Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Парадоксальным кажется то, что, будучи эволюционно сформировавшимся приспособительным явлением, направленным на выживание вида в неблагоприятных условиях окружающей среды, стресс все больше ассоциируется с негативными последствиями для здоровья человека. На сегодня насчитывается около 1000 стресс-индуцированных заболеваний [1].

Дело в том, что человек как биологический вид эволюционирует намного медленнее, чем создаваемые им внешние условия. С изменением условий жизни и окружающей среды изменились структура и характер стресс-факторов: на смену сильным физическим стрессорам пришло обилие психических и эмоциональных низкой и средней интенсивности стресс-факторов, действующих практически непрерывно, наслаивающихся один на другой [2].

В то же время общий физиологический механизм стресс-реакции остался неизменным и заключается в активации ряда преимущественно неспецифических психических, физиологических, биохимических реакций организма, направленных на восстановление нарушенных каким-либо воздействием параметров гомеостаза. Стрессором, таким образом, можно считать любое воздействие, вызывающее сдвиги показателей гомеостаза (шокирующее известие, травма, воспалительный процесс, медикаментозное лечение). В условиях постоянного воздействия различных стрессоров адаптивные механизмы постоянно находятся в состоянии напряжения, что рано или поздно приводит к их истощению, а следовательно, проявлению обратной стороны феномена стресса — повреждающей. Таким образом, стресс в современных условиях превращается из адаптивного явления в звено патогенеза различных заболеваний [2, 5].

Совершенствование методов исследования и расширение знаний в области физиологии и биохимии позволили изучить феномен стресса на новом уровне. За последние десятилетия были раскрыты механизмы, путем которых стресс реализуется на молекулярно-клеточном уровне, что подтвердило его участие в патогенезе широкого спектра заболеваний.

Связь нарушений репродуктивной функции со стрессом была отмечена задолго до возникновения самого термина «стресс». Исследования последних десятилетий позволили проникнуть в суть физиологических механизмов нарушения репродуктивной функции при стрессе.

Современные представления о физиологии стресса

Кратко рассмотрим физиологические процессы, происходящие в организме при стрессе на органо-системном и клеточно-биохимическом уровнях.

В процессе развития адаптивного процесса реализуются две цепи явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к тому или иному фактору, и, во-вторых, неспецифическая, возникающая при действии любого сильного раздражителя, то есть стандартная активация стресс-рализующей системы.

Знание анатомо-физиологических особенностей стрессреализующей системы важно для понимания стрессиндуцированных нарушений репродуктивной функции женщины.

Неспецифическая стрессреализующая система состоит из центрального звена и двух периферических ветвей, которые осуществляют связь центрального звена со всем организмом. Центральное звено находится в головном мозге — в гипоталамусе и ядрах ствола мозга — и объединяет 3 группы нейронов: нейроны паравентрикулярного гипоталамуса, продуцирующие кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ), КТРГ-нейроны в ядрах ствола мозга, нейроны, вырабатывающие вазопрессин и окситоцин, нейроны, продуцирующие норадреналин.

К периферическим ветвям стресс-системы классически относятся: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), симпатоадреналовая система (САС), парасимпатическая нервная система.

В ответ на воздействие стрессора первой активизируется САС. Являясь быстрореагирующей, САС обеспечивает кратковременные эффекты, затем по мере своей активации она подключает ГГНС, потенцирующую и дополняющую ее эффекты. В обеспечении и поддержании эффектов САС и ГГНС принимают участие и другие гормоны — соматотропный гормон (СТГ), тиреоидные гормоны Т₃, Т₄, паратгормон, вазопрессин, ренин-ангиотензиновая система. САС осуществляет эрготропную перестройку функций организма, что требует соответствующего энергетического обеспечения. Под действием сначала САС, а затем глюкокортикоидов, СТГ и тиреоидных гормонов происходят следующие изменения метаболических процессов: активация гликогенолиза, а затем глюконеогенеза, что обеспечивает гипергликемию; активация липолиза и увеличение количества свободных жирных кислот; снижение биосинтеза белка и увеличение распада белка, что приводит к увеличению пула аминокислот; увеличение концентрации в крови кальция за счет остеолиза; задержка в организме жидкости и натрия [3, 4, 6] (рис. 1).

