Журнал «Медицина неотложных состояний» 5 (36) 2011

Введение

В медицине, как и в любом другом творческом процессе, нельзя скатываться до банальностей. Возможно, для вас, вдумчивый читатель, вопрос о необходимости назначения фамотидина при остром панкреатите уже полностью прояснен, понятен и лишен всякого смысла. В таком случае вы можете пропустить данный текст, перейдя к другим темам. С другой стороны, вы, возможно, сталкивались с парой-тройкой дотошных пациентов, а может, и неприятных «аргументированных» жалоб, авторы которых вдумчиво и детально изучили инструкцию по применению данного фармакологического препарата. Такому дотошному пациенту либо его родственнику вы можете продемонстрировать Приказ МЗ № 297 от 02.04.2010 «Про затвердження стандартів та клінічних протоколів надання медичної допомоги зі спеціальності «хірургія», где как раз и регламентируется применение H2-блокаторов при остром панкреатите. И далее вы спокойно продолжаете заниматься лечебной, научной или организационной работой в зависимости от выбранной вами специальности, вяло поругивая в душе составителей инструкции и возблагодарив создателей приказа. А если что-то в душе заставляет вас думать, а не слепо следовать инструкциям, пытаетесь выяснить (по крайней мере, для себя), есть ли смысл назначать данный препарат.

Итак — риск и выгода. Извечные вопросы финансистов и, как ни странно, медиков. Только ставкой в этом решении может оказаться чье-то здоровье, а возможно, и жизнь. Что касается риска, то, по данным исследования I.A. Eland и соавт., результаты которого были опубликованы в 2000 году в «Британском журнале клинической фармакологии» и базировались на данных изучения более 180 000 пациентов, случаев острого панкреатита, ассоциированного с применением фамотидина (равно как низатидина и ланзопразола), не зарегистрировано. В то же время при назначении циметидина, ранитидина и омепразола такие осложнения встречались. Частота их составила от 13,9 до 7,8 случая на 100 000 пациентов в год [1]. По данным сайта eHealthMe на 18 июля 2011 года, из 30 млн зарегистрированных случаев побочных эффектов в 14 826 случаях побочные эффекты отмечались при применении фамотидина [2]. Таким образом, в целом риск можно оценить как невысокий.

Возникает следующий вопрос: почему фамотидин обладает эффектами, заслуживающими внимания при терапии острого и обострении хронического панкреатита?

Здесь уместно вернуться к физиологии поджелудочной железы и патологической физиологии острого панкреатита. В живом организме регуляция выработки секретов практически всеми железами осуществляется нервно-гуморальным путем. Причем наиболее часто реализуемый механизм — это принцип обратной связи.

Реализуется этот механизм преимущественно холинергическими и гуморальными механизмами, включая секретиновый и холецистокининовый. Первым открытым гормоном был секретин, стимулирующий сокоотделение и секрецию гидрокарбонатов. Высвобождается этот гормон в кровь S-клетками двенадцатиперстной кишки при действии на ее слизистую оболочку кислого желудочного содержимого. Стимуляция секреции происходит через мембранные рецепторы и вторичные мессенджеры АЦ — цАМФ, центроацинозные и протоковые клетки, в меньшей мере — ацинозные клетки. При этом выделяется секрет с высокой концентрацией гидрокарбонатов и низкой ферментативной активностью.

Другим гормоном, усиливающим секрецию поджелудочной железы, является холецистокининопанкреозимин (ХЦКПЗ). Высвобождение гормона в кровь из ССК-клеток слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки происходит под влиянием пищевого химуса. Усиливается высвобождение ХЦКПЗ в присутствии ионов Са2+ и при снижении рН в двенадцатиперстной кишке (закислении).

 ХЦК действует в основном на ацинусы поджелудочной железы. При этом выделяющийся сок богат ферментами. Вторичными мессенджерами являются ионы Са2+ и комплекс ГЦ — цГМФ. Одновременное действие на железу секретина и ХЦК (при приеме пищи) усиливает эффект.

Чтобы подчеркнуть всю сложность гуморальной регуляции, напомним, что секреция поджелудочной железы усиливается также гастрином, серотонином, инсулином, бомбезином, солями желчных кислот. Тормозится выделение поджелудочного сока глюкагоном, соматостатином, вазопрессином, веществом Р, АКТГ, энкефалином, кальцитонином, ЖИП, ПП, УУ. ВИП может как возбуждать, так и тормозить секрецию поджелудочной железы.

Таким образом, если вернуться к ферментной драме, происходящей при остром панкреатите, то следует понять, что при всем многообразии провоцирующих (этиологических) факторов патогенетический механизм реализуется один. Это аутодигестия железы и окружающих тканей за счет феномена уклонения активных ферментов из протоковой системы и просвета пищеварительного тракта, где они должны выполнять свою основную функцию — пищеварение. Поэтому при всех спорах об эффективности тех или иных препаратов, при всех удачных и неудачных поисках «волшебной пули» главная цель медикаментозной терапии остается одна — обрыв этого процесса на как можно более ранней стадии и как можно более полный функциональный покой органа. В этом смысл классической триады: «холод, голод и покой». Отсутствие простых, безопасных и надежных приспособлений, которые позволяли бы с помощью гипотермии обратимо прекратить или существенно понизить активность секретирующей ткани, вовсе не означает нелепости этого принципа. Голод, которому противопоставляется раннее энтеральное зондовое питание, не утратил своей актуальности в первые сутки болезни и является попыткой запустить спасительный механизм отрицательной обратной связи. Нет пищи — нет необходимости ее переваривать. Беда наша в том, что пациенты зачастую не обращаются к медикам в первые часы болезни, а самостоятельно обеспечить покой железе не в состоянии, поскольку продолжают есть, а многие и пить (что характерно, не только воду, но и более высокоградусные напитки) даже при очень сильных болях. И порой только неукротимая рвота заставляет таких оригиналов прервать запой и появиться в приемном отделении. Состояние их при этом зачастую далеко от идеального.

