Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (376-377) 2011

Фармакокинетика и фармакодинамика

Эналаприл (эналаприла малеат) является пролекарством, которое после перорального приема и абсорбции гидролизуется в печени, превращаясь в активное вещество — эналаприлат. В кишечнике всасывается 60–70 % эналаприла малеата, 60 % которого трансформируется в эналаприлат. Общая биодоступность эналаприла в перерасчете на эналаприлат — около 40 %. Для сравнения: биодоступность лизиноприла, который является ингибитором АПФ прямого действия и не проходит этап гидролиза в печени, составляет 25 %. Абсорбция эналаприла не зависит от приема пищи, в то время как всасывание каптоприла подавляется едой примерно на 50 %. Пиковая концентрация эналаприлата в плазме крови отмечается через 3,5–4,5 ч после приема эналаприла. При регулярном приеме препарата стабильная концентрация действующего вещества в плазме крови достигается на 3-й день [1]. Около 2/3 дозы эналаприла в виде неизмененного эналаприла и эналаприлата выводится почками, остальная часть дозы — с калом. Почечный клиренс эналаприла несколько замедляется у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, что требует снижения дозы и кратности приема. Элиминация эналаприла из организма двухфазная: первая фаза с периодом полувыведения 2–6 ч соответствует быстрой почечной экскреции циркулирующего в крови эналаприла и его активного метаболита; за ней следует вторая фаза (период полувыведения 36 ч), в которую выводятся остатки препарата, распределенные в тканях и связанные с АПФ. Продленная экскреция не вызывает эффекта кумуляции, но отражает высокую способность липофильного препарата проникать в ткани [2].

Известно, что ингибиторы АПФ существенно различаются по строению молекул и физико-химическим свойствам. В ранних исследованиях ингибиторов АПФ совершались попытки сравнить их тканевую аффинность, степень подавления ангиотензин-превращающего фермента в различных органах и тканях: миокарде, стенке крупных сосудов, почках, легких, головном мозге — и на основании выявленных различий объяснить или предсказать способность тех или иных представителей класса защищать от повреждения определенные органы-мишени [3]. Предполагалось, что липофильные препараты (например, эналаприл, каптоприл) легче, чем гидрофильные (лизиноприл), проникают в ткани и по­- этому более эффективно инактивируют тканевой АПФ, в том числе в органах-мишенях. Однако особенности клинических эффектов ингибиторов АПФ не удалось напрямую связать с различиями в структурной формуле, свойствами растворимости и тканевой аффинности. Отсутствие подобных корреляций подтвердилось в крупномасштабных клинических исследованиях с твердыми конечными точками. Так, в экспериментах эналаприл и рамиприл показали наименее стойкую блокаду АПФ в миокарде, а каптоприл и зофеноприл лидировали по степени подавления миокардиального АПФ [3]. Тем не менее в клинике эналаприл демонстрирует выраженное кардиопротективное действие, подтвержденное результатами исследований у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которые будут рассмотрены в следующих главах статьи. Проводились прямые сравнения фармакокинетики и фармакодинамики липофильного пролекарства эналаприла и гидрофильного ингибитора АПФ прямого действия лизиноприла в эквипотентных дозах. Показано, что, хотя лизиноприл вызывает более стойкую блокаду АПФ в плазме крови, оба препарата в одинаковой степени снижают уровень циркулирующего ангио­тензина ІІ и артериальное давление (АД) в течение 24 ч [4, 5].

