Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Арсенал противодиабетических средств пополнился в этом году новым оригинальным препаратом Глюкофаж. Однако в мире Глюкофаж известен уже несколько десятков лет. Он зарегистрирован во многих странах Европы, а также в США, Канаде.

Вопросы практического использования Глюкофажа в повседневной практике, особенности и преимущества препарата, критерии правильного подбора пациентов интересуют многих эндокринологов и являются темой данного обзора.

Почему во Всемирном руководстве по лечению сахарного диабета 2-го типа метформин (Глюкофаж) является препаратом первого выбора терапии сахарного диабета 2-го типа?

2 группы пероральных сахароснижающих препаратов одинаково эффективно снижают уровень гликемии — это метформин и препараты сульфонилмочевины. Исторически сложилось так, что препаратам сульфонилмочевины отдавалось предпочтение, и именно с них начиналось лечение сахарного диабета. Их действие на стимуляцию секреции поджелудочной железы хорошо изучено. Однако доказательная база, на основании которой построено Всемирное руководство по лечению сахарного диабета, свидетельствует, что метформин имеет значительные преимущества по выживаемости пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и развитием у них осложнений [1]. Важные данные о снижении смертности, количества случаев инфаркта миокарда, инсульта у больных, получающих метформин, были получены в исследовании UKPDS [2] (рис. 1, 2). Показатели выживаемости пациентов, получавших метформин (в UKPDS — Глюкофаж), статистически достоверно отличаются от показателей у пациентов, получавших терапию сульфонилмочевиной и инсулином [2].

В одном из наиболее полных обзоров по метформину [3] указывается на необходимость раннего назначения метформина (Глюкофажа), поскольку он влияет на важный механизм развития СД 2-го типа — инсулинорезистентность, возникающую быстрее, чем снижение секреции инсулина.

Кроме того, известно, что метформин способствует снижению массы тела, но при этом антигипергликемический эффект метформина равнозначен как у полных пациентов, так и у пациентов с нормальной массой тела.

Почему оптимальная доза препарата составляет 2000-2500 мг в сутки?

В прошлом десятилетии в клинической практике наиболее распространенной была доза 1000-1500 мг метформина в сутки. Однако после успешного использования в исследовании UKPDS более высоких доз метформина (Глюкофажа) началось пристальное изучение целесообразности и безопасности использования дозы 2000 мг в сутки в широкой клинической практике.

В 1997 году в США было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по антигипергликемической эффективности разных доз Глюкофажа. Было показано, что Глюкофаж имеет дозозависимый антигипергликемический эффект (рис. 3). Была установлена оптимальная терапевтическая доза — 2000 мг в сутки [4].

В период с 2001 по 2002 гг. было проведено крупное европейское исследование, включавшее 3245 пациентов с СД 2-го типа [5]. Результаты исследования показали, что увеличение дозы Глюкофажа (использовался именно этот препарат) с 1000 мг до 2000 мг в сутки приводило к снижению уровня гликозилированного гемоглобина с 8,0 до 7,0% уже после 13 недель лечения.

Снижение уровня гликозилированного гемоглобина до показателей компенсации диабета является не единственной причиной, по которой используется доза 2000 мг в сутки. Именно при этой дозировке проявляются важные ангиопротективные эффекты Глюкофажа, которые не зависят от уровня гликемии и имеют большое значение в профилактике атеросклероза и других сосудистых осложнений [6].

Не чревато ли увеличение дозы развитием побочных эффектов со стороны ЖКТ?

Гастроинтестинальные симптомы у пациентов, принимающих метформин, возникают, как правило, только во время начала лечения. Пациенты могут отмечать диарею, тошноту, дискомфорт в области кишечника, металлический привкус во рту [3]. По данным разных авторов, от 5 до 20% пациентов отмечают эти явления со стороны ЖКТ [4].

Вопрос увеличения частоты побочных эффектов был под пристальным изучением в конце 90-х годов. На сегодняшний день можно сказать, что частота развития побочных эффектов не коррелирует с дозой препарата и не меняется после назначения 1000 мг в сутки [4].

Можно ли избежать развития побочных эффектов со стороны ЖКТ?

Оптимальную дозу 2000 мг в сутки можно достичь путем титрации (постепенного увеличения дозы) с момента начала лечения. Схема титрации проста: начинать лечение следует с 500 мг в сутки, добавляя по 500 мг каждые 3-4 дня. Такой способ начала лечения позволяет избежать в большинстве случаев развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Существуют ли четкие критерии, разрешающие или исключающие назначение метформина (Глюкофажа) при заболеваниях почек?