Теперь рассмотрим, каким образом реализуются вышеописанные процессы стресс-реакции на клеточно-молекулярном уровне.

В ходе развития адаптивной реакции к определенным условиям существования в организме неизбежно имеет место ряд неспецифических процессов (рис. 2).

1. Мобилизация функции органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки — увеличения концентрации в цитоплазме кальция, а также путем активации ключевых регуляторных ферментов — протеинкиназ. Инициация этого эффекта обеспечивается повышением содержания ионов кальция за счет деминерализации костей под действием стрессового выброса паратгормона. Протеинкиназы обеспечивают активацию функций клеток (увеличение выделения продукта секреторными клетками, сократимость мышечных клеток и т.д.), а также активируют кислородзависимый и бескислородный гликолитический синтез АТФ. Таким образом, активизируются функции клетки и органов в целом. При чрезмерной и/или затянувшейся стресс-реакции возрастающий избыток внутриклеточного кальция приводит к повреждению клетки, а система протеинкиназ истощается [4].

2. Активация липаз, фосфолипаз и увеличение свободнорадикального окисления липидов. Чрезмерное усиление липотропного эффекта стресс-реакции может приводить к повреждению биологических мембран, что играет ключевую роль в инактивации ионных каналов, рецепторов и ионных насосов. Это превращает адаптивный липотропный эффект в повреждающий. Кроме того, ПОЛ приводит к деструкции клеточных мембран тромбоцитов, эритроцитов и эндотелия, вследствие чего в кровоток не только попадают частицы мембран, обладающих тромбопластическими свойствами, но и происходит синтез эндоперекисей-индукторов ингибирования синтеза природного антиагреганта простациклина. Все это приводит к нарушению системы регуляции агрегатного состояния крови [4, 7].

3. Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, которая выражается в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. Этот эффект приводит к доступности субстратов окисления, исходных продуктов биосинтеза и кислорода для органов, работа которых увеличена. В условиях затянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит увеличения мощности системы энергообеспечения, интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма [3, 4].

4. Направленная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую адаптивную реакцию. Это явление может приводить к ишемическим нарушениям функции и даже повреждениям других органов, не участвующих в данной адаптивной реакции [4].

5. Вслед за катаболической фазой стресс-реакции (пункт 3) реализуется значительно более длительная анаболическая фаза. Она проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах, что обеспечивает восстановление структур, пострадавших в катаболической фазе, и является основой формирования структурных следов и развития устойчивого приспособления к различным факторам среды. Вместе с тем чрезмерная активация этого адаптивного эффекта может приводить к нерегулируемому клеточному росту. В частности, наряду со стрессорным иммунодефицитом это может играть роль в механизме онкогенного эффекта стресса [4, 6, 7].

В ситуации, когда организм в стремлении к адаптации исчерпал свои компенсаторные возможности, а потребность в них не уменьшается или растет, происходит переход из фазы компенсации в фазу декомпенсации. Состояние дистресса характеризуется нарушением передачи информации в организме вследствие инактивации ферментных систем, дефицита структурных белков и жиров, нарушением реологических свойств крови, нарушением микроциркуляции. Совокупность этих явлений приводит к повреждению и стойкому нарушению функций органов, в том числе отвечающих за интегративные процессы регуляции: органов центральной нервной системы и эндокринных желез. Организм перестает быть целостным структурно-функциональным комплексом, его внутренние интегративные связи нарушаются, что неизбежно сказывается на функциональных механизмах адаптации и снижает ее эффективность. Таким образом, возникает особое патогенетическое звено — феномен взаимного отягощения [3, 4].