Механизм действия эналаприла полностью согласуется с концепцией подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как нейрогуморальной основы развития АГ. Основной системный эффект эналаприла — блокирование АПФ, что приводит к уменьшению содержания в плазме крови ангиотензина ІІ, периферической вазодилатации и снижению АД [6]. Кроме того, блокада АПФ сопровождается снижением секреции альдостерона, адреналина, нор­адреналина и вазопрессина, компенсаторным повышением концентрации калия и активности ренина в плазме крови. В совокупности эти изменения обусловливают наряду с выраженным гипотензивным эффектом целый ряд полезных клинических свойств эналаприла [7]:

— снижение пред- и постнагрузки на миокард, предотвращение и обратное развитие гипертрофии левого желудочка, стенок артерий и артериол;

— повышение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) при длительном применении без оказания существенного влияния на минутный объем и частоту сердечных сокращений;

— предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование их вазодилатирующего действия;

— антиаритмический эффект;

— уменьшение задержки жидкости и натрия в организме;

— усиление почечного кровотока, снижение внутриклубочковой гипертензии, замедление развития гломерулосклероза и снижение риска развития почечной недостаточности.

Перечисленные свойства эналаприла актуальны на всех этапах сердечно-сосудистого континуума: при неосложненной артериальной гипертензии, после перенесенного инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности, а также в профилактике диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Эффективность в снижении АД

Эналаприл оказывает дозозависимый гипотензивный эффект, который прослеживается в течение 24–36 ч после однократного перорального приема. Максимальное снижение АД достигается через 6–8 ч [1]. По сравнению с родоначальником класса каптоприлом эналаприл медленнее выводится из организма, его гипотензивный эффект развивается не так быстро, но выражен сильнее и длится дольше [8, 9]. Для стабильного контроля АГ в течение суток достаточно 1–2-кратного приема эналаприла. В отличие от каптоприла при приеме эналаприла отсутствует трехфазность реагирования АД. После внезапной отмены эналаприла уровень АД плавно возвращается к исходному [1]. Стартовая доза 5 мг 1–2 раза в день во многих случаях является адекватной для лечения неосложненной мягкой или умеренной АГ. При недостаточном эффекте дозу можно повысить до 10 мг 1–2 раза в день, а при необходимости и хорошей переносимости — до 20 мг 2 раза в день [6].

Применение эналаприла при не­осложненной АГ основывается на надежной доказательной базе, по способности контролировать АД эналаприл является золотым стандартом среди ингибиторов АПФ. Эффективность и безопасность эналаприла как средства для лечения АГ продемонстрированы в многочисленных исследованиях, в том числе в сравнении с традиционными и новыми гипотензивными препаратами. Кроме выраженного гипотензивного действия, в этих исследованиях прослеживается благоприятное влияние эналаприла на сердечно-сосудистый прогноз.

Рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки сравнение эналаприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ проведено в исследовании ANBP2 [10]. По гипотензивному эффекту препараты были сопоставимы, среднее снижение САД/ДАД составило 26/12 мм рт.ст. в обеих группах, но в группе эналаприла за 4 с лишним года наблюдения совокупная частота сердечно-сосудистых осложнений и случаев смерти была на 11 % меньшей (р = = 0,05), в основном за счет снижения частоты инфаркта миокарда у мужчин.

Исследование STOP-Hypertension 2 подтвердило эквипотентность в снижении АД для ингибиторов АПФ эналаприла или лизиноприла, антагонистов кальция фелодипина или исрадипина и более традиционной стратегии лечения АГ — комбинации b-адреноблокаторов с диуретиками [11].

В 6-месячном рандомизированном исследовании у пациентов с АГ эналаприл в режиме монотерапии не уступал по выраженности гипотензивного эффекта антагонисту рецепторов альдостерона эплеренону при сопоставимой переносимости двух лечебных стратегий [12].

Органопротективные свойства

Сосуды

В ранних исследованиях ингибиторов АПФ показана высокая тропность липофильных препаратов, в частности эналаприла, к эндотелию сосудов и АПФ сосудистой стенки [3].

В дальнейшем были выделены следующие вазопротективные механизмы действия эналаприла:

— уменьшение явлений эндотелиальной дисфункции за счет подавления вазоконстрикции, повышения выработки эндотелий-релаксирующего фактора NO;

— антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов и нейтрофилов;

— антитромбоцитарный эффект;

— усиление эндогенного фибринолиза.

