Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (376-377) 2011

Вступ

Хронічна серцева недостатність (ХСН), хронічні форми ішемічної хвороби серця (ІХС), порушення серцевого ритму та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) — найбільш поширені захворювання населення розвинених країн світу, що становлять понад 50 % у структурі смертності [5, 6, 8]. Синхронний перебіг ХСН і ХОЗЛ завжди супроводжується синдромом «взаємного обтяження» [9, 10], а основними патогенетичними механізмами є: хронічна вісцеральна гіпоксія, порушення бронхіальної провідності та процесів дифузії газів, зміни циркуляції крові в малому колі кровообігу, порушення серцевого ритму, прогресивне погіршення систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка, підвищення тромбогенності крові, мікроциркуляторні розлади [11–13, 23].

Недостатньо розробленими залишаються питання патогенезу, факторів взаємного обтяження та ефективного лікування хворих з такою сукупною кардіореспіраторною патологію.

Мета роботи полягала в аналізі впливу вітчизняного цитопротективного препарату Мілдрокард («Нікофарм», Україна) на морфофункціональний стан кардіореспіраторної системи у хворих на ХСН із супутнім ХОЗЛ.

Матеріал і методи

Для досягнення мети в дослідження включено 20 хворих зі стабільним перебігом ХСН із супутнім ХОЗЛ, які були розподілені на дві групи (табл. 1). До 1-ї групи увійшли 10 пацієнтів, які отримували базисну терапію: нітратами, антагоністами кальцію, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту або сартанами, антиаритміками (при шлуночкових порушеннях ритму), дигоксином, діуретиками, бронхолітиками, топічними та внутрішньовенними глюкокортикоїдами, антибіотиками (при інфекційному загостренні ХОЗЛ), статинами, препаратами калію, антиагрегантами, муколітиками, івабрадином. Хворі 2-ї групи (10 пацієнтів) додатково до такого самого лікування отримували щоденні внутрішньовенні ін’єкції Мілдрокарду по 5 мл болюсно протягом 10 днів. Отримані результати порівнювали з аналогічними у 30 практично здорових осіб аналогічної статі й віку.

Критерії включення в дослідження: компенсована ХСН ішемічної етіології 2–3-го функціонального класу за NYHA з синусовим ритмом, наявність стабільної стенокардії (2–3-й функціональний клас за NYHA), інфаркт в анамнезі (терміном понад 6 місяців).

Критеріями невключення в дослідження були: декомпенсація або термінальна ХСН, набряк легенів, ідіопатична дилатаційна кардіопатія, гострий дифузний міокардит ревматичної або вірусної етіології, гострий коронарний синдром, прогресуюча стенокардія, ХСН 4-го функціонального класу, інфаркт міокарда давниною до 6 місяців, хронічна післяінфарктна аневризма лівого шлуночка, наявність тромбів у порожнинах серця, пароксизмальна або постійна фібриляція передсердь.

Групи хворих не розрізнялися за віком і статтю (c2 = 0,5, р = 0,7), тривалістю та стадією ХОЗЛ (c2 = 0,08, р = 0,7) , віком на початку ХОЗЛ, ступенем дихальної недостатності (ДН) (c2 = 2,7, р = 0,08), тривалістю та стадією ХСН (c2 = 2,4, р = 0,2), а також наявністю супутньої патології (c2 = = 1,9, р = 0,17). Групи хворих і здорових не розрізнялися за віком і статтю (c2 = 2,5, р = 0,09).

До лікування і через 10 днів від початку лікування проводили комплекс інструментального дослідження: рентгенографію органів грудної порожнини (за показаннями), ЕКГ спокою (6/12-канальний електрокардіограф Bioset 8000, Німеччина), трансторакальну ехокардіографію і допплерографію (ехокардіограф Vivid 3, США) [4], добове холтерівське моніторування ЕКГ (кардіомонітор Cardiotens, Угорщина). Функцію зовнішнього дихання (ФЗД) вивчали на апараті Master Lab Pro (фірми Jaeger, Німеччина) методом бодіплетизмографії з газоаналізатором для визначення дифузної здатності легенів (DLCO) [2, 3, 10]. DLCO розраховували за формулою: DLCO = VA • (FACOпоч – – FACOкін) • час • Рв, де VA — альвеолярний об’єм, Рв — барометричний тиск, час — час затримки дихання, FACOпоч — альвеолярна концентрація СО на початку затримки дихання, FACOкін — альвеолярна концентрація СО в кінці затримки дихання.