Суммируя изложенное, можно сделать заключение: механизмы адаптации сложно между собой взаимосвязаны и носят двуликий характер ввиду способности переходить из защитных в повреждающие и становятся основой или составляющей частью развития патологического процесса. Этому переходу способствуют как количество стресс-факторов различной интенсивности и длительности (аллостатическая нагрузка), так и особенности организма, характеризующие его реактивность или предрасположенность к различным патологическим процессам. Таким образом, из общего звена адаптации стресс-реакция превращается в неспецифическое звено патогенеза различных заболеваний.

Особенности стресс-реакции в женском организме

Стресс-реакция в женском организме имеет свои особенности.

Согласно статистическим данным, у женщин стрессовые расстройства встречаются в три раза чаще, чем у мужчин [8].

Рядом исследований было установлено, что уровни эстрогенов определяют характер реакции на стресс и состояние психоэмоциональной сферы женщины, а значит, эти параметры могут изменяться в зависимости от возраста и фазы овариального цикла.

Эстрогены стимулирующе влияют на ГГНС [8]. Gallucci W.T. et al. определили, что при введении овечьего КТРГ у женщин максимальные значения концентрации АКТГ оказались намного выше, а увеличение уровня кортизола сохранялось дольше, чем у мужчин. В ходе недавно выполненного исследования здоровым молодым мужчинам наклеивали пластырь, содержащий эстрадиол или плацебо, и подвергали их воздействию психологического стресса (15-минутное публичное выступление без предварительной подготовки). По сравнению с контрольной группой в группе получавших эстрадиол отмечено более выраженное повышение уровня кортизола и АКТГ, а также норадреналина; последнее может быть обусловлено либо стимуляцией эстрадиолом нейронов, секретирующих КТРГ, либо прямым влиянием на синтез или метаболизм норадреналина [8].

Биологический смысл стимулирующего влияния эстрогенов на ГГНС можно объяснить следующим образом. При снижение уровня эстрадиола непосредственно перед овуляцией активизируются нейроны, секретирующие ГТРГ. Возможно, тот же механизм участвует в существенном повышении уровня ЛГ во время овуляции. Параллельно наблюдается отсроченная реакция центральной норадренергической системы на эстрогены, что еще в большей степени стимулирует нейроны, продуцирующие ГТРГ [8, 9].

Таким образом, реакция женского организма на стресс имеет свои характерные особенности, которые, как оказалось, ставят женщину на более высокую ступень риска развития различной патологии. Особенности физиологии женского организма должны учитываться как в эксперименте, так и в подходах к лечению.

Патофизиологические механизмы нарушения нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции при стрессе

В настоящее время известно, что психологические стрессоры принадлежат к ряду наиболее мощных и распространенных природных стимулов, влияющих на все функции организма. Нейроэндокринная система первой реагирует на экзо- и эндогенные воздействия, она же обеспечивает регуляцию репродуктивной функции. Это объясняет высокую степень зависимости репродуктивной системы от психических факторов. Уровни половых гормонов, в свою очередь, в определенной мере определяют состояние психики и поведения.

Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу. Однако, занимая пассивную позицию, она временно снижает или приостанавливает свою функцию, уступая, таким образом, кровоток и энергию системам, обеспечивающим выживание в условиях стресса. Это эволюционно сформированный механизм — «не до размножения», когда есть нечего и самого скоро съедят. Но в современных условиях, когда психоэмоциональный стресс — часть повседневного существования, эта слепая приспособительная реакция приводит к формированию патологии, снижающей качество жизни и фертильность женщины. В фазе дистресса ткани репродуктивной системы, как и весь организм, подвергаются системным повреждающим процессам.

