Международный эндокринологический журнал 2(4) 2006

Вступ

Подагра — метаболічне захворювання з порушенням пуринового обміну та накопиченням сечової кислоти в організмі, що протікає з повторенням нападів гострого артриту, кристаліндукованими синовіїтами, відкладанням уратів в тканинах (тофусів), ураженням нирок (подагрична нирка: уратний нефролітіаз, гостра обструктивна нефропатія, хронічний тубулоінтерстиціальний нефрит, нефросклероз) [1]. Серед причин, що призводять до накопичення уратів в організмі, першочергову роль відводять підвищенню утворення сечової кислоти (СК) та зниженню екскреції уратів нирками. У більшості пацієнтів (90%) з подагрою відзначається зниження екскреції СК (Е_СК) [2]. Це захворювання частіше трапляється в чоловіків. У жінок до настання менопаузи концентрація СК залишається стабільною, оскільки за рахунок підвищеного вмісту естрогенів збільшується нирковий кліренс уратів [2]. В постменопаузальний період рівень урикемії у жінок стає практично таким, як у чоловіків [3]. Причин розвитку гіперурикемії (ГУ) та зниження ниркової екскреції СК багато, однак вважають вирішальним чинником у розвитку подагри (і не лише її) переїдання, що призводить до ожиріння та гіпертригліцеридемії.

На сьогодні існує велика кількість спостережень про наявність взаємозв'язків між порушенням чутливості до інсуліну, обміну вуглеводів та ліпідів і розвитком атеросклерозу, артеріальної гіпертензії (АГ), подагри. У кількох довгострокових епідеміологічних дослідженнях показано, що ГУ є незалежним й істотним фактором ризику серцево-судинних захворювань і смертності у пацієнтів середнього віку з цукровим діабетом типу 2 (ЦД 2) [4].

Нирки є найбільш вразливим вісцеральним органом при подагрі, який приймає участь в екскреції СК, що призводить до кристаліндукованої нефропатії [5].

Прогноз при поєднанні прогресуючої подагричної нефропатії з ЦД та АГ є невтішним, оскільки в цій ситуації швидше розвивається хронічна ниркова недостатність (ХНН) [2].

На стадії розвинутого ЦД спостерігається порушення фільтраційних властивостей нирок (нефропатія), що призводить до зміни екскреції різних речовин. Зокрема, в багатьох працях показана наявність гіперурикурії у хворих на ЦД 2 [4, 6, 7], що призводить до гіпоурикемії, незважаючи на посилене утворення СК в організмі. У свою чергу, ураження нирок, що розвивається при ЦД, відіграє важливу роль в порушенні екскреції уратів [4, 7]. При ЦД 2 спостерігається гіперсекреція СК та гіпоурикемія, що може обумовлюватися низкою причин. Так, показано, що гіперглікемія per se справляє урикозуричний ефект [6].

В.М. Бобковим і співавт. проведено дослідження із залученням 142 хворих на ЦД з ожирінням і без нього, з підбором контрольних груп здорових людей відповідної статі, віку та маси тіла. У цій роботі показано, що ЦД у пацієнтів з нормальною масою тіла призводив до зниження рівня СК в крові, а гіперурикемія при ЦД пов'язана із супутнім ожирінням [8].

Враховуючи все вищенаведене, ми поставили за мету виявити взаємозв'язки між показниками пуринового обміну (ПО) у хворих на ЦД 2, ожирінням та можливістю маніфестації подагри у цих пацієнтів.

Матеріали та методи

Обстежено 98 хворих на ЦД 2 (чоловіків було 55, жінок — 43). Середній вік чоловіків становив 54,22 ± 1,31 року, жінок — 57,62 ± 1,71 року. Тривалість ЦД становила в середньому 3,63 ± 0,52 року. Визначали антропометричні показники (зріст, маса тіла, об'єм талії та стегон), на підставі яких вираховувався ІМТ (індекс Кетле), індекс «об'єм талії/об'єм стегна» (ОТ/ОС). Вимірювали АТ.

