Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Грибкові інфекції є важливою проблемою сучасної медицини, в тому числі діабетології, оскільки вони можуть носити тяжкий характер та сприяти розвитку бактеріальних інфекцій [1]. На грибкові захворювання шкіри страждає понад 35% населення віком понад 40 років. У 1996 році Європейською академією дерматології та венерології за підтримки ВООЗ було створено «Ахіллес-проект» [2] для ознайомлення спеціалістів охорони здоров'я з проблемою мікозів стоп та шкодою, якої вони завдають, знижуючи якість життя та призводячи до втрати працездатності.

Клінічно значимими для людини є близько 100 видів мікроскопічних грибків. Більшість із них є сапрофітами. Під дією несприятливих факторів, при зниженні загального та місцевого імунітету вони стають патогенними й викликають ту чи іншу клінічну картину. У більшості випадків збудниками мікозів стопи є дерматофіти, дещо рідше грибки роду Candida [3].

Цукровий діабет (ЦД) є одним із факторів ризику розвитку мікотичного ураження стоп. Тривалий перебіг ЦД, особливо в осіб старшої вікової групи, внаслідок розвитку ангіо- та нейропатії значно підвищує ризик мікотичного ураження стоп. До інших факторів відносяться:

— гіпергідроз (носіння гумового взуття, теплий клімат, надлишкова пітливість);

— анатомічні зміни пальців, в тому числі при діабетичній нейропатії та остеоартропатії;

— тертя прилеглих ділянок шкіри;

— порушення артеріального кровообігу, в тому числі діабетична ангіопатія;

— порушення венозного кровообігу, варикозна хвороба;

— периферична нейропатія;

— (мікро)травми, особливо багаторазові;

— імунодефіцитні стани, у тому числі ВІЛ/СНІД;

— застосування імунодепресантів, цитостатиків, глюкокортикостероїдів;

— похилий та старечий вік;

— гіповітаміноз;

— підвищений радіаційний фон;

— інші (окрім ЦД) ендокринно-обмінні порушення.

Класифікація

На сьогодні найчастіше користуються наступною класифікацією грибкових захворювань шкіри за М.Д. Шеклаковим та О.М. Арієвичем.

1. Кератомікози. Не викликають запальних реакцій і практично не контагіозні:

— висівковидний лишай;

— вузловата трихоспорія;

— еритразма;

— пахвинний трихомікоз.

2. Дерматомікози. Дуже заразні, призводять до запальних змін та алергічних реакцій. Вражають шкіру, нігті та волосся:

— епідермофітія пахова;

— епідермофітія стоп;

— оніхомікоз;

— руброфітія;

— трихофітія;

— мікроспорія;

— фавус.

3. Кандидози (шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів).

4. Глибокі мікози. Системне ураження шкіри, внутрішніх органів, з гематогенною та лімфогенною дисемінацією:

— бластомікоз;

— споротрихоз;

— хромомікоз;

— актиномікоз.

При всьому розмаїтті локалізації грибкових уражень найчастіше вони вражають саме шкіру стопи, особливо міжпальцевих складок та підошви [4]. Розвиваючись, грибки вражають шкіру та нігті, руйнують кровоносні судини та нерви й викликають відчуття болю та свербіж. В уражену шкіру можуть проникати гноєтворні мікроби, що може стати причиною різкого запалення з появою гнійників, підвищенням температури тіла, збільшенням і болючістю регіонарних лімфатичних вузлів. На висоті розвитку запальних змін можуть виникнути алергічні (амікотичні) висипи на будь-яких ділянках тіла.

При синдромі діабетичної стопи (СДС) основними формами ураження є дерматомікози: епідермофітія та руброфітія стоп та кандидози.

Епідермофітія стоп. Найчастіше при ЦД розвиваються сквамозна та інтертригінозна форми грибкового ураження шкіри стопи — Tinea pedum (табл. 1). Основним місцем ураження є міжпальцева шкіра між 5 та 4 і 4 та 3 пальцями. Розвиваючись, грибки пошкоджують шкіру, руйнують кровоносні судини та нерви. При цьому поступово, майже непомітно розвиваються мацерація та десквамація, свербіж шкіри. При клінічно вираженій полінейропатії зі значним зниженням чутливості свербіж може бути відсутний [5].