Оцінка функції діастоли лівого шлуночка проводилася методами спектральної і тканинної допплерехокардіографії за стандартною методикою. Вимірювалися максимальна швидкість потоку раннього наповнення діастоли (Е, см/с), максимальна швидкість передсердного потоку (А, см/с) діастоли, їх співвідношення (Е/А), час уповільнення потоку раннього наповнення (DT, мс) діастоли, час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (IVRT, мс), максимальна швидкість ретроградної хвилі А спектра легеневого венозного кровотоку (PVar, см/с), співвідношення тривалості хвилі А кривої трансмітрального кровотоку (MVAdur, мс) до тривалості ретроградної хвилі А кривої легеневого венозного кровотоку (PVARdur, мс), співвідношення швидкостей антеградних систоли і діастоли хвиль легеневого венозного кровотоку (PVs/PVd, ум.од.). Визначення співвідношень PVs/PVd і MVAdur/PVARdur у нормі і при діастолічній дисфункції гіпертрофічного типу > 1 дозволило верифікувати псевдонормальний тип діастолічної дисфункції, для якого характерні значення цих співвідношень менше 1 (0,75 і менше).

Критеріями «псевдонормалізації» були: 1) максимальна швидкість антеградної хвилі діастоли понад 60 см/с; 2) співвідношення максимальних швидкостей систоли і діастоли антеградних потоків у легеневій вені менше 75 % (0,75).

Статистична обробка отриманих фактичних результатів виконана на персональному комп’ютері з використанням статистичних програм «Биостатистика» та Statistica 6.0. Статистично вірогідні відмінності визначали при рівні значущості р < 0,05.

Результати й обговорення

До початку лікування у хворих 1-ї і 2-ї груп переважали такі скарги, як набряки (70 і 80 % відповідно), задишка (100 і 90 % відповідно) та вологий кашель (90 та 80 % відповідно) (рис. 1). Після лікування зменшилася частота скарг на задишку (у 80 і 50 % відповідно), вологий кашель (у 40 і 30 % відповідно), біль загрудинної локалізації (у 30 і 10 % відповідно), серцебиття (у 20 і 30 % відповідно), відчуття перебоїв у діяльності серця (у 40 і 30 % відповідно). Частота набряків у 1-й групі навіть зросла (з 70 до 80 %), а в 2-й не змінилася (по 50 % до та після лікування).

Динаміка електрокардіографічних показників у групах хворих (рис. 2) продемонструвала зменшення шлуночкової екстрасистолії (у 20 і 10 % відповідно). Тільки на тлі використання Мілдрокарду спостерігали зникнення надшлуночкової екстрасистолії (з 10 до 0 %) та зменшення частоти блокади лівої ніжки (з 30 до 20 %). Частота блокади правої ніжки в жодній з груп не змінилася. Жоден із двох режимів лікування не впливав на частоту гіпертрофії лівого шлуночка (через малий термін спостереження) і післяінфарктні рубцеві зміни. Спостерігали зменшення частоти гіпертрофії й перевантаження правого шлуночка в обох групах з 30 до 20 %. Слід зауважити, що лише з додаванням Мілдрокарду вдалося значно зменшити частоту дифузних змін міокарда (з 80 до 50 %).

За даними ехокардіографічного дослідження в динаміці спостереження визначали позитивний вплив лікування з використанням Мілдрокарду на частоту мітральної регургітації (зменшення з 90 до 50 %), трикуспідальної регургітації (зменшення з 30 до 10 %), дилатації лівого шлуночка (зменшення з 60 до 20 %), скорочувальної функції лівого шлуночка (зменшення з 80 до 60 %). Більш виражену позитивну динаміку параметрів функції діастоли лівого шлуночка серця в групі Мілдрокарду відбивала реверсія більш тяжкого псевдонормального типу діастолічної дисфункції в менш тяжкий — гіпертрофічний у 30 % хворих, у той час як аналогічні зміни в 1-й групі сталися лише у 10 % пацієнтів (p < 0,05). В обох групах спостерігали зменшення частоти діастолічної дисфункції з порушеннями розслаблення, а саме частота в 1-й групі зменшилася з 30 до 20 %, а в 2-й — з 30 до 10 %. Жоден із двох режимів не впливав на частоту аортального стенозу, розміри обох передсердь і розміри зон акінезу.

