Журнал «Травма» Том 10, №4, 2009

Питання патогенезу, ранньої діагностики і ефективного лікування ревматоїдного артриту (РА), який надає величезний медико-соціальний збиток суспільству, залишаються одними з найактуальніших в сучасній ревматології [2,3]. За останні роки значно підвищився інтерес до проблеми остеопорозу, яка вийшла на провідні позиції на початку XXI століття [5,9]. В світі на остеопороз страждає понад 200 млн. людей, а у зв'язку із збільшенням тривалості життя чисельність таких хворих повсюдно неухильно зростає [1,20]. За даними вітчизняних дослідників, остеопороз діагностується у 70-80% хворих на РА [6,8]. Розвиток порушень мінеральної щільності кістки (МЩК) у вигляді остеопенії і остеопорозу при РА певною мірою пов'язують з патогенетичною терапією, зокрема із застосуванням глюкокортикоїдних гормонів [4, 12], які змінюють в організмі баланс маркерів кісткового метаболізму (МКМ) [17, 18]. В першу чергу до них належать паратирин (ПТ), кальцитонін (КТ), остеокальцин (ОК) і лужна фосфатаза (ЛФ), а також такі хімічні елементи (ХЕ), як Ca, Co, Cu, Fe, К, Li, Mg, Mn, Na, P, Pb, Sr, Zn, хоча їх патогенетична значущість у розвитку змін структурно-функціонального стану кісток при РА залишається недостатньо вивченою [7,11, 14, 23].

Оцінка рівнів біохімічних МКМ у крові і остеоасоційованих хімічних елементів (ХЕ) в організмі хворих з різними варіантами перебігу РА, а також взаємозв'язок показників стали метою й задачами даного дослідження.

Матеріал та методи

Під спостереженням знаходилися 77 хворих на РА у віці від 22 до 69 років (в середньому 47,3±1,27 року), серед яких було 31% чоловіків і 69% жінок. Тривалість захворювання склала 9,8±0,79 року. I ступінь активності захворювання встановлено в 27% спостережень, II – в 51%, III – в 22%, I стадію хвороби констатовано в 15% випадків, II – в 48%, III – в 25%, IV – в 12%. Серопозитивний варіант РА на момент обстеження діагностовано у 90% хворих. У 10% від числа спостережень знайдено дигітальний артеріїт, у 4% – синдром Шегрена, у 43% – ураження скелетних м'язів, у 14% – лімфовузлів, у 47% – міокарда (міокардит, міокардіодистрофія), у 44% – ендокарда і клапанів серця, у 5% – серозних оболонок (плеврит, перикардит), у 7% – легенів (інтерстиціальний фіброз, фіброзуючий альвеоліт, ревматоїдні вузли), у 13% – нирок (інтерстиціальний нефрит, гломерулонефрит, амілоїдоз), у 31% – печінки (гепатит, гепатодистрофія), у 13% – центральної нервової системи (дисциркуляторна енцефалопатія, кортиконуклеарний, псевдобульбарний і пірамідний синдроми), у 20% – периферичної нервової системи (моно- й полінейропатія, радикулопатія). Всім хворим виконували рентгенологічне (апарат Multix-Compact-Siеmens, Німеччина) і ультразвукове (апарат Envisor-Philips, Голландія) дослідження суглобів, двохенергетичну рентгенівську остеоденситометрію проксимального відділу стегнової кістки (апарат QDR-4500-Delphi-Hologic, США). Оцінювали периферичний метакарпальный індекс (МКІ) Барнетта-Нордіна та індекс МЩК.

Іммуноферментним методом (рідер PR2100 Sanofi diagnostic pasteur, Франція) досліджували вміст у сироватці крові ПТ, КТ і ОК (набори DRG, США), а активність ЛФ визначали за допомогою аналізатора BS-200 (Китай). В сироватці крові і волоссі визначали вміст Ca, Со, Cu, Fe, К, Li, Mg, Mn, Na, P, Pb, Sr і Zn, використавши атомно-емісійний спектрометр з індуктивно зв'язаною аргоновою плазмою IRIS Intepid II XDL і атомно-абсорбційний спектрометр SolAAr Mk2 MOZe з електрографітним атомізатором (Велика Британія). Дослідження виконані в Донецькому центрі «Біотична медицина». Як контроль обстежено 25 практично здорових людей у віці від 19 до 62 років, серед яких було 9 чоловіків і 16 жінок.

Статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою комп'ютерного варіаційного, одно- і багатофакторного дисперсійного (ANOVA/MANOVA), кореляційного і регресійного аналізу (програми Microsoft Excel і Statistica). Оцінювали середні значення, їх помилки, середньоквадратичне відхилення, коефіцієнти кореляції, критерії дисперсії, регресії, Стьюдента, Уїлкоксона-Рао, хі-квадрат і достовірність статистичних показників.

Результати та обговорення

Показники ПТ в крові хворих на РА складають 45,4±2,59 пг/мл, КТ – 7,0±0,46 пг/мл, ОК – 16,8±0,47 нг/мл, активності ЛФ – 137,8±4,58 О/мл. У порівнянні зі здоровими людьми встановлено достовірне збільшення вмісту ПТ на 43%, ОК на 95%, ЛФ на 55% на тлі зменшення рівня КТ в 2,4 разу. Необхідно відзначити, що всі МКМ між собою високодостовірно корелюють. На інтегральний стан МКМ за даними багатофакторного дисперсійного аналізу впливають тривалість захворювання, ступінь його активності та стадія патологічного процесу, а також серологічний варіант РА. Однофакторний дисперсійний аналіз демонструє вплив статі хворих на показники КТ, хоча середні значення цього гормону у чоловіків і жінок мало відрізняються між собою.

Серед позасуглобових (системних) ознак РА на стан МКМ впливають ураження лімфовузлів, міокарда і периферичної нервової системи. Завдяки регресійного аналізу встановлено, що від стадії хвороби залежать параметри ПТ, КТ, ОК і ЛФ, від тривалості РА – ОК, від ступеня активності – ОК і ЛФ, від поширеності й тяжкості артриту – КТ. Ми вважаємо, що несприятливим чинником перебігу РА можна вважати значення в крові КТ<5 пг/мл (<M-3m хворих). Дисперсійний аналіз свідчить про вплив периферичної нервової системи на вміст в крові КТ і ОК. Показники ПТ тісно пов'язані з порушеннями збудливості міокарда і діастолічною функцією лівого шлуночка серця, ОК – з розмірами його камер, активність ЛФ – зі змінами електричної провідності.

Має місце істотна дія на МКМ наявності у хворих остеопенії й остеопорозу, остеокістозу, кісткових узур та кальцифікатів, але не асептичних остеонекрозів. Остеопороз, остекістоз і узурації кісток впливають на концентрацію КТ, ОК та активність ЛФ, але не на рівень паратиринемії. Вміст ПТ корелює з параметрами в крові Fe, Mn, Pb і Sr, КТ з Mn, ОК – з Сu, Mn і Pb, ЛФ – з Pb. Отже, певною мірою показники в крові Cu, Fe, Mn, Pb та Sr є МКМ.

Вміст в крові хворих на РА Са складає 63,0±1,57 мг/л, Co – 8,1±0,06 мкг/л, Cu – 1,0±0,02 мкг/л, Fe – 394,6±11,57 мг/л, К – 1,7±0,02 мг/мл, Li – 3,6±0,18 мкг/л, Mg – 31,4±0,36 мг/л, Mn – 11,2±0,36 мкг/л, Na – 2,0±0,03 мг/мл, P – 377,9±6,97 мг/л, Pb – 61,2±3,69 мкг/л, Sr – 46,4±1,61 мкг/л, Zn – 6,2±0,10 мг/л. У порівнянні зі здоровими людьми встановлено достовірне підвищення концентрацій Li на 57%, Mg – на 15%, Na – на 5%, Pb – на 63%, Sr – на 43% при зменшенні параметрів Ca на 37%, Fe – на 13%, Mn – на 41%, P – на 8%. За результатами ANOVA/MANOVA, на інтегральний рівень ХЕ в крові впливають стать хворих, їх вік, ступінь активності, стадія і серологічний варіант РА, а також тяжкість суглобового синдрому, що оцінено за індексами Річі й Лансбурі.

У чоловіків виявились достовірно збільшеними показники в крові Li (на 27%) і на Mg (на 9%). Регресійний аналіз показує залежність від віку хворих Cu й Mn, від тривалості захворювання – Li та P, від ступеня його активності – Co, Cu і Mn, від стадії – Mn, від поширеності артриту – Co й Mg, від його тяжкості – тільки Mg. На нашу думку, вміст в крові хворих на РА Mg<30 мг/л є несприятливим чинником перебігу артриту.