Лише при прогресуванні хвороби, незадовільному стані компенсації ЦД та неадекватному лікуванні можливий розвиток екземи, що проявляється еритемою з пухирцями, супроводжується надзвичайним свербінням, появою тріщин та ерозій (дисгідротична форма).

При ураженні підошви стопи говорять про сквамозно-гіперкератичну форму Tinea pedum. Для неї характерний прихований період з легкою десквамацією стопи, частіше однобічною. Можливий розвиток десквамованої еритеми, більш вираженої на периферії, часто з гіперкератозами. Іноді спростерігаються пухирці на тлі порушення потовиділення, що ускладнює проведення диференційного діагнозу з псоріазом та дерматитом. Часто еритема поширюється на латеральний край стопи (Tinea за типом мокасин). Можливо, хоча й досить рідко, ураження всієї стопи з поширенням на гомілку [6].

Грибкове ураження міжпальцевої шкіри (Tinea pedum interdigitalis) з мацерацією та десквамацією (злущуванням) є основними «воротами» проникнення стрептококової інфекції, що призводить до бешихи. Оскільки перебіг бешихи є особливо тяжким при ЦД, необхідно виявляти й лікувати Tinea pedum interdigitalis якомога раніше [6].

Руброфітія (рубромікоз) стоп — це хронічне рецидивуюче захворювання з ураженням стоп, нігтьових пластинок, шкірних складок та інших ділянок шкіри [6]. Збудником є Trichophyton rubrum Castellani. Інфікування відбувається від хворої людини внаслідок недотримання правил гігієни. Клінічні форми руброфітії стоп: інтертригінозна, дисгідротична та сквамозно-гіперкератична. Типи ураження нігтьових пластинок: нормотрофічна, гіпертрофічна та атрофічна.

При ЦД відзначаються також інші клінічні форми руброфітії: руброфітія кистей (з ураженням нігтьових пластинок), руброфітія шкірних складок, руброфітія гладенької шкіри.

Кандидози — це розповсюджені захворювання шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів, що викликаються грибами роду Candida. Найчастіше збудником є Candida albicans, всього ж рід нараховує понад 100 видів [7, 8]. Гриби роду Candida — це умовно-патогенні мікроорганізми, що виявляються в 20% людей на шкірі, слизових оболонках та в калі й не представляють загрози здоров'ю людей з нормально функціонуючою імунною системою та цілісністю шкірних покривів [9]. За даними системи епідеміологічного нагляду за нозокоміальними інфекціями, в США на 1992 рік гриби роду Candida займали четверте місце серед збудників, що виділялися з крові хворих [10]. Кандидоз називають нозокоміальною епідемією останнього десятиліття, оскільки рівень захворюваності зріс за цей термін у 11 разів [11]. Зниження імунітету, а також інші фактори, що сприяють розвитку мікотичної інфекції взагалі, відіграють провідну роль і при кандидозах.

На стопі можливий розвиток кандидозу шкіри та кандидозних оніхій і пароніхій. Можливе ураження стопи при генералізованому кандидозі. Ураження шкіри при гострому дисемінованому кандидозі у 5-10% випадків має вигляд блідо-рожевих, піднятих над поверхнею шкіри вузликів до 0,5-1 см в діаметрі, що не зникають при натисканні. У більшості ж випадків шкірні зміни мають вигляд папульозних чи плямисто-папульозних висипів, що важко відрізнити від медикаментозних [7, 8]. Шкірні зміни є інформативними у зв'язку зі зручністю забору матеріалу. За глибиною ураження, локалізацією та розповсюдженням інфекційного процесу виділяють:

— поверхневий кандидоз з ураженням шкіри;

— поверхневий інвазивний кандидоз з розповсюдженням за межі базальної мембрани, але без ураження паренхіми органів;

— глибокий кандидоз — ураження паренхіми внутрішніх органів та нервової системи.

При системному, генералізованому кандидозі ураження може охоплювати один або декілька органів. Терміном «гематогенний кандидоз» визначають усі випадки інфекції з виділенням грибів із крові. Кандидемія — це мікробіологічний феномен, при якому хоча б одноразово виділяли грибки з гемокультури.