Лікування в обох групах хворих позитивно впливало на перебіг респіраторного синдрому, а саме сприяло зменшенню потреби в додаткових короткодіючих інгаляціях удень і вночі (табл. 2). Слід підкреслити, що в обох групах хворих відбувалося статистично вірогідне збільшення об’єму форсованого видиху за першу секунду і миттєвої об’ємної швидкості після видиху 25 і 50 % ФЖЄЛ (табл. 3). В обох групах спостерігали збільшення життєвої ємності легень, але тільки на тлі додавання Мілдрокарду відбувалося зменшення залишкового об’єму. Лікування з використанням внутрішньовенних ін’єкцій Мілдрокарду сприяло зменшенню аеродинамічного опору дихання і збільшенню альвеолярного об’єму та дифузної здатності легень.

У хворих обох груп мала місце помірна легенева гіпертензія. Тиск крові в легеневій артерії зменшувався після лікування однаково в обох групах (рис. 4).

Математичний аналіз ефективності окремих класів лікарських засобів у представників обох груп показав, що в 1-й групі на результати лікування впливали: бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, сартани та топічні кортикостероїди, а у представників 2-ї групи — бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, топічні глюкокортикоїди і Мілдрокард.

ХСН є великою клінічною проблемою у хворих на ХОЗЛ, оскільки трапляється більше ніж у 20 % пацієнтів і, як правило, розвивається на тлі ІХС, артеріальної гіпертензії, фібриляції передсердь або цукрового діабету 2-го типу [22]. Діагностика ХСН при ХОЗЛ становить певні труднощі, оскільки вона значною мірою маскується проявами гострої або хронічної ДН або бронхообструктивним синдромом [15]. Діагностика зазвичай утруднена тим, що при дихальній і серцевій недостатності клінічні прояви можуть бути дуже подібними. Біохімічними маркерами ХСН при такому поєднанні захворювань є визначення рівня мозкового натрійуретичного пептиду, що є високоспецифічним маркером ХСН [21]. У численних дослідженнях виявлено прогностичні маркери (скорочувальна здатність лівого шлуночка і фракція викиду), що визначають виживаність таких пацієнтів [18, 20]. При поєднанні дихальної й серцевої недостатності прогноз тривалості життя хворих є практично завжди несприятливим [17].

Різноманітні порушення метаболізму, що формуються при кардіопульмональній патології, здатні призводити до електричної нестабільності міокарда та розвитку аритмій, зокрема й фатальних. Хронічна гіпоксія, що розвивається при ХСН і значно збільшується при приєднанні ХОЗЛ, як стресовий чинник, обтяжує перебіг, підсилює режими функціонування всіх основних систем і органів, насамперед міокарда [1, 17]. Системну гіпоксію можна вважати основним чинником, що обумовлює порушення функцій серця. Вона реалізує свій негативний вплив і через ряд опосередкованих ланок патогенезу [14]. Насамперед гіпоксія індукує синтез прозапальних медіаторів, а також розчинних рецепторів TNF-55 і 75 [7], виступає потужним стимулятором активації синтезу тромбоксану А2 — індуктора тромбоцитів, що в поєднанні з підвищенням показників гематокриту викликає чисельні мікроциркуляторні порушення в міокарді й малому колі кровообігу, сприяє розвитку коронароспазму, дистрофії міокарда, прогресуванню ХСН, які при ХОЗЛ часто маскуються клінічними проявами респіраторної патології [13].

Маловивченим є зв’язок між респіраторною недостатністю, що розвивається у хворих на ХОЗЛ, дисфункцією лівого шлуночка серця й виникненням шлуночкових аритмій [17]. Діастолічна дисфункція лівого шлуночка є другим чинником, що сприяє розвитку шлуночкових аритмій. У клінічній практиці рекомендується проводити детальнішу діагностичну оцінку епізодів шлуночкових порушень ритму, що виникли на тлі саме діастолічної дисфункції за рестриктивним і псевдонормальним типами, оскільки за цими проявами може бути прихована хронічна ішемія міокарда, гібернація міокарда, латентні й безбольові форми стенокардії, формування легеневого серця [12]. Більше того, функція діастоли лівого шлуночка серця вважається найбільш чутливим маркером ішемії міокарда, толерантності до фізичних навантажень і має велике значення у визначенні клінічного статусу та прогнозу при ХСН [7].