З ІМТ < 30 кг/м² була 41 особа (з них 16 чоловіків та 25 жінок). ІМТ > 30кг/м² був зареєстрований у 57 пацієнтів (30 чоловік та 27 жінок). Абдомінальне ожиріння, що визначали за коефіцієнтом ОТ/ОС, який у чоловіків перевищував 1,0, а у жінок — 0,85, мали 40 осіб (19 чоловіків та 21 жінка). Це становило 70,18% усіх хворих з ожирінням. Глютеофеморальний тип ожиріння мала решта осіб.

За рівнем АТ у 60 осіб (37 чоловіків та 23 жінки) діагностовано артеріальну гіпертензію. Майже всі пацієнти на момент обстеження приймали антигіпертензивну терапію, хоча й недостатньо адекватну, про що свідчать показники АТ. У групі з артеріальною гіпертензією показники АТ перебували в межах від 140/95 мм рт.ст. до 210/140 мм рт.ст. Середній показник АТ серед цих 60 пацієнтів становив 161,67 ± 2,83 мм рт.ст. для систолічного тиску, 97,32 ± 1,85 мм рт.ст. — для діастолічного.

Досліджували показники пуринового обміну, а саме визначали рівні СК сироватки крові та сечі за допомогою набору «Філісіт-Діагностика», Дніпропетровськ. Е СК з добовою сечею вираховували як добуток концентрації СК в сечі та об'єму сечі за добу.

Кліренс СК (С_CK) вираховували за формулою:

С_CK=U x V/P (мл/хв),

де U — концентрація СК в сечі (ммоль/л);

V — діурез (мл/добу);

Р — концентрація СК в плазмі (ммоль/л) [9].

Стан вуглеводного метаболізму оцінювався за глікемією натще та постпрандіальною глікемією (через 2 години після їжі).

Наші результати порівнювались з фізіологічними параметрами показників ПО. Референтні величини, що вважалися нормальними та відповідали рекомендаціям [10]: показник рівня СК сироватки крові у чоловіків 260-450 мкмоль/л, у жінок 137-393 мкмоль/л в репродуктивному віці та 208-434 мкмоль/л у жінок в менопаузі; екскреції СК з сечею — 1,4-4,43 ммоль/добу [11]. Показники нормального С_CK достатньо відрізнялися згідно з різними джерелами: C_CK в нормі за Маждраковим (1980 р.) становить — 6-16 мл/хв [9]; C_CK за Шюком (1981 р.) — в нормі є від 7 до 12 мл/хв [12]; C_CK за А.С. Свинцицьким — 9 мл/хв [2]; C_CK у здорових — 6-7 мл/хв [13]. У нашому дослідженні ми орієнтувались на показник C_CK за Балкаровим (2004 р.), тобто підвищений C_CK — це більше 7 мл/хв, знижений C_CK — менше 5 мл/хв [1].

Статистична обробка даних проводилась за допомогою ПК та програми Microcal Origin 41 з обчисленням критерію Стьюдента t.

Результати та їх обговорення

Відомо, що рівень СК у сироватці крові завжди вищий у осіб з ожирінням та надлишковою вагою. Тому всіх пацієнтів було розподілено по групах залежно від ІМТ.

Виявлено, що у 29 осіб, хворих на ЦД 2, спостерігалась ГУ (32,58% від всіх обстежених). Показник урикемії у пацієнтів з ГУ в середньому становив 489,88 ± 17,62 мкмоль/л (n = 8) серед осіб з ІМТ < 30 кг/м² та 548,08 ± 15,99 мкмоль/л (n = 21) серед осіб з ІМТ > 30 кг/м² (р < 0,05, де р — вірогідність змін між пацієнтами з ожирінням та без нього) (рис. 1).

Серед хворих, які мали фізіологічний рівень СК в сироватці крові — 321,42 ± 14,61 мкмоль/л (49 осіб, або 50% від всіх обстежених), суттєвої різниці в рівнях СК в сироватці крові незалежно від маси тіла не було (р > 0,5).

У 20 пацієнтів (20,41%) виявлено гіпоурикемію (193,59 ± 16,18 мкмоль/л).