Арсенал фармакологических препаратов и точек приложения средств для обеспечения покоя ацинарных клеток широк. Это и давняя тяжелая артиллерия «отчаяния» — противоопухолевые цитостатики (5-ФУ, фторафур), по действию на организм и особенно на его способность к регенерации больше напоминающие «ковровое бомбометание». Это и достаточно долго используемый синтетический аналог соматостатина — интеллектуальная «игрушка», химическим путем воспроизведенный регулирующий гормон. К сожалению, так и не ­сыгравший роль спасительной «волшебной пули» то ли в силу слабой способности проникать в очаг поражения в необходимой концентрации, то ли как пример того, что наш взгляд на природу происходящего носит мозаичный характер и не отражает всей сложности регуляторных связей. И экзотическая рибонуклеаза, и малопонятный даларгин — все они используются в попытках приостановить секрецию.

Среди более традиционных препаратов наряду с холинолитиками (древний атропин, прогрессивный гастроцепин) отводится место и препаратам, снижающим кислотность желудочного сока — блокаторам Na/K-помпы и H2-блокаторам. Здесь мы и встречаем фамотидин. Следует отметить, что низатидин и роксатидин представляют собой четвертое и пятое поколение блокаторов гистаминовых рецепторов, однако практически мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним преимуществ. Поэтому фамотидин (Квамател) остается самым востребованным препаратом.

По данным С.Ф. Багненко, А.Д. Толстого и соавторов, опубликованным в 2002 году, антисекреторная активность фамотидина не уступает октреотиду, при этом фамотидин (Квамател) на тот момент был в 8 раз дешевле [11].

Принято считать, что механизм влияния на панкреоцит у фамотидина двойной и реализуется за счет того, что на панкреоците находится гистаминзависимая аденилатциклаза, связанная с рецепторами гистамина. Эта же аденилатциклаза имеется и у кислотообразующих париетальных клеток желудка. Поэтому Н2-блокаторы рецепторов гистамина угнетают гистаминовые рецепторы в поджелудочной железе, создавая покой панкреоциту и приводя к регрессу аутолитических процессов в поджелудочной железе и в желудке, уменьшая кислотообразование. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженный сдвиг в кислую сторону внутрипросветной среды двенадцатиперстной кишки, вследствие чего уменьшается выделение секретина — основного гормона, стимулирующего функцию поджелудочной железы. Однако существует важный физиологический нюанс: секретин, освобождаемый соляной кислотой, стимулирует гидрокинетическую секрецию, что приводит к выделению бикарбонатной, а не ферментативной фракции панкреатического сока. Более того, подавление гидрокинетической секреции способно ухудшить условия оттока панкреатического сока из-за увеличения его вязкости с образованием белковых пробок. Именно поэтому необходимо назначение достаточного объема инфузионной терапии, направленной в том числе и на снижение вязкости секрета.

Теперь с влиянием на секреторные механизмы стало понятнее. Какие же еще полезные свойства характерны, а вредные не характерны для действия фамотидина?

Прежде всего это высокая селективность его воздействия. Более того, фамотидин не взаимодействует с системой цитохрома Р450 при метаболизме, благодаря этому он, по сути, не оказывает токсического влияния на печень, кроме того, из-за этого отсутствуют перекрестные реакции с другими медицинскими препаратами, которые практически все метаболизируются с участием цитохрома [3]. По данным ряда исследователей, фамотидин обладает антиоксидантным действием, снижая продукцию активных форм кислорода нейтрофилами [6, 13] и уменьшая агрегацию тромбоцитов [3–5]. Обусловлено это тем, что Н2-блокаторы усиливают активность важнейшего антиоксидазного фермента супероксиддисмутазы. Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный эффект при лечении заболеваний пищеварительной системы [4, 13]. В отличие от циметидина и ранитидина фамотидин не угнетает активность алкогольной дегидрогеназы, благодаря чему может применяться у алкоголиков и умеренно употребляющих алкоголь пациентов [12]. Фамотидин не влияет на уровень пролактина в крови и не вызывает гинекомастию, не обладает антиандрогенным действием и не вызывает импотенцию в отличие от своих предшественников. Хотя эти качества при кратковременном применении решающей роли не играют [3]. И наконец, последнее, но от этого не менее важное качество: существует форма препарата, позволяющая вводить его парентерально, что особенно важно в интенсивной терапии, когда прием препаратов через рот невозможен или опасен.

Выводы

Внимательно проанализировав все выгоды и риски применения фамотидина (Кваматела) при остром панкреатите, следует признать, что его назначение целесообразно и оправданно. Начинать комплексную терапию, направленную на обрыв процесса при малейшем подозрении на острый панкреатит, следует как можно раньше. В комплекс лечебных средств следует включать инфузию фамотидина в адекватной (40 мг) дозировке. Процесс дообследования, уточнения диагноза в случае болевого синдрома в верхней половине живота следует вести параллельно с такой терапией, поскольку скорость развития тяжелейших и порой необратимых процессов при аутодигестии не оставляет нам времени на раздумья, а требует быстрых и решительных действий.