Положительное влияние эналаприла на функционирование эндотелия сосудистой стенки посредством усиления синтеза NO и других эндотелиальных медиаторов, активируемых брадикинином, подтверджено во многих экспериментальных работах, а также у пациентов с ИБС [13, 14]. При сравнении гипотензивной активности верапамила SR и эналаприла у больных АГ в рамках исследования SLIP у эналаприла был выявлен антиатерогенный эффект, который заключался в снижении уровней общего холестерина плазмы, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности [15]. Показано, что на фоне приема эналаприла уменьшается толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, которая признана независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий и инсульта [16].

Миокард

При длительном применении эналаприл уменьшает степень гипертрофии миокарда ЛЖ и замедляет темпы его дилатации, предотвращая прогрессирование сердечной недостаточности, посредством следующих механизмов [17]:

—  уменьшение постнагрузки на мио­кард в результате снижения периферического сосудистого сопротивления и АД;

— снижение адренергической стимуляции миокарда, опосредованной ангио­тензином II;

— снижение трофического влияния ангиотензина II на структуры миокарда и синтез коллагена;

— уменьшение пролиферации фибробластов (замедление фиброзирования миокарда) за счет ингибирования гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина.

В 5-летнем исследовании по изуче­нию кардиопротективных эффектов эналаприла у больных АГ выявлено достоверное снижение индекса массы мио­- карда (ИММ) ЛЖ на 39 % (p < 0,001), улучшение его сократительной способности в виде увеличения фракции выброса (p < 0,05). Помимо этого, снижался риск развития ХСН, что также сопровождалось снижением риска развития желудочковых аритмий и улучшением общего клинического прогноза [18]. Результаты исследования PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) свидетельствуют о том, что у больных АГ с гипертрофией ЛЖ прием эналаприла по 20 мг 1 раз в сутки (у 59 % — в комбинации с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом) не только обеспечивает надежный контроль АД, но и сопровождается обратным развитием гипертрофии мио­карда. Применение эналаприла в течение 1 года в 56 % случаев привело к нормализации ИММ ЛЖ [19].

По способности вызывать регресс гипертрофии ЛЖ эналаприл не уступает более современному классу гипотензивных препаратов — антагонистам рецепторов к ангиотензину II. В многоцентровом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) прием кандесартана в дозе 8–16 мг/сут и эналаприла в дозе 10–20 мг/сут больными АГ с уже развившейся гипертрофией ЛЖ сопровождался сопоставимым снижением индекса массы миокарда ЛЖ за 12 мес.: в среднем на 15,0 и 13,1 г/м2 соответственно (–10,9 и –8,4 %; р < 0,001 для обоих препаратов относительно исходных значений ИММ) [20].

Клинические исследования, в которых эналаприл доказал способность угнетать процессы патологического ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН, представлены отдельно в соответствующей главе статьи.

В ряде исследований эналаприл продемонстрировал достоверный антиангинальный эффект у пациентов с ИБС, который проявлялся в нормализации сегмента ST на кардиограмме, повышении порога проявления симптомов стенокардии и увеличении толерантности к физическим нагрузкам. Уровень АД при этом существенно не изменялся, поэтому исследователи связали наблюдаемый антиангинальный эффект эналаприла с его способностью улучшать коронарный кровоток [21, 22].

Почки

В результате ингибирования АПФ и снижения уровня ангиотензина II, независимо от величины снижения системного АД, снижается тонус отводящих артериол гломерулярного аппарата почек, вследствие чего снижается давление в петлях капилляров клубочков и предотвращается их гипертрофия. Кроме того, при снижении концентрации в плазме крови ангиотензина II подавляется образование альдостерона, который играет важную роль в прогрессировании почечной недостаточности. Классовое влияние ингибиторов АПФ на функционирование почек проявляется в уменьшении почечного сосудистого сопротивления, увеличении почечного плазмотока, предотвращении или снижении протеинурии, повышении натрийуреза и снижении выведения калия, увеличении общего диуреза [23].