На рис. 1 бачимо зростання кількості хворих з ГУ від 20 до 37% зі збільшенням ІМТ. А кількість хворих з гіпоурикемією зменшується відповідно з 27 до 16%. Проте кількість хворих, у яких відмічалась нормоурикемія, суттєво не відрізняється в обох підгрупах хворих (53 та 47% відповідно), хоча все ж таки дещо зменшується в підгрупі осіб з ожирінням.

Отже, нами підтверджуються дані літературних джерел [8] стосовно зростання рівня СК у сироватці крові залежно від маси тіла та наявності ожиріння у пацієнтів з ЦД 2.

Окрім визначення рівня СК в сироватці крові наших пацієнтів як одного з головних показників ПО, ми досліджували також Е СК з сечею (рис. 2). Встановлено, що серед осіб з нормальною масою тіла у 28, або у 68%, має місце гіперурикурія. У решти пацієнтів, тобто у 13 осіб (32%), — нормоурикурія. Серед хворих з ожирінням показник гіперурикурії спостерігається у 35 осіб з 57, що у відсотковому обчисленні становить 61%. З цього бачимо, що в групі пацієнтів з ожирінням зменшується кількість осіб з гіперекскрецією СК, хоча й не досить суттєво в порівнянні з іншою групою обстежених. Гіпоурикурії як такої, тобто щоб показники Е_CK були нижчі за 1,48 ммоль/добу, ми не виявили жодного випадку. Швидше за все, збільшення Е_CK з сечею в групах обстежених нами пацієнтів пов'язано з незадовільним станом компенсації ЦД 2 [6], а також з погіршенням функціонального стану нирок на тлі неадекватного метаболічного контролю [2, 5]. Показники вуглеводного обміну в обстежених нами хворих наведені в табл. 1, згідно з рівнем Е СК з сечею. Аналізуючи отримані дані, бачимо, що у групі, де гіперурикурія виражена значніше, мають місце дещо гірші показники глікемії, але без достовірності змін.

Збільшення Е_CK адекватно збільшенню її продукції, по суті, призводить до того, що нирки стають органами-мішенями через ризик кристалізації уратів в них. Це, в свою чергу, призводить до розвитку так званої подагричної нирки, що супроводжується розвитком хронічної ниркової недостатності (ХНН). Враховуючи, що у хворих на ЦД 2 з тривалим перебігом відзначається сукупність факторів, які також призводять до розвитку ХНН, а саме діабетична нефропатія, артеріальна гіпертензія, приєднання подагричного ураження нирок є дуже небезпечним і загрозливим, з обтяжливим прогнозом.

Дослідження функціонального стану нирок щодо обміну СК у наших пацієнтів проводилось за допомогою кліренсу СК (С_CK). Згідно з цим показником наші пацієнти були розподілені відповідним чином (рис. 3).

Зі зростанням ІМТ кількість хворих з С_CK, вищим за 7 мл/хв, зменшується на 10%, проте кількість пацієнтів зі зниженим показником кліренсу також стає менше, за рахунок зменшення цих підгруп пацієнтів збільшується підгрупа з С_CK, близьким до норми.

Можна було очікувати зростання кліренсу СК у пацієнтів з наростанням маси через те, що зростає урикемія, однак нами цього не відмічалося. Компенсаторна гіперурикурія не вважається постійним супутником гіперурикемії у пацієнтів з ЦД 2 та ожирінням. Можна припустити, що надлишкова вага певним чином блокує гіперекскрецію СК, за рахунок чого накопичується СК у сироватці крові цих осіб, призводячи до ГУ. Скоріше за все, цей феномен пов'язаний з інсулінорезистентністю та зниженням чутливості до інсуліну в пацієнтів в цій групі. Однак цей факт не є предметом обговорення даної статті. У цьому напрямку автори продовжують працювати, і деякі висновки будуть наведені в подальших статтях, присвячених взаємозв'язку порушень ПО та ІР.

Повернемося до факторів ризику розвитку подагри при тих порушеннях ПО, що відзначені в обстежених пацієнтів.

Нами зроблена спроба оцінки функції нирок у пацієнтів за показниками ПО, для чого використано класифікацію функціонального стану нирок у хворих на подагру [1].