Лимбическая система, ответственная за формирование эмоций, объединяет в замкнутую нервную сеть миндалевидное тело, гиппокамп, неокортекс, средний мозг и гипоталамус. Следовательно, функция гипоталамуса неразрывно связана с активностью нейронов, входящих в лимбический круг, что свидетельствует об анатомической общности структур, ответственных как за эмоциональную сферу и стресс-реакцию, так и за репродуктивную функцию [5, 9].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), обеспечивающая развитие стресс-реакции, может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях (рис. 3).

Нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортиновые нейроны [1].

Половую функцию угнетают глюкокортикоиды, вырабатываемые в коре надпочечников и действующие на уровне гипоталамуса, гипофиза, половых желез, других органов и тканей. Кортизол подавляет секрецию ГТРГ в гипоталамусе, лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и эстрадиола (Е₂) в яичниках [10].

Глюкокортикоиды нивелируют стимулирующее влияние эстрадиола на увеличение матки. Отчасти это можно объяснить снижением концентрации внутриклеточных эстрогеновых рецепторов, однако более вероятно, что основную роль здесь играет подавление фактора транскрипции c-fos/c-jun, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами; этот транскрипционный фактор участвует в регуляции активности многих факторов роста, эстрогены оказывают на него как прямое, так и непрямое стимулирующее влияние [9].

Активация норадренергической системы голубого пятна (НАС/ГП) стимулирует репродуктивную систему, хотя влияние ГГНС часто оказывается более сильным [9].

При длительном хроническом стрессе происходит смещение расхода предшественников стероидных гормонов для синтеза глюкокортикоидов, что в итоге приводит к снижению синтеза яичниками половых гормонов, в частности к развитию недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла [11].

Взаимодействие системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системы у женщин

1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система:

— кортикотропин-рилизинг-гормон подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— β-эндорфин подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона;

— кортизол подавляет биосинтез эстрадиола и прогестерона;

— кортизол подавляет активность эстрадиола.

2. Норадренергическая система голубого пятна:

— норадреналин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона.

3. Репродуктивная система:

— эстрадиол стимулирует синтез кортикотропин-рилизинг-гормона;

— эстрадиол стимулирует секрецию кортизолсвязывающего глобулина;

— эстрадиол усиливает действие норадреналина.

В большей части случаев для стресса характерна функциональная гиперпролактинемия. Повышенное содержание пролактина также подавляет репродуктивную функцию на различных уровнях. В гипоталамусе под влиянием ПРЛ уменьшаются синтез и высвобождение ГТРГ, также снижается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам. Нормализация импульсной секреции ГТРГ наблюдалась после лечения бромкриптином [12]. ПРЛ снижает чувствительность рецепторов ГТРГ в гипофизе. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечено повышение дофаминергического ингибирующего влияния на ГТРГ. В яичниках ПРЛ тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом, индуцирует ранний лютеолиз [12]. Таким образом, стрессиндуцированная гиперпролактинемия является одним из компонентов подавления репродуктивной функции.

Недавно открытый пептидный гормон лептин, вырабатываемый адипоцитами, взаимодействует с надпочечниковой и репродуктивной системами как прямо, так и косвенно; его содержание у женщин выше, чем у мужчин [13]. Считают, что лептин способствует ощущению сытости и активирует симпатическую нервную систему, выступая в роли афферентного звена центрального механизма, регулирующего жировой запас организма. Лептин снижает активность ГГНС, подавляя секрецию КТРГ в гипоталамусе и кортизола — в коре надпочечников, одновременно он стимулирует половую функцию, активируя ГТРГ-продуцирующие нейроны (рис. 4). Возможно, повышение уровня лептина определяет начало полового созревания, которое, как известно, связано по времени с накоплением и перераспределением жировой массы. Снижение уровня лептина может быть связано с приспособительной активацией ГГНС и угнетением половой функции при недоедании и нервно-психической анорексии. Некоторые эффекты лептина на уровне ЦНС реализуются за счет подавления нейропептида Y, который обладает выраженными орексогенными свойствами и в норме стимулирует КТРГ-продуцирующий нейрон, а также угнетает норадренергическую систему голубого пятна [9, 13].