Исследования, которые подтвердили нефропротективные свойства ингибиторов АПФ на практике, были выполнены с эналаприлом в популяции высокого риска поражения почек — у больных сахарным диабетом 2-го типа. Так, применение эналаприла в дозе 10 мг/сут у данной категории пациентов с нормальным АД и микроальбуминурией за 7 лет наблюдения снизило риск развития нефропатии на 42 % относительно группы плацебо (р < 0,001) [24]. В группе плацебо отмечался прогрессирующий рост альбуминурии, уровень креатинина плазмы крови как индикатора почечной недостаточности за 7 лет вырос на 16 %, а в группе эналаприла все это время оставался на прежнем уровне. Более подробно нефропротективные возможности эналаприла рассмотрены в следующей главе.

Сфера применения эналаприла в кардиологии и терапии. Влияние на конечные точки сердечно- сосудистого континуума

Эналаприл применяется при широком спектре кардиологической патологии, который включает артериальную гипертензию (в том числе симптоматическую реноваскулярную АГ, а также изолированную систолическую гипертензию у пожилых пациентов), хроническую сердечную недостаточность (все функциональные классы) и ишемическую болезнь сердца, включая инфаркт миокарда (ИМ) и бессимптомное нарушение функции левого желудочка после перенесенного ИМ. Однако есть клинические ситуации, в которых эналаприл может обеспечить максимальные преимущества. Это в первую очередь ХСН различного происхождения, АГ на фоне метаболического синдрома или клинически манифестного сахарного диабета, а также диабетическая нефропатия.

ХСН

В лечении ХСН эналаприл по праву можно считать наиболее изученным из ингибиторов АПФ. Эналаприл в дозах 5–40 мг/сут одновременно улучшает качество жизни и прогноз у пациентов с любой выраженностью декомпенсации. Поводом для такого вывода послужили блестящие результаты трех многоцентровых исследований по применению эналаприла у больных с легкой (SOLVD prevention), умеренной (V-HeFT-II, SOLVD treat) и тяжелой (CONSENSUS-I) сердечной недостаточностью.

В исследовании SOLVD prevention (Studies of Left Ventricular Dysfunction Prevention trial) превентивное назначение эналаприла (2,5–20 мг/сут) в дополнение к базисной терапии у пациентов с асимптомной дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ≤ 35 %) привело к значительному улучшению прогноза: за 3 года наблюдения достоверно снизилась на 29 % смертность по причине прогрессирования недостаточности кровообращения (р < 0,001). В группе эналаприла отмечалось также недостоверное снижение общей смертности на 8 % и кардиоваскулярной смертности на 12 % [25]. В лечебной ветви исследования эналаприл назначался пациентам с уже развившейся умеренной сердечной недостаточностью. У около 90 % больных была ХСН II–III функционального класса по NYHA. В группе эналаприла отмечалось достоверное снижение общей смертности на 16 % относительно плацебо (р = 0,0036), в основном за счет снижения смертности по причине прогрессирования ХСН на 22 % [26]. В этом исследовании было обнаружено еще одно уникальное положительное действие эналаприла при ХСН. У больных, принимавших ингибитор АПФ, частота развития мерцательной аритмии составила 5,4 %, а в группе плацебо — 24 % (р < 0,0001).

Рандомизированное двойное слепое сравнение эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом у пациентов с ХСН в рамках исследования V-HeFT II (Vasodilator-Heart Failure Trial) выявило достоверное снижение смертности в группе эналаприла на 28 % (p = 0,016) за 2 года относительно комбинации гидралазина и изосорбида динитрата. Более низкая общая смертность в группе эналаприла сопровождалась уменьшением числа случаев внезапной смерти, которое было особенно выраженным у пациентов с низшими функциональными классами ХСН (I и II) [27].