Четкие критерии имеются. Назначение Глюкофажа разрешено в случае, если уровень креатинина в сыворотке крови у мужчин ниже 136 мкмоль/л, а у женщин — 125 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации — от 60 мл/мин [7].

Как назначать Глюкофаж при заболеваниях сердца?

Инфаркт миокарда в анамнезе не является противопоказанием для назначения Глюкофажа, если нет выраженной сердечной недостаточности. В исследованиях приводится основной численный критерий, который помогает врачу определиться в правомочности назначения метформина (Глюкофажа) при сердечной недостаточности, — это фракция систолического выброса, определяемая эхокардиографически. Глюкофаж не следует назначать при фракции систолического выброса ниже 40% [7].

Допустимо ли использование Глюкофажа при заболеваниях печени?

Исследователи приводят следующие параметры противопоказаний для назначения Глюкофажа: повышение показателей печеночных ферментов в 3 раза по сравнению с нормой, наличие цирроза печени, а также тяжелое алкогольное поражение печени [3, 7].

Как осуществлять профилактику лактатацидоза?

Лактатацидоз — это тяжелое, но, к счастью, крайне редкое состояние. В больших популяционных исследованиях, проведенных в разных странах мира, описывается примерно одинаковая частота возникновения лактатацидоза у пациентов, принимавших метформин: от 0,01 до 0,08 случаев на 1000 пациентов. Это составляет в среднем 3 случая на 100 000 пациентов [3]. Ряд авторов высказываются о том, что связь лактатацидоза с применением метформина может быть случайной, а не причинно обусловленной [8]. Для того чтобы обезопасить своих пациентов даже от этой минимальной вероятности возникновения лактатацидоза, необходимо помнить простое правило: в случае возникновения клинической ситуации, которая сопровождается развитием тяжелой гипоксии, препарат следует отменить и перейти на инсулин. Такими состояниями могут быть тяжелые инфекции, сепсис, шок, острый период инфаркта миокарда. Необходимо помнить о противопоказаниях к назначению препарата, приведенных выше. Случаи лактатацидоза, описанные в литературе, были связаны с тем, что у пациента имелось как минимум два противопоказания для назначения метформина [7]. Таким образом, даже при самом широком применении метформина можно избежать развития лактатацидоза у пациентов.

В чем заключается прямой ангиопротективный эффект Глюкофажа?

В настоящее время всем врачам, занимающимся проблемой сахарного диабета 2-го типа, понятно, что основная задача лечения — достижение целевых показателей гликемии. Однако проблема ангиопатий является ведущей в клинике, и врачи желают иметь такие препараты, которые обладали бы дополнительными ангиопротективными свойствами.

Уникальность Глюкофажа состоит в том, что он оказывает прямой ангиопротективный эффект — защитное действие на сосуды, не связанное со снижением уровня глюкозы в крови (рис. 4).

Большинство сахароснижающих препаратов оказывает кардиопротективное действие, но оно связано с тем, что нормализуется уровень глюкозы. Ряд современных препаратов сульфонилмочевины щадяще действуют на миокард, но они не имеют прямого, т.е. не связанного с сахароснижающим действием, эффекта на сосудистую стенку и систему свертывания крови.

В настоящее время известен ряд молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния Глюкофажа на патофизиологию сосудов. Исследование UKPDS показало бесспорное преимущество Глюкофажа в клиническом отношении по выживаемости пациентов с СД 2-го типа. Выяснение влияния Глюкофажа на метаболические процессы, на биофизическое состояние клеточных мембран, на тирозинкиназную активность и многие другие аспекты патофизиологии сосудов, возможно, в дальнейшем расширит сферу применения этого препарата как в отношении диабета, так и в отношении его профилактики.

Чем Глюкофаж отличается от остальных бигуанидов, представленных на украинском фармацевтическом рынке?

Глюкофаж представлен в большинстве стран мира и является оригинальным продуктом, а это означает, что в основных исследованиях, проводимых по стандартам доказательной медицины в мире, был использован именно Глюкофаж. Это значительно повышает доверие к препарату.

Кроме того, Глюкофаж имеет весь спектр удобных дозировок и расфасовок: 500 мг, 850 мг, 1000 мг по 30 и 60 таблеток. Ряд производителей метформина пытались создать дозу 1000 мг, поскольку эта дозировка обеспечивает максимум удобств для пациентов. Но проблема заключается в том, чтобы создать технологически такую форму таблетки, которая содержала бы целый грамм активного вещества, но, с другой стороны, была бы удобна для проглатывания и ее не нужно было бы делить. Производители Глюкофажа справились с этой проблемой, и сейчас эта дозировка доступна для всех пациентов с сахарным диабетом в Украине.