Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

С 30 октября по 4 ноября 2005 года в красивейшем городе Буэнос-Айресе состоялся Международный конгресс по тиреоидологии. Всего в конгрессе приняли участие 1900 человек (1669 активных участников и 231 сопровождающий) и было представлено 665 докладов (138 устных и 527 стендовых).

Пятидневная программа конгресса осветила многие аспекты тиреоидологии, в том числе и эзотерические. Доклады, прозвучавшие на заседаниях, позволили сделать вывод о достижениях, заключающихся в устранении искусственного разделения теоретических и клинических тиреоидологов. Это можно подтвердить тем, что на заседаниях присутствовало столько слушателей, что приходилось создавать дополнительные места в зале. Еще одним достижением, которое хотелось отметить, было большое количество стендовых докладов, чем не отличались предыдущие конгрессы. Прекрасная научная программа конгресса была дополнена общественными мероприятиями. Также всем понравилось, что конгресс проводился в самом центре красивого города Буэнос-Айреса, а на занятиях по обучению танго присутствовало не меньше участников, чем на научных заседаниях.

Для того чтобы у читателей сложилось как можно более полное представление о ходе конгресса, рекомендуем прочитать не только наш обзор, но и статью «The Congress Abstracts» (Thyroid. — 2005. — Vol. 15, supрl. 1).

Применение новых технологий при исследованиях щитовидной железы

При проведении исследований по тиреоидологии используют новые технологии. На конгрессе были представлены доклады о трех новых технологиях.

G. Afink (Университет Uppsala, Швеция) рассказал, что последние описания SAGE, посвященные проблемам щитовидной железы, доступны в следующих источниках: ThyN (10 994 наименований) и В_001 (115 938 наименований) — все, что касается нормальной щитовидной железы; В_ТТ004 (124 664 наименований) — все, что касается фолликулярной карциномы; В_ТТ005 (101 578) — все, что касается фолликулярной аденомы. Анализ дифференцированной экспрессии гена, основанный на SAGE, можно найти на веб-сайтах, например на сайте Проекта генного строения опухоли (CGAP) — http://cgap.nci.nih.gov или же применив специальные алгоритмы, разработанные в индивидуальных лабораториях. При сравнительной оценке количества наработок, посвященных щитовидной железе и другим тканям организма, выявлено, что наработок, посвященных щитовидной железе, больше. Главным преимуществом SAGE над другими методиками является отсутствие необходимости в последовательности. С помощью SAGE можно определять потенциально новые транскрипцию или гены и тем самым внедрять новые методы для исследований патологии щитовидной железы.

P. Yen (Университет John Hopkins, США) рассказал о новых технологиях микроанализа экспрессии мРНК на генном уровне. Методы микроанализа олигонуклеотида и сДНК одинаково чувствительны, хотя часто метод микроанализа олигонуклеотида имеет преимущества в виде ожидаемой лабораторной воспроизводимости и достоверности. Применяя метод микроанализа сДНК, Yen и его сотрудники идентифицировали Т3-прицельные гены и паттерны транскрипции при гипо-, эу- и гипертиреозе из печени обычных и полученных путем генной инженерии мышей, у которых был недостаток рецепторов тиреоидного гормона (ТРα, ТРβ или ТРα/ ТРβ). У мышей с ТРα1- или ТРβ-недостаточностью были такие же, как и у диких мышей, паттерны экспрессии генов, подтверждающие избыток ТР при транскрипции генов. Также у мышей с ТРα1- или ТРβ-недостаточностью были совершенно другие, чем у мышей с гипотиреозом, паттерны. Это подтверждало, что недостаток рецепторов сказывается на транскрипции генов не отсутствием лигандов, а как-то по-другому.

Исследования с применением метода микроанализа олигонуклеотида в клетках гипофиза крыс, проведенные недавно, были посвящены изучению профилей генов по Т₃- и гистон-диацетилазному ингибитору трихостатина А. В них получены данные, что в некоторых отрицательно регулируемых прицельных генах может утилизироваться гистон-деацетиляция, в то время как в других может использоваться ацетиляция.