Способность ингибиторов АПФ снижать летальность больных с тяжелой ХСН (IV ФК) была впервые продемонстрирована на примере эналаприла в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study). Эналаприл присоединялся к стандартной на то время терапии ХСН, включавшей сердечные гликозиды и диуретики. Суточную дозу титровали от 2,5 до 40 мг. Результаты лечения эналаприлом оказались настолько показательными, что исследование было прекращено досрочно по этическим соображениям. На момент закрытия двойной слепой фазы в группе плацебо оставались в живых 46 % пациентов, а в группе эналаприла — 61 % (p = 0,003). Всем пациентам, которые приняли участие в исследовании, было рекомендовано принимать эналаприл. Впечатляют результаты дальнейшего наблюдения за больными. Через 8 мес. выживаемость в группах плацебо и эналаприла составила 32 и 48 % соответственно (p = 0,001), а спустя 2 года после завершения исследования — 21 и 30 % (p = 0,006) [28]. Десять лет спустя снова было изучено состояние пациентов, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS. Установлено, что на протяжении 10 лет общее снижение риска смерти под влиянием эналаприла составило 30 %. Было рассчитано, что эналаприл достоверно увеличивал продолжительность жизни при тяжелой ХСН в 1,5 раза [29].

Эналаприл улучшает прогноз даже при наличии необратимого ремоделирования камер сердца и при не­ишемическом генезе ХСН. Так, в долгосрочном исследовании по изучению влияния ингибиторов АПФ каптоприла и эналаприла на выживаемость пациентов с дилатационной кардиомиопатией отмечалось достоверное снижение смертности в течение 3 лет по сравнению с контрольной группой, в которой ингибиторы АПФ не применялись. На фоне приема эналаприла снижение смертности было более выраженным по сравнению с каптоприлом и почти достигло уровня статистической достоверности (–13 %; р < 0,1). При этом эналаприл улучшал прогноз независимо от применявшейся дозы (сравнивались дозы до 20 мг/сут и выше 20 мг/сут) [30].

В исследовании RESOLVD у пациентов с ХСН II–IV ФК по NYHA эналаприл в дозе 20 мг/сут не уступал антагонисту рецепторов ангиотензина II кандесартану (4–8 мг/сут) по способности замедлять потерю функции левого желудочка и повышать толерантность к физическим нагрузкам [31].

 — В исследованиях украинских авторов показано, что кардио- и ренопротективный эффекты эналаприла при ХСН развиваются уже в первые недели терапии. Применение эналаприла в течение 6 недель у больных с сердечной недостаточностью способствовало значительному улучшению их клинического статуса и показателей центральной гемодинамики. Препарат уменьшал выраженность нейрогуморальной активации и предотвращал ее повышение у пациентов с симптоматической дисфункцией левого желудочка при проведении терапии пролонгированным нитратом и диуретиком. Эналаприл вызывал улучшение систолической функции сердца, увеличивал кровоснабжение почечной ткани, повышал скорость клубочковой фильтрации, вследствие чего увеличивалась экскреция натрия и воды [32, 33].

Таким образом, убедительные доказательные данные демонстрируют пользу от назначения эналаприла всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера сердечной недостаточности. Неназначение ингибиторов АПФ у данной категории больных без абсолютных противопоказаний недопустимо, поскольку ведет к повышению риска смертельного исхода.

АГ на фоне СД и диабетическая нефропатия

Снижение внутриклубочковой гипертензии как основной механизм нефропротективного эффекта эналаприла является актуальным при всех паренхиматозных заболеваниях почек, в том числе при диабетической нефропатии.