Згідно з цією класифікацією, порушення ПО при подагрі можна розділити на 3 типи залежно від ступеня урикозурії:

— 1 група — метаболічний тип подагри (гіперпродукція СК при компенсаторній гіперурикурії та нормальному кліренсі СК), за даними літератури, трапляється у 60% всіх хворих на цю патологію;

— 2 група — нирковий тип подагри (10%), переважає низька урикурія та знижений кліренс СК за наявності ГУ чи нормоурикемії;

— 3 група — змішаний тип (30%), урикозурія нормальна чи знижена на тлі ГУ при збереженні нормального кліренсу СК [1, 2].

Відповідно до цієї класифікації обстежені нами хворі на ЦД 2 були розподілені, як наведено в табл. 2.

З табл. 2 видно, що порушення ПО, характерні для подагри, мали всього 34 особи з наявністю ЦД 2, з них 11 осіб без ожиріння, а 23 — з ожирінням. Якщо враховувати вищенаведені типи порушення обміну СК, то до метаболічного типу серед обстежених хворих віднесли 26,5%, хоча серед осіб з подагрою без діабету до цього типу (за даними літератури) відноситься більшість хворих, а саме 60%.

Нирковий варіант порушення ПО зустрічався серед наших пацієнтів найчастіше, а саме у 52,9%; це вище майже в 5 разів, ніж серед осіб, хворих на подагру, без ЦД 2.

Змішаний варіант порушення ПО, характерний для подагри, був зареєстрований лише у 20,6% обстежених осіб з ЦД 2, це на 10% менше, ніж у пацієнтів без діабету.

Якщо брати до уваги індекс маси тіла, то серед хворих на ЦД 2 з порушеннями ПО та без ожиріння також домінує нирковий тип порушень обміну СК, як і серед хворих з ожирінням (54,5 та 52,2% відповідно). Метаболічний тип порушень ПО зустрічається частіше серед хворих на ЦД2 з надлишком ваги (30,4%), а змішаний тип — більше у пацієнтів без ожиріння (27,3%), майже так само, як в групі хворих з подагрою без ЦД2.

Аналізуючи дані, наведені в табл. 2, можна зробити припущення, що найбільш вразливими для маніфестації подагри серед пацієнтів хворих на ЦД 2, є особи з ожирінням. Серед цих пацієнтів, майже половина осіб може мати різні клінічні форми подагри (23 хворих з 57 мали різні типи порушення ПО), тоді як серед осіб з нормальною масою тільки кожен четвертий ризикує тим, що в нього може розвинутись маніфестна форма подагри. Але у хворих на ЦД 2 з характерними порушеннями обміну СК, незалежно від ІМТ, значно переважає (52,9%) нирковий варіант порушень ПО над метаболічним та змішаним, тобто має місце так звана подагрична нирка, що є найбільш прогностично небезпечним. Можливо, цей показник дещо перебільшений через те, що в даному дослідженні ми не ставили собі за мету провести диференціальну діагностику між діабетичною та подагричною нефропатією. Але незалежно від цього порушення ПО при ЦД 2 насамперед впливають на слабке місце — нирки.

Висновки

1. Гіперурикемія виявлена у 29 хворих на ЦД типу 2, що становить 33% всіх обстежених.

2. Гіперурикемія істотніше виражена в осіб з ІМТ > 30 кг/м² (37 проти 22%).

3. Гіпоурикурія, що є одним з провідних симптомів при подагричному порушенні ПО, серед наших пацієнтів практично не визначалась.

4. Гіперурикурія та значно підвищений кліренс СК виявлені у 64 осіб (що становить 65% усіх обстежених), ймовірніше всього, є компенсаторним механізмом, що зменшує рівень гіперурикемії у хворих на ЦД 2, а відповідно, і ризик виникнення клінічно розгорнутої подагри.

5. Порушення ПО, характерні для подагри, виявлено у 35% хворих на ЦД 2.

6. Ожиріння підвищує ризик маніфестації подагри у осіб, хворих на ЦД 2, з наявністю порушень ПО, характерних для подагри.

7. Більше 50% хворих на ЦД 2 з порушеннями ПО, характерними для подагри, мають ризик розвитку подагричної нирки незалежно від маси тіла.