФР ведет к значительному снижению роста; 4) в конце первого триместра имеет место скачок повышения уровней БС-ИПФР-1 и БС-ИПФР-2 в амниотической жидкости; 5) большинство связанных белков человеческого плода являются БС-ИПФР-1 и БС-ИПФР-2; 6) не ранее чем на 16-й неделе гестации имеет место инверсия корреляции между уровнями БС-ИПФР-1 и массой тела плода при рождении; 7) у матери во время беременности возрастают уровни циркулирующих в крови ИПФР-1 и БС-ИПФР-1; 8) уровни содержания БС-ИПФР-1 в крови у матери достоверно возрастают при преэклампсии и внутриматочной задержке роста; 9) уровни содержания БС-ИПФР-1 у плода возрастают в случаях внутриматочной задержки роста, особенно в тех, когда отмечается связь с достоверным снижением утероплацентарного кровотока. Содержание БС-ИПФР-1 является чувствительным индикатором короткой и длительной устойчивости к снижению питания плода [13–15].

До тех пор, пока инсулин является главным регулирующим фактором метаболизма углеводов, большинство работ доказывают их важность в фетальном росте. Макросомия представляет собой хорошо известное влияние гиперинсулинемии у плода, которое отмечается у новорожденных от матерей с сахарным диабетом. Отклонения в нормальном ритме ИПФР-2 обусловлены экспрессией гена соответствующей хромосомы и рецептора типа 2 ИПФР к ИПФР-2 от поврежденного материнского гена, что может обусловить патогенез синдрома Беквита — Видемана. Имеется много больных новорожденных с повышенными уровнями инсулина. С другой стороны, бытует мнение, что новорожденные с МГВ рождаются чаще всего от матерей с васкулярными заболеваниями или от матерей с преэклампсией, эклампсией, что подчеркивает ограниченное влияние на рост новорожденного питания [15].

Как только стимуляция инсулина увеличивает рост плода, синдромы фетальной инсулиновой недостаточности, такие как врожденный сахарный диабет, дисгенезия поджелудочной железы, инсулиновая резистентность плода (например, лепречаунизм), характеризуют собой причины внутриматочной задержки роста.

Эпидермальный фактор роста. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) участвует в процессе роста плода, и его экспрессия отвечает за нарушения фетального роста. Изучение плаценты новорожденных с ВМЗР показало уменьшение или отсутствие фосфориляции активности тироксинкиназы плацентарного рецептора к ЭФР (р-ЭФР). Курение матери уменьшает массу тела плода в среднем на 200 г, что чаще всего действует на поздних сроках беременности; плацента отвечает на курение важнейшими изменениями в кровоснабжении, ведущими к гипоксии плода. Имеет место уменьшение числа рецепторов ЭФР и снижение сродства этих рецепторов к ЭФР в плаценте курящих женщин. У пациентов с гипертензией также отмечается снижение плацентарных р-ЭФР, что может быть результатом ВМЗР [18].

Уровни ЭФР в амниотической жидкости в норме возрастают ближе к сроку, но уменьшаются при беременности, осложненной ВМЗР. И наоборот, увеличиваются у новорожденных с большим сроком гестации. Уровни ЭФР в первой моче могут быть недостоверными при ВМЗР, и новорожденные с макросомией меньше своей контрольной группы.

Назначение ЭФР на плоде обезьяны показало гистологические и биохимические отклонения, заключающиеся в повреждении легких, ведущие в дальнейшем к увеличению воздухообмена и уменьшению потребности в респираторной поддержке. Концентрация сурфактанта апопротеина А и соотношения лецитин/сфингомиелин остаются значительно выше в амниотической жидкости у плодов, леченных ЭФР. Хотя ЭФР не влияет на массу тела при рождении, вес надпочечников и слепой кишки, стандартный для массы тела, существенно возрастает. В дальнейшем ЭФР стимулирует мышцы кишечника, созревание энзимов, а также размеры и объем кишечника, повышающие способность новорожденных абсорбировать пищу. Позже ЭФР подготавливает созревание коры надпочечников плода, повышая экспрессию 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы. С этого момента ЭФР может быть абсорбирован орально, в связи с чем поднимается вопрос о том, мог ли ЭФР быть использован для лечения в фетальном периоде или постнатально, для выявления причины быстрого созревания в неонатальном периоде и улучшения их выживаемости [18].

Фактор роста фибробластов (ФРФ). У мышей было выявлено снижение рецептора фактора роста фибробластов (р-ФРФ), что достоверно отражается на задержке роста и даже смерти до трансформации бластулы в гаструлу. Аберрантные сигналы ФРФ в период формирования конечностей и скелета у человека могут привести к дисморфическим синдромам. Например, ахондроплазия развивается вследствие мутации в транс­мембранной области рецептора фактора роста фибробластов типа 3 [18].