Сучасні методи лікування мікозів у хворих з синдромом діабетичної стопи. Враховуючи подібність клінічної картини та складність проведення диференцій­ного діагнозу, при підозрі на мікоз потрібно залучати дерматолога. Антимікотичне лікування «за підозрою» може приховати дійсний діагноз і тому не є достатнім для санації, особливо при гіперкератичній формі епідермофітії. При підозрі на грибкову інфекцію необхідно намагатися ідентифікувати мікоз, а краще конкретного збудника, ще й тому, що хворі потребують тривалої та дорогої терапії [12]. Однак сучасні лабораторні методи діагностики мікозів не завжди достатньо інформативні, а очікування результатів культурального дослідження досить тривале, у зв'язку з чим пріоритетним напрямком лікування в більшості випадків залишається емпірична протигрибкова терапія. Лікування мікозів при СДС має бути комплексним, курсовим і повинно включати:

— призначення протигрибкових препаратів (дія на етіологічний фактор);

— компенсація ЦД та лікування ангіо- та нейропатії;

— підвищення неспецифічної імунологічної реактивності;

— відміна (якщо дозволяє стан хворого) антибіотиків, стероїдів, цитостатиків або заміна їх на інші;

— дієтотерапія з обмеженням вуглеводів, збагачена вітамінами та білками;

— вітамінотерапія, в перше чергу В₂, В₆, К₂, РР, С;

— зниження проявів алергії.

Вирішальне значення має адекватно проведена протигрибкова терапія. При її призначенні необхідно враховувати клінічну форму, локалізацію та розповсюдження ураження. Досить складним є вибір терапії, що давала б виліковування на тривалий термін, була зручною для пацієнта з точки зору дотримання й мала мінімальні побічні дії.

Сьогодні у нашому розпорядженні є широкий арсенал лікарських засобів як для місцевого, так і для системного лікування мікозів. Антимікотики відрізняються за механізмом дії, однак основним місцем їх впливу на грибкову клітину є клітинна мембрана. Механізм дії антимікотиків пов'язаний з порушенням синтезу ергостерину, що забезпечує бар'єрну функцію мембран та активність мембранних ферментів грибів. Зміна кількості ергостерину значною мірою впливає на метаболізм клітини грибка й призводить до її загибелі [13]. Антимікотики, що діють на етапі синтезу ланостерину (азоли, аліламіни), здатні викликати побічну дію, пов'язану з порушенням синтезу холестерину в організмі людини, впливати на стероїдогенез та детоксикаційну функцію печінки, оскільки ланостерин є попередником синтезу холестерину в організмі людини. Аналогічна побічна дія може проявлятися й при застосуванні полієнових антибіотиків, механізм дії яких пов'язаний з утворенням незворотних комплексів з ергостерином клітин грибів (можуть утворювати такі комплекси й з холестерином). Препарати, що діють на етапі синтезу ергостерину (морфоліни), є безпечними для людини у зв'язку з відсутністю відповідних ферментних систем в цитозолі клітин людини.

Лікування поверхневих мікозів шкіри. Існує два основних напрямки лікування мікозів: місцева та системна терапія. При грибковому захворюванні шкіри, що обмежується міжпальцевими проміжками, може вистачити локальної терапії. В гострому періоді, за наявності набряку шкіри, ерозій призначають водні розчини протизапальних та дезінфікуючих засобів (резорцин 2% водний розчин, нітрат срібла 0,25% розчин, ріванол 0,1% водний розчин) у вигляді примочок і волого-висихаючих пов'язок. Після зняття гострих запальних явищ призначають спочатку водні, а потім спиртові розчини анілінових фарбників (метиленовий синій 2% спиртовий розчин, генціановий фіолетовий, фукорцин).

Закінчувати лікування необхідно призначенням протикандидозних засобів. Спочатку краще застосовувати комбіновані препарати, легко втираючи незначну кількість двічі на добу протягом тижня.