На примере эналаприла показано, что у больных АГ на фоне СД 2-го типа ингибиторы АПФ не только уменьшают выраженность протеинурии, но и замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании антигипертензивная терапия эналаприлом в течение 3 лет наблюдения способствовала сохранению функции почек у пациентов с исходной субклинической протеинурией (суточная протеинурия ≤ 300 мг) с достоверно лучшими результатами скорости клубочковой фильтрации, чем терапия без применения ингибитора АПФ (р < 0,01). Только у 7 % больных группы эналаприла наблюдалось прогрессирование альбуминурии по сравнению с 21 % в контрольной группе. При этом сохранность функции почек в ходе исследования не коррелировала со степенью снижения АД, то есть эналаприл оказывал выраженный ренопротективный эффект независимо от гипотензивного действия [34]. Еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало явные преимущества эналаприла перед нифедипином продленного высвобождения в профилактике нефропатии у пациентов с АГ и СД 2-го типа. В течение 5,5 года наблюдения макроальбумин­- урия развилась у 19,1 % пациентов группы эналаприла и 30,8 % — группы нифедипина (р < 0,05). В подгруппе больных с исходной микроальбуминурией лечение эналаприлом ассоциировалось с 13% редукцией 24-часовой экскреции альбумина, в то время как у пациентов, получавших антагонист кальция, этот показатель вырос на 17,3 %.

Определение уровня креатинина плазмы крови показало, что у пациентов с макроальбуминурией эналаприл сдерживал потерю фильтрационной функции почек, а в группе нифедипина наблюдалось достоверное ее снижение (p < 0,05) [35].

Следует отметить, что АГ у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем в обычной популяции. У больных с АГ, развившейся на фоне СД, ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии, в первую очередь из-за способности предотвращать развитие диабетической нефропатии. Кроме того, доказано, что назначение эналаприла предотвращает макрососудистые ослож­- нения диабета, которые чаще всего становятся причиной смерти больных. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании АВСD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes), изучавшем влияние 5-летнего интенсивного и умеренного снижения АД с помощью нисолдипина и эналаприла у пациентов с АГ на фоне СД 2-го типа в сравнении с нормотензивными пациентами с диабетом, было показано достоверное снижение частоты ИМ в группе эналаприла (5 случаев против 25, p = 0,001) по сравнению с нисолдипином при сопоставимом снижении АД [36].

Кроме положительного влияния на прогноз при манифестном СД получено множество подтверждений способности эналаприла снижать инсулинорезистентность периферических тканей и таким образом предупреждать прогрессирование метаболических нарушений и развитие нового СД [37, 38]. Ретроспективный анализ исследования SOLVD показал, что в группе больных, принимавших эналаприл, частота развития СД составила только 5,9 %, а в группе плацебо — 22,4 %, и эти различия являются высокодостоверными (р < 0,0001). Наиболее выраженное снижение риска развития диабета отмечалось в субпопуляции больных с исходно повышенным уровнем глюкозы (6,1–7,0 ммоль/л): на фоне приема эналаприла частота развития СД составила 3,3 %, а в группе плацебо — 48 % (р < 0,0001) [39].

Таким образом, выбор эналаприла для лечения АГ на фоне метаболического синдрома или СД, а также при диабетической нефропатии хорошо обоснован с точки зрения доказательной медицины. При этом эналаприл не только обеспечивает надежный контроль АД, но и находит точки приложения в патогенезе диабета, его микро- и макрососудистых осложнений, за счет чего способен улучшать долгосрочный прогноз у этой многочисленной категории больных.

Безопасность и переносимость

Несомненным достоинством ингибиторов АПФ является их метаболическая нейтральность и даже способность предупреждать метаболические нарушения. Эналаприл не вызывает гипокалиемию, гипергликемию, не повышает уровень мочевой кислоты и холестерина. Несмотря на наличие у эналаприла симпатолитического действия, которое сопровождается снижением уровня адреналина и норадреналина, имеются убедительные данные о нейтральности препарата в отношении гормонального фона организма. В терапевтических дозах эналаприл не влиял на сывороточный уровень пролактина, кортизола, гормонов щитовидной железы как у здоровых добровольцев, так и у лиц с АГ. Обращает на себя внимание и минимальный спектр лекарственных взаимодействий препарата. Не выявлено значимых взаимодействий эналаприла с другими средствами для лечения ХСН — диуретиками, дигоксином, а также с пероральным антикоагулянтом варфарином [40].