Необходимо отметить, что обусловленные стрессом изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы сохраняются длительно после окончания воздействия стресс-фактора. У приматов, подвергнутых короткому стрессу, циклы оставались овуляторными, однако было снижено содержание прогестерона на 51,6%, когда стрессовое воздействие начиналось с началом фолликулиновой фазы, и на 30,9% — с началом лютеиновой фазы. Также отмечалось снижение пикового подъема ЛГ. Следует обратить внимание на то, что описанные выше нарушения ОМЦ наблюдались на протяжении 3-4 циклов после окончания стрессового воздействия, что совпадает с персистенцией повышенного уровня кортизола [14].

Наиболее значимыми клиническими последствиями вышеописанных влияний хронического психоэмоционального стресса являются ановуляция и недостаточность лютеиновой фазы, лежащие в основе бесплодия и невынашивания беременности.

Прогестерон обеспечивает подготовку эндометрия к имплантации бластоцисты, процессу, который определяет успешное протекание беременности. Поскольку эффекты прогестерона в предимплантационной подготовке эндометрия и имплантации реализуются путем локальной иммунной перестройки, необходимо обратить внимание и на влияние стресса на функцию иммунной системы [15].

Иммунная система оказывается задействованной в стресс-реакции либо в качестве функциональной системы, осуществляющей специфический ответ в случае воспалительного процесса, или активируется вслед за нервной системой и участвует в неспецифической стресс-реакции. При дистрессе иммунная система, как и весь организм, подвергается воздействию повреждающих факторов [16].

Установлено, что хронический стресс приводит к продолжительному угнетению иммунного ответа вплоть до развития стойкого иммунодефицитного состояния [16]. Существует мнение о том, что иммуносупрессия в аварийной стадии стресса предупреждает развитие аутоагрессии. С другой стороны, существуют данные, подтверждающие участие стресса в формировании аутоиммунной патологии [17].

Стрессиндуцированные нарушения иммунитета могут оказывать негативный эффект на протекание гестационного процесса на ранних этапах в следующих направлениях:

— при иммунодефицитных состояниях значительное снижение количества одной из популяций иммунных клеток приводит к компенсаторному повышению их активности [18];

— децидуальный эндометрий характеризуется создавшимся под действием прогестерона уникальным набором иммунокомпетентных клеток, которые обеспечивают трофику и развитие бластоцисты. Нарушение количества или функции этих клеток может быть причиной самопроизвольного прерывания беременности [15];

— Стрессиндуцированный вторичный иммунодефицит повышает вероятность возникновения и длительного хронического течения инфекционно-воспалительных процессов, в том числе репродуктивных органов. В свою очередь, воспалительный процесс, являясь стресс-фактором, усугубляет иммуносупрессию [16]. Таким образом, наблюдаются типичный пример феномена взаимного отягощения и формирование порочного круга. Роль инфекционных заболеваний гениталий в нарушении репродуктивной функции является доказанным фактом;

— стресс является одним из этиологических факторов формирования аутоиммунной патологии, некоторые формы которой (антифосфолипидный синдром) лежат в основе привычного невынашивания беременности [17, 18].

Кроме того, к клиническим последствиям хронического стресса можно отнести усугубление синдрома предменструального напряжения, альгодисменорею [9], тяжелое течение климактерического периода [55]. У женщин с высоким уровнем стресса или находящихся в состоянии депрессии более выражены явления остеопороза при нормальном уровне эстрогенов, что объясняется повышенным уровнем глюкокортикоидов [19]. Крайней формой нарушения репродуктивной функции вследствие стресса является первичная и вторичная аменорея.