На склад ХЕ в крові, за даними багатофакторного дисперсійного аналізу, впливають остеопенія й остеопороз, узурації кісток і асептичні остеонекрози, але не остеокістоз та наявність кальцинатів. Однофакторний дисперсійний аналіз свідчить про достовірний вплив остеопенії й остеопорозу на показники Cu, Mg, Mn, P і Sr, остеокістозу – на Ca, Cu, Mg, P і Zn, кісткових узур – на Ca, Mn, Pb, Sr та Zn, кальцинатів – на Co, Pb і Zn, асептичних некрозів – на Mg, P і Sr.

На інтегральний стан елементного складу в крові впливає тяжкість уражень скелетних м'язів, лімфатичних вузлів, міокарда, нирок, печінки і центральної нервової системи, а також порушення збудливості міокарда і діастолічна дисфункція лівого шлуночка серця, які багато в чому визначають параметри Mg і Zn. Дисперсійний аналіз демонструє вплив патології скелетних м'язів на вміст в крові Cu, лімфатичних вузлів – Co, P та Pb, міокарда – Mg і Zn, нирок – Fe, Mg і Zn, печінки – Ca, P, Pb й Zn, центральної нервової системи – Sr і Zn.

Серед всіх вивчених ХЕ тільки рівні Sr в крові й волоссі мають достовірний (обернений) кореляційний зв'язок. Інші однойменні ХЕ в цих об'єктах дослідження між собою не пов'язані. Разом з тим концентрація Са в крові корелює з вмістом Fe у волоссі, Co – з Fe, К, Na і Pb, Fe – з Sr, К – з Pb, Mg – з Ca, Cu, Mn, P, Pb і Zn, P – з Cu, Fe, Mn та Pb, Sr – з Ca й Mg, Zn – з Cu, Fe, Mn, Pb і Sr.

У хворих на РА показники у волоссі Ca складають 1,8±0,22 мг/г, Co – 32,2±7,36 нг/г, Cu – 10,7±0,37 мкг/г, Fe – 11,5±0,70 мкг/г, К – 54,0±6,24 мкг/г, Li – 24,4±1,76 нг/г, Mg – 166,1±22,00 мкг/г, Mn – 0,9±0,18 мкг/г, Na – 176,8±26,22 мкг/г, P – 148,6±4,30 мкг/г, Pb – 1,4±0,14 мкг/г, Sr – 12,0±1,48 мкг/г, Zn – 176,8±9,14 мкг/г. При РА підвищується вміст Pb в 2,8 разу при зменшенні параметрів Ca на 42%, Co – на 48%, Li – на 20% і Sr – на 38%.

За даними багатофакторного дисперсійного аналізу, на інтегральний стан ХЕ у волоссі при РА впливають стать хворих, їх вік, тривалість захворювання, ступінь його активності, стадія й серопозитивність, поширеність та тяжкість артриту. У хворих чоловіків виявився достовірно вище у волоссі рівень Pb (на 58%), але менше вміст Ca в 3,8 разу, Cu – на 18%, Mg – в 3,2 разу і Sr – в 3,0 раз. Як свідчить регресійний аналіз, з віком збільшується у волоссі концентрація Cu і зменшується рівень P. Від ступеня активності захворювання залежать параметри Cu, Fe, Li, Mg і Sr, від його стадії – Ca, Fe, Mn, Sr і Zn, від тяжкості артриту – Ca, Mg та P.

З урахуванням отриманих даних можна зробити висновок, що тяжкість суглобового синдрому при РА відображає рівень в організмі Mg. У зв'язку з цим необхідно надати деякі коментарі. Як відомо, Mg є природним антагоністом Са і відіграє істотну роль в метаболізмі кісткової тканини. Нестача в організмі такого ХЕ виявляється пригніченням біодоступності Са, гіпокальцемією, втратою кісткової маси (трабекулярного компоненту), збільшенням кількості остеокластів і ділянок кісткової резорбції, розвитком остеопорозу [22]. В свою чергу, надлишок Mg спричиняє стимуляцію остеокластів й порушення структурно-функціонального стану кістки [15]. Зміни перфузії Mg з крові в синовіальну рідину майже закономірно спостерігається при РА [16], внаслідок чого у таких хворих концентрація Mg в сироватці крові істотно коливається [10]. При цьому спостерігається низький вміст Mg у волоссі, що підтверджують і дані нашого дослідження, які, до того ж, указують на наступний факт: зменшення концентрації Mg<100 мкг/г (<M-3m хворих на РА) є несприятливим критерієм перебігу суглобового синдрому.