Існує й ціла низка проблем, пов’язаних із призначенням ліків, що застосовують у лікуванні таких коморбідних захворювань, як ХСН і ХОЗЛ. Так, призначення бета-адреноблокаторів, навіть високоселективних, супроводжується, з одного боку, позитивним впливом на тривалість життя при ХСН, а з іншого — погіршенням стану бронхіальної провідності [15]. Лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту асоціюється з сухим кашлем, причому такі ускладнення описані в понад 20 % хворих. Альтернативними ліками є сартани. З цією групою лікарських засобів не пов’язують розвиток кашлю, не описані випадки ятрогенної бронхіальної обструкції [13]. Діуретики — інша група лікарських засобів, що завжди застосовується в лікуванні ХСН. Проте тривалий прийом може приводити до таких небажаних проявів, як гіпокаліємія, гіпомагнезіємія, що може посилюватися при постійному прийомі бета-агоністів і глюкокортикоїдів і негативно впливати на аритмогенез. Інша проблема, що може виникати при призначенні діуретиків у хворих на ХОЗЛ, це їх негативний вплив на метаболічний алкалоз [22, 23]. До того ж регулярне вживання діуретиків, особливо петльових, сприяє збільшенню щільності мокроти і через це — погіршенню функціональних показників дихання й формуванню бронхіальної обструкції. З існуючих різноманітних груп лікарських засобів рекомендується призначати помірні дози гідрохлортіазиду (до 25 мг на добу). Вважають, що при поєднаній кардіопульмональній патології низькі дози можуть виявитися ефективнішими за високі [3, 5, 14].

Додатково до кардіопротективних і пульмопротективних властивостей Мілдрокард позитивно впливає на функцію судинного ендотелію (стимулює ацетилхолінові рецептори і синтез ендотеліальної NO-синтази), що вказує на існування вазопротективного ефекту препарату [16].

Як відомо, цитопротективні засоби поліпшують енергетичний метаболізм міокарда шляхом прямої модуляції окислювальних процесів у кардіоміоцитах. Теоретичний сенс застосування метаболічних засобів полягає в активізації менш «кисневмісного» порівняно з окисленням жирних кислот шляху енергопродукції, а саме окислення глюкози (аеробний та анаеробний гліколіз) [20–23]. Теоретично ця мета може бути досягнута за рахунок: а) збільшення надходження глюкози та одночасного зменшення надходження жирних кислот до міокарда (глюкозо-інсуліно-калієва суміш); б) стимуляції окислення глюкози в міокарді (L-карнітин); в) блокади окислення жирних кислот (триметазидин, Мілдрокард).

Мілдрокард — сучасний коректор метаболізму (цитопротектор), що має подвійний механізм дії. З одного боку, препарат знижує синтез L-карнітину, що сприяє зменшенню транспорту довголанцюжкових жирних кислот через мембрану мітохондрій, а це, у свою чергу, зменшує пошкодження клітинних мембран і відновлює синтез АТФ з альтернативних джерел (глюкози) [17]. З іншого боку, Мілдрокард стимулює біосинтез оксиду азоту, що сприяє нормалізації функціонального стану ендотелію, мікроциркуляції, у тому числі й у гілках легеневої артерії.

Висновки

1. Комплексне лікування хворих на ХСН із супутнім ХОЗЛ із застосуванням Мілдрокарду продемонструвало позитивний ефект навіть короткого курсу терапії у зменшенні частоти задишки, порушень провідності лівої ніжки пучка Гіса, дифузних змін міокарда, величини аеродинамічного опору, мітральної і трикуспідальної регургітації, розмірів лівого шлуночка та збільшенні величини показників, що відбивають скорочувальну здатність міокарда лівого шлуночка, дифузної здатності легень і альвеолярного об’єму.

2. Застосування Мілдрокарду в лікуванні коморбідної кардіореспіраторної патології сприяло значущому зменшенню частоти діастолічної дисфункції з порушеннями розслаблення й реверсії прогностично несприятливого псевдонормального типу діастолічної дисфункції в гіпертрофічний. Такі зміни гіпотетично можуть позитивно впливати на процеси аритмогенезу.

3. Встановлений подвійний механізм позитивного впливу Мілдрокарду, що досягається за рахунок кардіометаболічного (цитопротективного) ефекту й антигіпоксичної здатності поліпшувати дифузію газів через альвеолярно-капілярну мембрану. Це, з одного боку, поліпшує процеси метаболізму в міокарді і, відповідно, зменшує прояви ХСН, а з іншого — зменшує гіпоксію та прояви дихальної недостатності як одного з центральних патогенетичних механізмів формування кардіореспіраторної коморбідності.

3. Доцільним було би проведення поглиблених і більш тривалих досліджень, що присвячені впливу використання пер­оральних форм Мілдрокарду на аритмогенез й виживаність хворих із такою поєднаною патологією.