Таким образом, хронический стресс, представляющий собой распространенное явление в современном обществе, наряду с другими факторами оказывает существенное прямое и/или опосредованное влияние на развитие нарушений репродуктивной функции женщины. Этот факт указывает на необходимость уделять соответствующее внимание уровню стресса в процессе диагностики акушерско-гинекологической патологии, а также необходимость введения антистрессовой терапии и коррекции системных стрессиндуцированных нарушений в схемы лечения.

Влияние стресса, перенесенного матерью во время беременности, на здоровье потомства

Условия внутриутробного развития и раннего периода жизни во многом определяют здоровье человека на всю последующую жизнь. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями подтверждена связь высокого уровня стресса при беременности с задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами, рождением маловесных детей. При этом стресс влияет на сокращение срока гестации и вес при рождении независимо от «классических» факторов, осложняющих течение беременности (акушерской и соматической патологии). У детей, рожденных матерями с высоким уровнем стресса при беременности, достоверно чаще встречаются: заболевания сердечно-сосудистой системы, висцеральное ожирение, сахарный диабет, снижение когнитивных функций, психические расстройства во взрослой жизни [20].

Основной причиной нарушения развития плода является активация ГГНС и стойко повышенные уровни глюкокортикоидов [21].

Известно, что беременность является периодом физиологического гиперкортицизма. Физиологически повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности обеспечивает повышенные метаболические потребности материнского организма путем стимуляции глюконеогенеза и липолиза. В то же время, обладая способностью проникать через гематоплацентарный барьер и являясь антагонистами СТГ, глюкокортикоиды могут ингибировать рост и развитие плода. В норме, однако, этого не происходит, так как плацентарный фермент 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2-го типа (11β-ГСД2) конвертирует 95% кортизола в биологически инертный кортизол. Таким образом, в норме между содержанием активных ГКК в крови матери и плода поддерживается соотношение 10 : 1. Но образование плацентой 11β-ГСД2 очень чувствительно к влияниям окружающей среды. В плацентах маловесных детей снижена экспрессия генов 11β-ГСД2 и ее активность [22].

Влияние повышенного уровня активных ГКК на плод перманентно изменяет экспрессию генов в печени, отвечающих за метаболизм глюкозы и жиров, что в будущем повышает вероятность метаболических нарушений (гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия) [21].

Недавними исследованиями было установлено влияние повышенных уровней глюкокортикоидов на функциональные особенности нервной системы на протяжении всей последующей жизни человека. Воздействие повышенных уровней ГКК в пренатальном периоде приводит к угнетению пролиферации нейронов гиппокампа. Нарушение развития гиппокампа приводит к гиперактивности ГГНС. В исследованиях на животных было установлено, что хронический стресс в пренатальном периоде и малый вес при рождении сопровождаются стойким повышением базального и стрессиндуцированного уровней ГКК у взрослых особей [20]. Согласно исследованиям Southampton, у мужчин с малым весом при рождении наблюдался стабильно повышенный базальный уровень ГКК. Таким образом, условия существования плода в пренатальном периоде определяют его стрессоустойчивость в дальнейшей жизни. Кроме того, гиппокамп и префронтальная кора являются структурами критически важными для контроля эмоций и развития когнитивных функций [21].

Дети матерей с адреногенитальным синдромом слишком стеснительны и застенчивы. Для маловесных и детей с ЗВУР характерны нарушения внимания, способности к обучению, ориентации в пространстве [20]. Однако не следует рассматривать высокий уровень пренатального стресса или малый вес при рождении как приговор к нарушению психического и соматического здоровья. Благоприятные условия развития в раннем постнатальном периоде, обеспеченные материнской заботой, способны нивелировать негативные эффекты стресса, перенесенного в пренатальном периоде. К сожалению, факторы, являвшиеся причиной стресса во время беременности (неблагополучное социоэкономическое положение, химические зависимости, депрессия), как правило, продолжают существовать и после родов.