На інтегральний склад ХЕ у волоссі хворих РА впливають наявність остеопенії й остеопорозу, узурацій кісток та асептичних остеонекрозів, але не остеокістозу і кальцифікатів в суглобових тканинах. З остеопенією і остеопорозом тісно пов'язані К та P, з остеокістозом – Ca, Co і P, з узурами – К, Mn, P, Pb і Sr, з кальцинатами – К, Mg та Na, з асептичними некрозами – Fe, Mg, Pb і Sr.

Як демонструє ANOVA/MANOVA, на елементний склад у волоссі хворих на РА впливають тяжкість ураження лімфовузлів, міокарда, ендокарда і клапанів серця, легенів, нирок, печінки і периферичної нервової системи. Вміст Са і Р визначають всі системні ознаки захворювання; патологія лімфатичних вузлів впливає на Pb та Sr, міокарда – на Co, Cu, Fe, Mg, Mn і Sr, клапанного апарату – на Co й Cu, печінки – на Sr і Zn, периферичної нервової системи – тільки на Sr. Слід відзначити, що ураження нервової системи супроводжуються підвищенням у волоссі концентрацій Ca, Co, Li і Mg на тлі зменшення Cu, Fe, К, Mn і Na. Як вважають W.X.Zhao і Y.Li [26], відбувається зниження у волоссі вмісту Cu, Mg і Zn, а G.Forte et al. [13] указують на зростання рівня Zn при пригніченні параметрів Са, Fe та Mg. У таких пацієнтів констатується обернена залежність Со і Cu. За нашими даними, рівень ХЕ пов'язаний з наявністю діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця, яка впливає, в першу чергу, на параметри К і Р.

З біохімічними показниками МКМ достовірно корелюють параметри у волоссі Zn. Так, має місце прямий зв'язок із вмістом в крові КТ і обернені співвідношення з ПТ, ОК та ЛФ. У зв'язку з цим відзначимо, що Zn відбивається на процесах кісткового ремоделювання опосередковано через регуляцію секреції щитоподібною залозою КТ. У людей з остеопорозом спостерігається висока екскреція Zn із сечею [24]. Через підвищений рівень Zn в синовіальному середовищі суглобів при РА зростає протеолітична активність матриксних металопротеїназ [19], а збільшення вмісту Zn в синовію таких пацієнтів обумовлено змінами активності імунорегуляторних цитокінів [25]. Zn відіграє роль кофактора, що бере участь в процесах артикулярного запалення і функції імунної системи [21]. У теперішний час для прогнозування розвитку асептичних остеонекрозів після артропластичних операцій у хворих на РА рекомендується дослідження в крові вмісту Zn, який є в цих ситуаціях прогнозпозитивною ознакою [27]. Відзначимо, що як високий, так і низький рівень Zn в організмі хворих на РА сприяє прогресуванню перебігу захворювання [10, 16].

Висновки

1. При РА спостерігаються зміни вмісту в крові МКМ у вигляді підвищення концентрацій ПТ й ОК, активності ЛФ при зменшенні КТ, показники яких корелюють між собою і з такими ХЕ, як Cu, Fe, Mn, Pb і Sr в крові та Zn у волоссі, пов'язані з тривалістю захворювання (ОК), ступенем його активності (ОК, ЛФ) і стадією патологічного процесу (ПТ, КТ, ОК, ЩФ), поширеністю й тяжкістю артриту (КТ), з ураженням лімфовузлів, міокарда та периферичної нервової системи.

2. РА відбувається з підвищенням вмісту в крові Li, Mg, Na, Pb і Sr при зниженні параметрів Ca, Fe, Mn, P, а у волоссі збільшується рівень Pb при зменшенні Ca, Co, Li й Sr, показники яких корелюють з МКМ, пов'язані зі статтю й віком хворих, ступенем активності захворювання, тяжкістю кістково-деструктивних змін з боку суглобів та наявністю екстраартикулярних (системних) ознак ревматоїдного процесу.