А. Fusco (Universita degli Studi di Napoli Federico II, Италия) вынес на обсуждение тему о профилировании микроРНК (миРНК) при карциноме щитовидной железы у людей. миРНК — это класс маленьких некодированных РНК, участвующих в основных процессах, таких как пролиферация, развитие, апоптоз, обмен веществ и реакция на стресс. Недавно выявлено, что они патологически выражены в опухолевых клетках у людей. Fusco и соавт. выявили выраженные профили аберрантной миРНК, которые явно отличают папиллярную тиреоидную карциному от нормальной ткани щитовидной железы. В ткани папиллярной тиреоидной карциномы по сравнению с тканью нормальной щитовидной железы определялось значительное возрастание экспрессии в миР-221 и миР-222. По этим данным авторы сделали вывод, что миРНК является маркером, который ассоциируется с папиллярной карциномой щитовидной железы, и подтвердили, что эта технология может применяться и для выявления маркеров паттернов экспрессии при других видах опухоли.

Новые составляющие, новые пути и новые роли рецепторов тиреоидных гормонов

На заседании «Действие тиреоидного гормона» рассматривались разные вопросы, в том числе и исследования регуляции тиреоидными рецепторами транскрипции генов in vitro и in vivo (на моделях мышей). На основании данных исследования, проводимого in vitro и на моделях мышей, проведено много других исследований, касающихся роли ТР в развитии рака. На заседании были представлены неопровержимые доказательства негеномного действия ТР.

1. Механизмы отрицательной генной регуляции посредством ТР

Пока много времени посвящалось изучению процессов регуляции транскрипции положительно регулируемых генов посредством ТР, механизмы регуляции транскрипции отрицательно регулируемых генов оставались противоречивыми.

F. Wondisford (Университет John Hopkins, США) остановился на теме важности связывания ДНК и области AF-2 в ТРβ в умеренно отрицательной регуляции ТТГ посредством ТР. На моделях мышей (Е457А), у которых выявлялась мутация в области AF-2 ТРβ, где невозможно задействовать коактиваторы белков, но есть возможность для связывания Т₃- и косупрессивных белков, Wondisford и соавт. показали, что в областях AF-2 необходимо наличие положительной и отрицательной регуляции генов посредством ТР.

H. Nakamura (Университетская медицинская школа Hamamatsu, Япония) продемонстрировал, что, хотя интактная ДНК связывают области ТР, для активатора ТТГb нет необходимости в присутствии отрицательного ТРЕ. Nakamura и соавт. далее показали, что ДНК-связанные с ТР области ассоциируются с ГАМК-2, гипофизарным фактором транскрипции посредством свободного Т₃, поэтому выявляется критическая роль конкуренции ТР с ГАМК-2 во время отрицательной регуляции гена ТТГb. Модуляция ТР дополняется влиянием ТГ-связывающих белков.

Ranieri Oliveira (Universiadade de Brasilia, Бразилия) представил данные, согласно которым тиреоидсвязывающий белок цитозоля, который облегчает транспортировку Т₃ из цитозоля в ядро, также может взаимодействовать с ТРβ и корецептором SMRT с целью модуляции транскрипции.

2. Усиление влияния тиреоидного гормона на ткани-мишени

Термогенез и мышцы. Са²⁺-АТФазные белки саркоэндоплазматического ретикулума (SERCA), обнаруженные в скелетных мышцах, транспортируют Са²⁺ для поддержания градиента кальция и способствуют расслаблению мышц и выработке тепла. Некоторые изоформы, содержащие SERCA, дифференцируются в зависимости от места локализации (красные или белые скелетные мышцы, т.е. медленно- или быстросокращающиеся мышечные волокна). Известно, что Т₃ стимулирует экспрессию SERCA-1 и уменьшает экспрессию SERCA-2 в тех фенотипах красных мышц, где вырабатывается большое количество тепла.