Специфический побочный эффект всех ингибиторов АПФ — сухой кашель — не раз становился предметом изучения в крупных исследованиях, однако истинную частоту его возникновения определить трудно из-за различий в оценке данного симптома и степени его корреляции с приемом ингибиторов АПФ. Тем не менее известно, что по способности вызывать кашель ингибиторы АПФ практически не различаются между собой [41]. Причина кашля до настоящего времени окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина и субстанции Р, обусловленное блокирующим воздействием ингибиторов АПФ на кининазы, осуществляющие инактивацию этих биологически активных веществ [42].

По данным систематического обзора литературы, опубликованного в 2010 г., частота кашля на фоне приема эналаприла составляет в среднем 11,48 % (95% доверительный интервал 9,54–13,41 %). При этом частота отмены препарата по причине кашля составила всего 2,57 % (95% ДИ 2,4–2,74 %) [43] .

Самый опасный из возможных побочных эффектов ингибиторов АПФ — ангионевротический отек (отек Квинке) — встречается крайне редко. Так, частота его развития составила 0,4 % в исследовании SOLVD на фоне приема эналаприла у больных с ХСН [44]. В патогенезе отека Квинке основную роль играют замедление деградации брадикинина и его накопление в плазме крови. При этом считается, что ингибиторы АПФ сами по себе не вызывают отек Квинке, но могут облегчать его возникновение у предрасположенных к нему пациентов [45].

В целом побочные эффекты ингибиторов АПФ редко становятся причиной отмены. В многоцентровое исследование частоты побочных эффектов и причин непереносимости ингибиторов АПФ SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors) включили более 9500 пациентов c нарушенной функцией левого желудочка. Из них 80 % принимали ингибиторы АПФ. Плохая переносимость ингибиторов АПФ послужила причиной их отмены в 9 % случаев. Три основные причины отмены ингибиторов АПФ включали кашель (3,6 %), ухудшение функции почек (2,2 %) и гипотензию (1,7 %). Другие побочные эффекты регистрировали менее чем у 0,5 % больных. Эти данные подтверждают хорошую переносимость ингибиторов АПФ даже у самой тяжелой категории больных — пациентов с ХСН [46].

30 лет на рынке и в клинической практике

Эналаприл является одним из самых изученных представителей своего класса, обладает доказанной эффективностью в снижении АД и свойством улучшать прогноз и качество жизни больных на всех этапах сердечно-сосудистого континуума — от неосложненной АГ до терминальной стадии ХСН, в связи с чем данный препарат включен в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, где фигурирует сразу в двух категориях — как антигипертензивное средство и как средство для лечения сердечной недостаточности [47].

Популярность эналаприла у кардио­логов и терапевтов стимулирует производство и продвижение на рынке генерических копий препарата, по числу которых эналаприл является лидером среди ингибиторов АПФ наряду с их первым представителем — каптоприлом.

На рынке Украины в настоящий момент одним из самых популярных препаратов эналаприла является Берлиприл производства европейской компании «Берлин-Хеми». От других генерических препаратов эналаприла Берлиприл отличает наличие системы внутренней стабилизации, которая защищает эналаприл от воздействия внешних факторов: перепадов температуры, влажности, кислой среды желудка. Таким образом, каждая таблетка Берлиприла гарантированно сохраняет свойства действующего вещества до момента его абсорбции в кишечнике.

Эналаприл в схемах комбинированной терапии АГ

К настоящему времени сложились определенные представления о преимуществах комбинированной терапии АГ, которые сводятся к следующему [48]:

— при использовании комбинации гипотензивных средств с различными механизмами действия достигается суммирование или взаимоусиление эффекта снижения АД, что ускоряет достижение целевого АД и улучшает его длительный контроль (это особенно важно для пациентов высокого кардиоваскулярного риска, у которых сердечно-сосудистые события могут возникать рано, поэтому для их профилактики необходимо как можно раньше добиться устойчивого контроля АД);

— комбинация позволяет снизить дозу каждого из компонентов, что улучшает переносимость лечения (побочные эффекты гипотензивных препаратов, как правило, дозозависимы) и повышает приверженность больных к терапии;

— некоторые комбинации позволяют не только потенцировать гипотензивное действие каждого из компонентов, но и нивелировать нежелательные эффекты одного препарата противоположными эффектами другого препарата.