Генетические, материнские и внутриматочные факторы. Материнские факторы, зачастую влияющие через околоматочное пространство, оказывают большее воздействие на размеры ребенка при рождении, чем отцовские факторы. Рост матери находится в лучшей корреляции с размером плода, чем рост отца. Однако этот генетический компонент по длине тела при рождении не сцеплен с полом. Новорожденные первенцы в среднем на 100 г тяжелее последующих детей, при этом у матерей старше 38 лет происходит уменьшение массы тела детей при рождении, а новорожденные мальчики тяжелее девочек в среднем на 150–200 г. Ухудшение материнского питания является наиболее важным условием, ведущим к снижению массы тела и роста при рождении повсеместно. Хронические заболевания матери и эклампсия могут также привести к уменьшению роста плода. Злоупотребление алкоголем беременной женщины может крайне негативно повлиять на рост плода и умственное развитие ребенка, а также предрасполагать к другим физическим аномалиям, проявляющимся алкогольным синдромом плода, таким как микроцефалия, задержка умственного развития, среднелицевая гипоплазия, синдром расщелины твердого неба, широкий нос, длинный подносовой желобок и ярко-красная очерченность губ; больные новорожденные не восстановят в неонатальном периоде должную длину тела, но достигнут нормальной скорости роста только в постнатальном. Злоупотребление другими веществами и постоянное употребление некоторых лекарств (например, фенитоина) может стать причиной ВМЗР. Курение также может не только явиться причиной уменьшения роста плода в полости матки, но и плохо повлиять на постнатальный рост в течение 5 лет после родов. Материнские инфекции — наиболее часто токсоплазмоз, рубелла, цитомегаловирус, герпес — ведут ко многим аномалиям развития, и прежде всего к уменьшению длины тела плода при рождении. Врожденное ВИЧ-инфицирование также может стать причиной ВМЗР. У большинства из этих новорожденных масса тела меньше среднего. Опухоли матки или мальформации могут также уменьшить рост плода [18].

Хромосомные аномалии и синдромы мальформации. Многие хромосомные аномалии могут привести к синдромам мальформации, которые сами уже являются причиной снижения фетального роста. Другие синдромы мальформации, связанные с нормальным кариотипом, характеризуются как ВМЗР. В большинстве случаев эндокринные аномалии могут быть не замечены. Для дальнейшей дискуссии в области данной обширной темы читателю следует обращаться к источникам литературы, приведенным в библиографии в конце этой статьи.

Фетальные источники болезней взрослых. Большинство исследований доказывают нам существование длительно действующих факторов в развитии аномалий фетального роста плода в течение последних двух триместров беременности. Это имело место во времена голода в период Второй мировой войны и привело к уменьшению массы тела у новорожденных на 8–9 %. Однако новорожденные девочки, родившиеся в этих условиях, позже сами родили детей с нормальными размерами. С другой стороны, в период голода дети, родившиеся после раннего гестационного истощения их матерей, но с улучшенным материнским питанием в позднем гестационном периоде, имели нормальный размер при рождении. Вместе с тем новорожденные девочки, родившиеся с нормальными размерами после раннего гестационного материнского истощения, сами имеют маленькую массу тела при рождении (ВМЗР с дефицитом массы тела на 300–500 г). Этот пример чередующегося влияния последующих поколений не всегда достоверен. В других поколениях женщины с ВМЗР в анамнезе имеют тенденцию к рождению детей с ВМЗР, и поколения, страдавшие недоеданием, должны быть в последующем поколениями с нормальным питанием, что само по себе является коррекцией массы тела при рождении [8, 18].

Ряд исследований по всему миру показывает связь между низкой массой тела при рождении или на первом году жизни и хроническими заболеваниями во взрослой жизни. Масса тела при рождении находится в обратной связи с кардиоваскулярной недостаточностью и инсулинорезистентным синдромом (синдром Х), который включает: 1) увеличение систолического и диастолического артериального давления; 2) нарушение толерантности к глюкозе; 3) возрастание содержания триглицеридов. Наиболее часто среди этих больных были те, которые имели более широкую плаценту, но меньшую массу тела при рождении. Это обусловлено фетальным и неонатальным «метаболическим программированием», в котором раннее приспособление увеличивает выживание в трудных условиях внутриматочного пространства, приводя к развитию поздних нарушений [12, 18].

Инсулинорезистентность, которая может быть основой для всех этих осложнений, может способствовать запасанию пищи от утилизации в мышцах, таким образом оставляя возможность доступа для головного мозга; механизм будет служить для минимизации повреждения ЦНС у плода в течение периода недоедания. Другие исследования детей с выраженным дефицитом массы тела, которые имели в анамнезе ВМЗР, показали наличие инсулинорезистентности до наступления пубертата. У взрослых, родившихся у матерей с низкой массой тела в Нидерландах во время голода и имевших низкую массу тела при рождении (то есть субъекты, матери которых испытывали голод во время последних двух триместров), обнаружена инсулинорезистентность определенной степени, которая прямо коррелировала со степенью ВМЗР, что в будущем фиксирует связь между фетальным недоеданием и инсулинорезистентностью [11, 18].

С другой стороны, многие дети, родившиеся от матерей с сахарным диабетом типа 1, развиваются на фоне ожирения в детстве после периода нормальной массы тела от 1 до 5 лет жизни. Следует отметить, что в исследованиях потомков голландских женщин, испытавших голод во время Второй мировой войны в первые 2 триместра (период, когда масса тела при рождении находится под влиянием материнского истощения), было показано двойное увеличение встречаемости ожирения в 18 лет по сравнению с 40% уменьшением частоты ожирения, если субъект пережил голод в последний триместр внутриутробного развития (период, когда масса тела при рождении негативно подвержена истощению у матерей) [16–18].

Выводы

1. На нормальный рост в антенатальном периоде жизни плода влияют множество эндокринных и неэндокринных факторов: плацента, ГР плода и матери, инсулиноподобные факторы роста плода и матери — ИПФР-1, ИПФР-2, БС-ИПФР-1 и -3, экспрессия генов, ответственных за онкогенез в фетальном периоде, — ген ван Гиппель — Линдау, плацентарный ГР, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, материнские факторы — рост родителей, заболевания матери, генетический анамнез родителей, вредные привычки, TORCH- и ВИЧ-инфицирование, артериальная гипертензия, качество питания матери.

2. Генная сверхэкспрессия БС-ИПФР-1 останавливает фетальный рост до тех пор, пока избыток БС-ИПФР-3 не приведет к селективной органомегалии.