Значимым открытием в области репродуктивной биологии стал тканевой КТРГ. С помощью иммуногистохимических анализов и экстракционной хроматографии в очагах воспаления выявляется большое количество «иммунного» КТРГ, который структурно идентичен КТРГ, секретируемому в гипоталамусе. «Иммунный» КТРГ в больших количествах присутствует в очагах воспаления (например, при ревматоидном артрите, остеоартрите, тиреоидите Хашимото). Точные механизмы провоспалительного действия КТРГ пока не установлены, одним из таких механизмов считается дегрануляция тучных клеток. В очагах воспаления КТРГ выделяется не только клетками иммунной системы, но и окончаниями симпатических постганглионарных и первичных афферентных нервных волокон, отходящих от нейронов, тела которых расположены в ганглиях симпатической цепочки и задних корешков [9, 23].

Вскоре во многих периферических органах и тканях репродуктивной системы (яичники, эндометрий и плацента) был обнаружен «репродуктивный» КТРГ, по структуре аналогичный «иммунному» КТРГ. Основная физиологическая функция яичникового КТРГ — участие в процессах овуляции и лютеолиза, которые представляют собой примеры физиологического асептического воспаления. КТРГ эндометрия участвует в процессах физиологического асептического воспаления: имплантации бластоцисты путем индукции апоптоза активированных Т-лимфоцитов или менструации [23]. Функция эндометриального КТРГ модулируется половыми стероидами, в частности прогестероном. Многочисленные функции «репродуктивного» КТРГ представлены в табл. 1.

Подробней следует остановиться на функции плацентарного КРГ.

Плацентарный КТРГ (пКТРГ) вырабатывается наружным слоем трофобласта, хорионом, амнионом и децидуальной тканью; за синтез плацентарного и гипоталамического КТРГ отвечает один и тот же ген. Продукция пКТРГ растет по мере увеличения срока гестации. В норме пКТРГ участвует в развитии физиологического гиперкортицизма матери, обеспечении адекватного кровоснабжения плода (возможно, за счет активации NO-синтазы в стенке сосудов фетоплацентарной системы) [23]. К концу беременности пКТРГ осуществляет роль биологического таймера, определяющего время начала родовой деятельности: в высоких концентрациях пКТРГ оказывает стимулирующее воздействие на матку и шейку, потенцируя влияние на них эстрогенов (повышает экспрессию рецепторов окситоцина, секрецию простагландинов), оказывает прямое стимулирующее действие на образование в коре надпочечников гидроксиэпиандростендион-сульфата, фермента, конвертирующего прогестерон в эстрогены [20, 23, 24] (рис. 5).

Образование пКТРГ в плаценте усиливается под действием стрессовых факторов (глюкокортикоидов, катехоламинов, провоспалительных простагландинов, гипоксии). Несколько исследований показали положительную связь психоэмоционального состояния матери и уровней пКТРГ. Повышение уровня пКТРГ приводит к преждевременным родам, гипоперфузии плаценты за счет констрикции сосудов, задержке развития плода за счет гипоксии и стимуляции образования в его надпочечниках глюкокортикоидов.

Повышенные уровни пКТРГ могут наблюдаться уже на 15-й неделе беременности [25].

В пуповинной крови маловесных детей повышен уровень пКТРГ и кортизола [20, 24].

В настоящее время разработаны высокоактивные антагонисты рецепторов КТРГ, первые результаты применения этих новых лекарственных препаратов для предотвращения преждевременной родовой деятельности оказались многообещающими [9].

Материнский организм является окружающей средой, под влиянием факторов которой происходит реализация генотипа зиготы в фенотип сформировавшегося организма. Основными факторами, влияющими на экспрессию генов плода, являются гормоны, образующиеся в женском организме под действием внешних и внутренних стимулов. Психический стресс является распространенной причиной нарушения гомеостаза беременной женщины, приводящей к отдаленным негативным последствиям здоровья потомства, что должно учитываться не только в медицинском, но и социодемографическом контексте.