Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (376-377) 2011

Использование Тиотриазолина у пациентов различных возрастных групп при разных клинических состояниях обусловлено, с одной стороны, его уникальными свойствами, а с другой — хорошей переносимостью различных лекарственных форм (таблетки, инъекции). Тиотриазолин является цитопротектором смешанного (прямого и непрямого) действия. Уменьшение скорости окисления жирных кислот посредством Тиотриазолина положительно влияет на обмен веществ ишемизированного миокарда, поскольку усиливается производство альтернативной энергии путем окисления глюкозы. В таких условиях миокард намного эффективнее использует кислород, количество которого ограничено. Кроме того, глюкоза не метаболизируется в лактат. На этих механизмах основано цитопротективное действие триметазидина на ишемизированные клетки.

В настоящее время хорошо изучена роль свободных радикалов при сердечно-сосудистой патологии. В частности, при стенокардии активация перекисных процессов обусловлена частыми ангинозными приступами, вызывающими гиперкатехоламинемию, стимулирующую липолиз, в результате которого увеличивается содержание свободных жирных кислот, являющихся доступным субстратом для окисления. При гипоксии (ишемии) миокарда окислительные процессы в митохондриях кардиомио­цитов нарушаются (как бы не доходят до конца), в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, крайне легко подверженные восстановлению с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, угнетающих систему антиоксидантной защиты. В конечном итоге создается парадоксальная ситуация — уменьшение кислорода в клетке приводит к увеличению содержания кислородных радикалов. Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда также сопровождается значительной активацией (в сотни раз) свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровоток. Выраженная активация процессов свободнорадикального окисления и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидантного стресса.

Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов (супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу), тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках мио­карда, способствует экономизации расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях, тем самым защищает структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов, а также снижает чувствительность миокарда посредством адренергического кардиостимулирующего воздействия катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции миокарда. Таким образом, Тиотриазолин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии.

Кроме антиоксидантного и антиишемического действия Тиотриазолин обладает противовоспалительными, мембранопротекторными и иммуномодулирующими свойствами. Как показывает анализ литературных источников, применение Тиотриазолина повышает эффективность лечения различных заболеваний, и в первую очередь кардиологических.

Цель исследования — оценить эффективность применения Тиотриазолина по 2 таблетки 3 раза в день (таблетки по 0,1 г производства ОАО «Киевмедпрепарат») в дополнение к базисной терапии у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) по результатам тредмил-теста, проведенного через 30 дней лечения.

Схема проведения исследования

Исследование включало: отборочный период (скрининг); предварительный период, во время которого больные в течение 30 дней получали только базисную терапию; повторный скрининг, во время которого проведены парные нагрузочные пробы; период лечения исследуемым препаратом (30 дней).

Всем пациентам, которые прошли критерии отбора согласно протоколу исследования, назначали базисную терапию в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2006), включающую: b-адреноблокаторы, антиагреганты (аспирин 100 мг/сут), статины и нитроглицерин сублингвально для купирования приступов стенокардии. Как уже было указано, через 30 дней лечения всем пациентам проводили нагрузочные пробы (тредмил-тест). Пациенты с положительными результатами тредмил-теста (депрессия сегмента ST считалась диагностически значимой при горизонтальном снижении не менее чем на 1 мм) проходили обследование и были рандомизированы в основную или контрольную группы. Всем пациентам в соответствии с рандомизационной схемой назначали Тиотриазолин 0,1 г/плацебо по 2 таблетки 3 раза в день в течение 30 дней. Пациенты основной группы получали Тиотриазолин, пациенты контрольной — плацебо. Кроме этого, все пациенты продолжали принимать базисную терапию.

При проведении исследования не разрешалось применять любые другие лекарственные средства, влияющие на метаболизм миокарда (триметазидин, аргинин, милдронат, АТФ, кокарбоксилаза и др.).

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 292 пациента (146 человек вошли в основную и 146 — в контрольную группы) с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса. Диагноз ИБС был установлен на основании следующих критериев:

1. Документально (клиника, ЭКГ, анализы) подтвержденный инфаркт миокарда.

2. Коронароангиографически подтвержденные изменения коронарных артерий.

3. Больной перенес вмешательство по реваскуляризации миокарда (аортокоронарное шунтирование, ангиопластика/стентирование).

Функциональный класс стенокардии устанавливался по общепринятым критериям Канадской классификации.

Анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием программной системы Excel for Windows XP. При анализе применялись методы описательной статистики. Для количественных переменных вычислялись показатели: n, среднее арифметическое (М), медиана, стандартное отклонение (СО), минимум и максимум, а для категориальных — частота и доля в процентах. Для оценки значимости отличий между группами использовались параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические методы (U-тест Манна — Уитни, критерий Уилкоксона) до и после лечения. При выполнении сравнений уровень значимости был принят 0,05 (р). Для анализа согласованности распределения данных с нормальным законом распределения применялся критерий Шапиро — Уилка при уровне значимости 0,01 (р).

В исследование было включено 193 мужчины и 99 женщин. Средний возраст составил 58,08 года (СО = 7,48 года) в основной группе и 58,33 года (СО = 6,94 года) — в контрольной.

Распределение пациентов по полу в группах приведено в табл. 1 и на рис. 1.

Анализ распределения пациентов по возрасту, росту и массе тела на момент включения в исследование методами описательной статистики (n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимум и максимум) приведен в табл. 2.

Как видно из приведенных данных, статистически значимых отличий по полу, возрасту и массе тела в исследуемых группах не выявлено.

Средняя продолжительность заболевания составила 5,15 года (СО = 3,42 года) в основной группе и 5,29 года (СО = 4,64 года) — в контрольной.

По степени тяжести заболевания и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии пациенты распределялись следующим образом: стенокардия напряжения II ФК наблюдалась у 84 (56,76 %) пациентов основной группы и у 85 (57,82 %) — контрольной, стенокардия III ФК — у 64 (43,24 %) пациентов основной и у 62 (47,18 %) — контрольной группы. Гипертоническая болезнь II стадии выявлена у 42 (28,38 %) больных основной группы и у 33 (22,45 %) — контрольной, III стадии — соответственно у 70 (47,30 %) и 67 (45,58 %) больных. Сердечная недостаточность I функционального класса (по классификации NYHA) отмечена у 65 больных, II функционального класса — у 184. Перенесенный инфаркт мио­- карда в анамнезе был зарегистрирован у 111 (76,03 %) пациентов основной группы и у 113 (77,40 %) — контрольной. Коронароангиографически подтвержденные изменения коронарных артерий — у 32 пациентов основной группы и у 43 пациентов контрольной. Оперативное вмешательство по поводу реваскуляризации миокарда перенесли 8 пациентов основной и 18 пациентов контрольной группы.

Данные распределения больных по функциональному классу стенокардии и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, а также результаты их анализа представлены в табл. 3.

Среди сопутствующих заболеваний встречались также: хронический гастрит, хронический панкреатит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет II типа, хроническое обструктивное заболевание легких, варикозное расширение вен нижних конечностей, остеохондроз позвоночника. Заболевания находились в стадии ремиссии и не требовали дополнительного лечения или изменения схемы постоянно принимаемого лечения. Отличия по частоте встречаемости вышеперечисленных заболеваний среди пациентов основной и контрольной групп не выявлено.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование (анамнез, физикальное обследование, измерение АД и подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС)), регистрировалась ЭКГ в двенадцати отведениях, проводился тредмил-тест, определялись показатели анализов крови (общий анализ и биохимия) и мочи.

Анализ исходных данных у пациентов основной и контрольной групп позволил сделать заключение об однородности пациентов, включенных в данное исследование, по всем вышеперечисленным показателям.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ эффективности в группах по результатам тредмил-теста был выполнен по следующим переменным:

— продолжительность выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST ³ 1 мм и/или боли, мин;

— максимальная ЧСС, уд/мин;

— доля максимальной ЧСС от рассчитанной, %;

— максимальное систолическое артериальное давление (САД), мм рт.ст.;

— максимальное диастолическое артериальное давление (ДАД), мм рт.ст.;

— максимальная работа, МетЕд.

Результаты анализа динамики данных показателей методами описательной статистики приведены в табл. 4 для основной группы и в табл. 5 — для контрольной. Графически указанная динамика представлена: на рис. 2 — для продолжительности выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST ³ 1 мм и/или боли; на рис. 3 — для максимальной ЧСС; на рис. 4 — для доли максимальной ЧСС от рассчитанной, %; на рис. 5 — для максимального САД; на рис. 6 — для максимального ДАД; на рис. 7 — для изменения максимальной работы.

Результаты статистического анализа данных (табл. 5, 6, рис. 2–7), полученных в ходе проведения тредмил-теста, свидетельствуют о большей эффективности лечения в основной группе по сравнению с контрольной. Так, в основной группе продолжительность выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST ³ 1 мм и/или боли увеличилась в среднем на 1,87 мин, в то время как в контрольной — на 0,85 мин.