Поскольку приверженность пациентов к выполнению врачебных назначений играет ключевую роль в достижении стабильного контроля над гипертензией, два последних положения, возможно, имеют даже большее значение, чем усиление гипотензивного действия.

Согласно международным рекомендациям по лечению АГ [49, 50], рациональными считаются следующие сочетания гипотензивных средств:

— диуретик и ингибитор АПФ или антагонист рецепторов ангиотензина II, или антагонист кальция;

— ингибитор АПФ и антагонист кальция;

— антагонист рецепторов ангиотензина II и антагонист кальция.

Комбинация тиазидного диуретика и ингибитора АПФ остается самой популярной и сохраняет актуальность в терапии АГ. Данное сочетание является патогенетически оправданным и эффективным вариантом комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды с увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК) и активацию РААС. Кроме того, уменьшение ОЦК и блокада РААС имеют важнейшее значение в лечении ХСН, поэтому ингибиторы АПФ и диуретики являются обязательными компонентами терапии данной категории больных [51].

В клинической практике чаще всего используются фиксированные комбинации ингибитора АПФ и диуретика, и этот выбор полностью оправдан. Прием двух препаратов в одной таблетке дополнительно повышает приверженность к выполнению врачебных назначений, что особенно актуально для больных пожилого возраста, которые вынуждены принимать в день по несколько лекарственных средств разных групп для лечения сопутствующих заболеваний. Фиксированная комбинация эналаприла малеата в дозировке 10 мг и тиазидного диуретика гидрохлортиазида 25 мг представлена компанией «Берлин-Хеми» под торговым названием Берлиприл плюс. Сравнивая Берлиприл плюс с наиболее популярной до сих пор в Украине фиксированной комбинацией отечественного производителя — препаратом каптопрес (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), следует отметить, что при одинаковом диуретическом компоненте Берлиприл плюс содержит более современный ингибитор АПФ эналаприл с оптимальным суточным профилем гипотензивного эффекта и мощной доказательной базой, которая была подробно рассмотрена в данной статье.

Вопреки распространенному среди врачей мнению о неприемлемости диуретиков для больных с метаболическим синдромом или СД 2-го типа, комбинация эналаприла и ГХТ обычно хорошо переносится. Установлено, что неблагоприятные эффекты ГХТ в виде нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемии), а также пуринового, углеводного и липидного обмена возникают преимущественно при использовании высоких доз (50–100 мг/сут) и крайне редко наблюдаются при назначении низких доз (12,5–25 мг/сут). При сопоставимом гипотензивном эффекте высоких и низких доз ГХТ, что было показано в нескольких контролируемых исследованиях, интервал 12,5–25 мг/сут следует считать оптимальным, поскольку в этих дозах ГХТ позволяет эффективно контролировать гипертензию, сохраняя метаболическую нейтральность [52]. Низкие дозы ГХТ снижают АД примерно у 50 % пациентов, а повышение дозы с 12,5 до 25 мг/сут может повысить эффективность терапии еще на 20 %. В дозе 25–50 мг/сут ГХТ способствует снижению АД у 80–90 % больных [53]. Эналаприл в комбинации с ГХТ противодействует негативным эффектам последнего, способствуя сохранению калия и подавляя компенсаторную активацию РААС, которая всегда наблюдается при длительном применении тиазидных диуретиков. Более того, чем выше концентрация ренина, тем сильнее выражен эффект ингибирования АПФ. Таким образом, вызывая компенсаторную гиперренинемию, ГХТ создает идеальные условия для реализации максимального гипотензивного действия эналаприла. Благодаря этому эффективность контроля АГ на фоне приема комбинированного препарата существенно повышается по сравнению с монотерапией одним из компонентов комбинации, что было продемонстрировано в клинических исследованиях [54, 55].