A. Arruda (Federal University of Rio de Janeiro, Бразилия) исследовал свойства изоформов SERCA в тяжелых и легких фракциях саркоплазматического ретикулума (СР) у кроликов. Он продемонстрировал, что регуляция SERCA-1 посредством Т₃ не только специфична по мышечному типу, но также зависит от субклеточного распределения СР. Гипертиреоз вызывает более выраженные изменения в красных скелетных мышцах по сравнению с белыми, проявляющиеся в виде увеличения экспрессии SERCA-1 и продукции тепла. Эти эффекты определяются в тяжелых фракциях СР.

Обмен жиров. C. Mariash (Университет Minnesota, США) рассказал, как SPOT-14, первоначально выделенный в Т₃-регулируемом гене в печени, и SPOT-14-родственный белок могут играть ведущую роль в регуляции синтеза жиров de novo. Применяя SPOT-14 у мышей в период умеренной лактации, исследователи установили, что молоко этих мышей содержит мало жиров, особенно мало жирных кислот средних цепей. Следует оценивать роль SPOT-14 в липогенезе по ингибированию липогенных ферментов и выяснить, как Т₃ регулирует обмен жиров.

L. Aragao Santiago (Insituto de Biofisica Carlos Chagas Filho-UFRJ, Бразилия) описал нарушения строения тела у мышей с доминантными отрицательными ТРβ. На этих мышах-мутантах создали модель синдрома резистентности к тиреоидному гормону, при этом увеличили содержание у них ТТГ и ТГ. Интересно, что после таких изменений у гомозиготных мышей уменьшилось количество белой жировой ткани и откорректировалась масса тела в отличие от гетерозиготных мутантов и диких видов мышей, у которых в данной ситуации развился гипертиреоз. Дополнительно удалось прояснить картину по поводу роли ТР в регуляции обмена веществ у этих мышей.

Развитие скелета. Группа Gouveia (Университет Sao Paulo, Бразилия) проводили исследование фармакологических эффектов GC-1 (аналога тиреоидного гормона с 10-кратной селективностью к ТРβ) в клетках остеосаркомы in vivo у крыс ROS 17/28. GC-1 и Т₃ одинаково замедляли рост клеток остеосаркомы, но GC-1 в 3 раза меньше стимулировал экспрессию остеокальцина, чем Т₃. В исследовании in vivo показано, что лечение гипотиреоза у крыс с помощью Т₃ ускоряет их рост, а также усиливает процесс эндохондрального окостенения, в то время как применение GC-1 дает только парциальный эффект. Полученные результаты подтверждают возможность ТРα1 стимулировать рост костной ткани и возможность ТРβ стимулировать дифференцировку гипертрофированных хондроцитов. Остается неясным, насколько полно это вещество проникает в кость in vivo и является ли его влияние на скелет действительно ТР-изоформспецифическим.

Fonseca и др. (Университет Sao Paulo, Бразилия) представили данные проводимых ими исследований, в которых показано потенциальное взаимодействие тиреоидных гормонов с симпатической адренергической системой и его влияние на кости in vivo.