Качественный анализ изменения продолжительности выполняемой нагрузки

Главной переменной данного исследования согласно протоколу является продолжительность выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST ³ 1 мм и/или боли, оцениваемая в минутах.

Для качественной оценки величины продолжительности выполняемой нагрузки было создано три категориальных переменных:

— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 1 минуту и более (есть/нет);

— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 2 минуты и более (есть/нет);

— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 3 минуты и более (есть/нет).

Результаты анализа данных переменных методами описательной статистики приведены в табл. 6.

Графически распределения, приведенные в табл. 6, представлены на рис. 8.

Основываясь на результатах статистического анализа данных (табл. 6, рис. 8), можно сделать вывод, что имеются статистически значимые различия между группами по переменным:

— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 1 минуту и более;

— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 2 минуты и более.

Так, доля пациентов, у которых продолжительность выполняемой нагрузки увеличилась на 1 минуту и более, составила 61,76 % (95% ДИ: 53,38–69,50 %) в основной группе против 48,15 % (95% ДИ: 39,89–56,51 %) — в контрольной. Доля пациентов, у которых продолжительность выполняемой нагрузки возросла на 2 минуты и более, составила 42,65 % (95% ДИ: 34,65–51,05 %) в основной группе против 25,19 % (95% ДИ: 18,62–33,12 %) — в контрольной.

Принимая во внимание доли пациентов с положительным эффектом, можно сделать вывод, что эффективность лечения пациентов в основной группе (терапия включает Тиотриазолин) статистически значимо выше, чем в контрольной группе (плацебо).

Различия между группами по переменной «увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 3 минуты и более» являются статистически незначимыми.

Анализ общей эффективности

Общая эффективность оценивалась по категориальной шкале, описание которой приведено в табл. 7.

Доля пациентов с положительным эффектом в основной группе составила 42,65 %, в то время как в контрольной группе — 25,19 %. Это свидетельствует о том, что Тиотриазолин существенно повышает эффективность базисных средств терапии ИБС.

Анализ переносимости

В соответствии со схемой обследования пациентов во время 2, 3, 4 и 5-го визитов регистрировалось АД и ЧСС. На основании полученных результатов статистического анализа данных можно констатировать, что клинически значимых изменений анализируемых показателей (АД и ЧСС) во время 3, 4 и 5-го визитов по сравнению со 2-м визитом не наблюдалось. Проводимое лечение не оказало отрицательного влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В обеих группах наблюдалась некоторая тенденция к снижению уровня анализируемых показателей, которая была клинически незначимой.

В ходе исследования производился подробный опрос и осмотр пациентов с целью выявления возможных побочных реакций/явлений. На основании полученных данных можно констатировать, что только у одного пациента основной группы наблюдалась побочная реакция легкой степени выраженности, которая могла быть связана с применяемой терапией, не потребовавшая отмены препарата. За период наблюдения не зарегистрировано неблагоприятных изменений лабораторных показателей.

Выводы

Данные, полученные в результате исследования по сравнительной оценке эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин (таблетки 0,1 г производства ОАО «Киевмедпрепарат») или плацебо в дозе по 2 таблетки 3 раза в день, применяемых в комплексном лечении ИБС, стабильной стенокардии напряжения II–III ФК, позволяют сделать следующие выводы:

1. Антиишемическая активность Тиотриазолина подтверждается достоверным (р = 0,007) увеличением продолжительности выполняемой физической нагрузки до появления депрессии сегмента ST ³ 1 мм или боли при проведении тредмил-теста на 27,48 % по сравнению с исходными данными; в то время как в группе больных, которые получали плацебо, этот показатель составил 17,48 %.

2. Лечение с использованием Тиотриазолина в дополнение к базисной терапии у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК является более эффективным. Доля пациентов основной группы с положительным эффектом лечения составила 42,65 %, в контрольной группе этот показатель был равен 25,19 %.

3. Применение Тиотриазолина в комплексной терапии больных с ИБС отличается хорошей переносимостью. В обеих группах пациентов на протяжении 30 дней лечения не было зарегистрировано серьезных побочных реакций, так же как и неблагоприятных изменений лабораторных показателей.

Рекомендации

Для улучшения прогноза и качества жизни пациентов со стабильной стенокардией II–III функционального класса в дополнение к базисной терапии рекомендуется применение эффективного, хорошо переносимого и безопасного препарата Тиотриазолин (0,1 г) по 2 таблетки 3 раза в день на протяжении 30 дней.