Можливе застосування азолових похідних. Усі азоли мають у своїй структурі п'ятичленний гетероцикл та єдиний механізм дії — пригнічення ендоплазматичних реакцій циклізації ланостерину в диметил-ергостатриєнол. За кількістю атомів азоту в гетероциклі поділяються на імідазоли та триазоли. За тривалістю дії та наявністю форм для системного лікування імідазоли поділяються на три генерації.

Клотримазол та інші препарати першої генерації. Клотримазол є препаратом широкого спектру дії. Його призначають при мікозах стоп, що викликані дерматоміцетами, бластоміцетами, пліснівими грибами, а також при мікозах стоп з вторинною інфекцією. У невеликих концентраціях Клотримазол має фунгістатичну дію, у великих — фунгіцидну, при чому не тільки на проліферуючі клітини. У фунгіцидних концентраціях препарат взаємодіє з мітохондріальними та пероксидазними ферментами. У результаті цього підвищується концентрація перекису водню до токсичного рівня, що сприяє деструкції грибкових клітин.

Крем, мазь або розчин Клотримазолу наносять тонким шаром на вражені ділянки шкіри 2-3 рази на день і обережно втирають. Разова доза з розрахунку на площу стопи складає: для мазі та крему стовпчик довжиною 5 мм, для розчину — приблизно три краплі. Перед нанесенням препарату стопи миють теплою водою з милом та ретельно висушують, особливо міжпальцеві проміжки. Курс лікування близько 2 тижнів.

Міконазол при мікозах стоп також використовують у вигляді 1-2% крему. Він проявляє виражену активність щодо дерматофітів (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Eridermophyton floccosum, Microsporum canis), грибів роду Candida, а також інших патогенних грибів (Malassezia furfur, Aspergillus niger, Penicillium crustaceum и т.д.). Міконазол наносять тонким шаром на уражені ділянки стопи м'якими втираючими рухами 2 рази на день. Лікування продовжують до повного зникнення симптомів мікозу та протягом декількох наступних днів для профілактики рецидивів.

Еконазол та інші препарати другої генерації. Наносять двічі на добу на уражену поверхню. Курс лікування 2 тижні.

Кетоконазол — препарат третьої генерації. Крем наносять 1 раз на добу на уражену поверхню, захоплюючи також на 2 см здорові ділянки. Курс лікування 2-3 тижні.

Застосовують також препарати інших груп:

— полієнові антибіотики в формі мазей: Амфотерицин В, Ністатин, Леворин;

— нетаміцин 2% крем та розчин. Наносять один або декілька разів на добу;

— нітрофенол — розчин. Уражені ділянки обробляють 2-3 рази на добу до зникнення клінічних проявів;

— нафтифін — 1% крем та гель; 10% розчин. Наносять на попередньо очищені та ретельно висушені уражені ділянки шкіри 1 раз на добу;

— тербінафін — 1% крем в тубах. Наносять на попередньо очищені та висушені уражені ділянки шкіри 1 раз на добу;

— циклопірокс оламін — 1% крем, 1% розчин. Наносять на попередньо очищені та ретельно висушені уражені ділянки шкіри 2 рази на добу.

Дуже важливим заходом є постійне висушування складок, для чого використовують марлеві прокладки. Після виліковування для профілактики рецидивів рекомендують тривале обтирання складок шкіри 2-4 рази на добу дезінфікуючими розчинами (саліциловий спирт 1-2% розчин, резорциновий спирт 2-5% розчин).

Доцільно також використовувати фунгіцидні та підкислюючі шкіру присипки протягом 2-3 тижнів.

У стійких випадках рекомендується застосовувати фонофорез ністатинової чи леворинової мазі, а також системну пероральну терапію. Найчастіше застосовуються триазолове похідне — флуконазол та імідазол третьої генерації — кетоконазол. Флуконазол при поверхневих мікозах (кандидозах) приймають по 50 мг 1 раз на добу або 150-200 мг 1 раз на тиждень. Тривалість лікування 2-4 тижні [57]. Кетоконазол приймають по 1 таблетці (капсулі) 1 раз на добу. Курс лікування 2-3 тижні. При лікуванні Кетоконазолом можливі нудота, блювота, головний біль, гінекомастія, біль у суглобах. Протипоказаний при захворюваннях печінки (діабетичному гепатозі).