G. Williams и соавт. (Imperial College London, Великобритания) представили данные различных исследований механизма воздействия ТГ на костную ткань, проводимых на мышах-мутантах. Данные свидетельствуют, что у скелетных фенотипов мышей имеется недостаток генов ТРα1 и ТРβ, в результате чего у них синтезируется белок к доминантным отрицательным ТР. В этих исследованиях показано, что у ТРα-мутантов отмечается задержка роста, нарушаются процессы окостенения и минерализации костной ткани в постнатальном периоде. У ТРβ-мутантных мышей определяется противоположный фенотип: у них ускоряются процессы развития и минерализации костной ткани, при этом для них характерна гипостатура. При анализе Т₃-связанной экспрессии генов выявили, что при ТРα1-мутации скелета отмечается гипотиреоз, а при ТРβ-мутации — тиреотоксикоз. Эти данные послужили поводом для создания гипотезы, что эффекты, оказываемые на скелет ТРα, отличаются от эффектов ТРα1. И наоборот, эффекты, оказываемые на скелет ТРβ, сходны с их совместным с ТТГ влиянием на состояние щитовидной железы, что приводит в итоге к дефициту ТГ. В исследованиях на мышах с мутацией R384С и на мышах с «выключенными» ТРβ автор продемонстрировал неотъемлемую роль ТРα1 в поддержании нормального состояния костной ткани у взрослых.

D. Bassett c соавт. (Imperial College London, Великобритания) в исследованиях, проводимых на мышах с «выключенными» ТРα2, продемонстрировал характерные симптомы синдрома ключично-краниальной дисплазии у людей. Далее он показал, что действие гепарансульфат протеогликана (HSPG), проявляющееся ускорением роста, ингибируется тиреоидными гормонами. HSPG — это корецептор FGF, играющий важную роль в процессе роста. Все описанные выше процессы регулируются тиреоидными гормонами путем их воздействия на HSPG, что требует проведения дальнейших исследований.

Некоторые доклады по клинической тиреоидологии

1. Исследование функций щитовидной железы

Некоторые докладчики остановились на вопросах, касающихся определения функционального состояния щитовидной железы, особенно при беременности и у пожилых людей. На сателлитном симпозиуме, посвященном нарушениям функций щитовидной железы у пожилых, обсуждалась необходимость определения ТТГ у пациентов, получающих лечение по поводу гипотиреоза или гипертиреоза. J. Romaldini (PUC, Campinas, Сан-Паоло, Бразилия) и D. Cooper (Балтимор, США) акцентировали внимание присутствующих на опасности развития гипертиреоза у пожилых, а M. Pisarev (Буэнос-Айрес, Аргентина) и другие докладчики говорили, что изменения функционального состояния щитовидной железы у пожилых людей могут быть полезными и носить адаптационный характер, поэтому какое-либо терапевтическое вмешательство в данном случае можно не проводить. S. Mariotti (Университет Cagliari, Италия) высказал мнение против лечения субклинического гипотиреоза у пожилых: хотя гипотиреоз ассоциируется с увеличением смертности у лиц пожилого возраста, у них, особенно у лиц старше 85 лет, он может носить защитный характер, возможно, из-за снижения метаболических процессов. На основании этого автор предположил, что у пациентов старше 85 лет должна проводиться заместительная терапия с целью поддержания уровня ТТГ немного выше, чем у пациентов младше 85 лет (4-6 mIU/l), но предостерег от применения такой тактики в других возрастных группах. D. Cooper отметил, что частота лечения тиреоидными гормонами выше у взрослых, проанализировал изречение «начинать с низких доз и продолжать медленно» применительно к Т₄ и предостерег от назначения избыточного лечения. На примере общей популяции N. Knudsen и др. (Копенгаген, Дания) доложили, что незначительное повышение ТТГ, даже в пределах нормальных значений, ассоциируется с повышением АД, что необходимо учитывать при определении «нормального» уровня ТТГ. В противоположность этому M. Alevizaki и др. (Афины, Греция) высказали предположение, что гипотиреоз ассоциируется с более благоприятными исходами инсульта.

Группа W. Wiersinga и др. на примере когорты пациентов с AITD выявили, что уровни ТТГ в сыворотке крови < 0,4 mIU/l и > 2,0 mIU/l и ТРОАb > 100 kIU/l являются факторами риска развития гипертиреоза и гипотиреоза. Годичный уровень конверсии ТРОАb от отрицательного к положительному составил 4,7%, в то время как годичный риск развития явного гипертиреоза и гипотиреоза составил 1,7%. По этим данным определяют предел верхней границы ТТГ.

M. Petrova и др. (Медицинский университет Varna, Болгария) сообщили, что даже низкий уровень ТРОАb ассоциирован с нарушениями функции щитовидной железы.

A. Carlе и др. (Дания) в исследовании крупной популяции показали, что при явном гипотиреозе более чем у 99% пациентов выявлялись антитела. Но исследователи не могли выяснить, почему у некоторых пациентов выявляется преимущественно ТРОАb, в то время как у других — преимущественно TgAb.

2. Щитовидная железа при беременности

Исчерпывающую информацию о функциональном состоянии щитовидной железы при беременности всегда можно получить на различных форумах. Одним из основных пунктов, на котором обычно акцентируют внимание докладчики, является отсутствие специфических рекомендаций по оценке функционального состояния щитовидной железы в зависимости от триместра беременности. Особенно такая ситуация характерна для первого триместра, когда отмечается физиологическое снижение уровня ТТГ. Вопрос об отличиях уровня ТТГ в сыворотке крови изучался Carol Spencer (Университет Северной Калифорнии, Лос-Анджелес, США). Она предположила, что изменения верхней границы этого показателя до 2,5 mIU/l являются одним из путей к определению специфических изменений в зависимости от триместра беременности. Обсуждали достоинства различных тестов для оценки функционального состояния щитовидной железы (особенно Т₄ против FT₄) и терапевтических модулей, а также различные факторы риска при необходимых терапевтических вмешательствах. Далее была представлена презентация, проведенная F. Azizi (Тегеран, Иран). Докладчик обратил внимание на умеренные нарушения функций щитовидной железы у пациенток с впервые выявленным субклиническим послеродовым тиреоидитом. Аргументы против скринингового обследования на предмет заболеваний щитовидной железы у беременных привел Alexander (Бостон, США). Хотя в этом консенсусе не отражены преимущества скрининга, есть масса причин, почему скрининг способствует улучшению прогноза заболевания. J. Rovet (Университет Торонто, Канада) привел убедительные данные о влиянии неонатального гипотиреоза на развитие когнитивных функций, а также о тестовой оценке психологического и психомоторного развития. В докладах, посвященных обследованию щитовидной железы у беременных, B. Vaidya and J. Lazarus (Middlesborough, Exeter and Cardiff, Великобритания) сообщили, что учет только пациентов группы высокого риска приводит к тому, что выпускается из виду 1/3 пациенток, у которых нарушения функции щитовидной железы развиваются на раннем сроке беременности. Lazarus также представил данные крупного проспективного исследования 22 000 беременных, у которых установлена эффективность лечения Т₄ на когнитивную сферу при субклиническом гипотиреозе по сравнению с женщинами с эутиреозом.

В постерном докладе P. Bourdoux (Брюссель, Бельгия) отмечено, что для беременных характерен широкий диапазон значений экскретируемого с мочой йода, независимо от того, принимает ли женщина йодосодержащие добавки или нет. Также докладчик пытался ответить на вопрос: «Куда девается йод?» Доклад, посвященный этой же теме, представил L. Csathy (Университетская медицинская школа, Szeged, Венгрия). Докладчик сообщил, что для значительного числа новорожденных характерна низкая экскреция йода с мочой. Эффекты избыточного содержания йода в организме в популяции китайцев обсуждали F. Yang (Shenyang) and X.W. Guo (Jinan). Они сообщили, что избыточное потребление йода в течение длительного времени не оказывает влияния на гипо- или гиперфункцию щитовидной железы даже у тех людей, у которых ранее отмечался йододефицит.

Z.P. Chen (Tianjin, Китай) в исследовании, проводимом на крысах, показал, что при избытке йода запускается процесс апоптоза. Возможно, это происходит через запуск ROS. Подобные результаты продемонстрировали Guo и др. (Shenyang, Китай) в своей работе, посвященной изучению эффектов от длительного приема фтора.