Международный эндокринологический журнал 2(4) 2006

В настоящее время сахарный диабет стоит в одном ряду с проблемами государственной важности в силу его эпидемического характера и сосудистых осложнений. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД типа 2, которым, по прогнозам, в 2010 году будут болеть 221 млн человек [1]. В РФ в 2000 году было зарегистрировано 300 тыс. больных СД типа 1 и 1 млн 800 тыс. — СД типа 2, а оценочно всего в РФ в 2000 году было более 8 млн больных диабетом и к 2025 году это число возрастет до 12 млн.

Наши наблюдения свидетельствуют, что у подавляющего большинства больных не достигается компенсация сахарного диабета, хотя общее самочувствие больных может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже летальным исходом. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет, как правило, от случая к случаю. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на удовлетворительном самочувствии, оттягивает начало медикаментозной терапии у многих больных сахарным диабетом типа 2. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает высокий уровень гликированного гемоглобина у таких больных. Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, ХПН (рис. 1). Для предупреждения и/или отсрочки поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной, хорошей компенсации нарушенного углеводного обмена.

Достижения этих результатов можно добиться лишь «агрессивной» (интенсивной) терапией СД типа 2. Основные выводы UKPDS [2] свидетельствуют, что интенсивная терапия снижает летальность от всех связанных с диабетом осложнений на 12%, от инфаркта миокарда — на 16%, от микрососудистых осложнений — на 25%. Вместе с тем следует признать, что лечение сахарного диабета является не менее сложной задачей, чем терапия других эндокринных заболеваний или нарушений обмена веществ [3]. В идеале лечение сахарного диабета должно соответствовать виду обменных нарушений у каждого пациента, однако на практике этого невозможно добиться из-за трудностей определения того или иного механизма развития заболевания и в силу ограниченного выбора имеющихся способов лечения. Сахарный диабет типа 2 — хроническое, прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием инсулинорезистентности и секреторным дефектом β-клеток (рис. 2). При развитии явного СД типа 2 чувствительность к инсулину снижена на 70%, а секреция инсулина — на 50% [4]. Большинство больных СД типа 2 в течение первых 10 лет от манифестации болезни с успехом применяют монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами в сочетании с диетой и дозированной физической активностью [5].

В настоящее время для достижения компенсации СД типа 2 используется ряд пероральных препаратов:

— ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза);

— производные сульфонилмочевины;

— секретогоги (производные аминокислот);

— бигуанид (метформин);

— «сенситайзеры» к инсулину (тиазолидиндионы).

Акарбоза и метформин, кроме лечения сахарного диабета типа 2, в последнее время широко применяются с целью профилактики СД типа 2 у лиц с НТГ.

При выборе диетотерапии необходимо учитывать массу тела, образ жизни пациента, национальные и культурные устои. В любом случае диета должна быть физиологической, но при наличии избыточной массы тела необходимо рекомендовать низкокалорийное питание. Вследствие различной скорости пищеварения и всасывания подъем уровня гликемии после приема одинакового количества углеводов может значительно отличаться. По этому принципу все углеводы можно разделить на «быстрые» и «медленные». Необходимо, чтобы диета больных СД типа 2 включала «медленные» углеводы без относительного увеличения их доли в рационе. «Медленные» углеводы содержаться в чечевице, бобах, молочных продуктах и фруктах. Скорость всасывания углеводов и связанная с ней абсолютная высота и крутизна кривой подъема гликемии после приема пищи зависит от состава пищи, перевариваемости или растворимости углеводов пищи, времени пищеварения и всасывания, а также от величины поверхности всасывания, которая определяется длиной кишечника и площадью ворсинок. Необходимость соблюдения диеты ни в коей мере не ставится под сомнение, а вот насколько лишь одна диетотерапия даже при впервые выявленном сахарном диабете эффективна, требует уточнения. По данным И.Ю. Демидовой (2000), в группе пациентов с СД типа 2 при монодиетотерапии уровень гликированного гемоглобина оказался наибольшим, а остаточной секреции инсулина — наименьшим. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10% и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Этого можно достичь с помощью низкокалорийного рационального питания с ограничением доли потребляемых за сутки жиров до 25-30% от суточного калоража и повышением физической нагрузки. При сложности ограничения жиров в пище следует назначить ингибитор желудочно-кишечной липазы ксеникал, который ограничивает всасывание жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность.

Из сказанного следует, что при впервые выявленном сахарном диабете необходимо наряду с диетой и физическими упражнениями прибегнуть к медикаментозному лечению.

Более 60% больных лечатся пероральными сахароснижающими препаратами, причем уже около полувека производные сульфонилмочевины являются основой терапии СД типа 2. Основным механизмом действия производных сульфонилмочевины является стимуляция β-клеточной секреции инсулина. Сульфонилмочевинным препаратам приписывается и внепанкреатическое действие, заключающееся в повышении чувствительности адипоцитов, миоцитов, гепатоцитов и других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах, повышении активности некоторых ферментов печени, в угнетении распада жиров и т.д. Однако ежегодно у 5-10% больных при применении препаратов сульфонилмочевины в виде монотерапии развивается так называемая вторичная резистентность к сульфонилмочевине [6]. Невозможность эффективного гликемического контроля препаратами сульфонилмочевины объясняют прогрессирующим снижением секреции инсулина β-клетками, а также несоблюдением режима питания и объема физических нагрузок, избыточным весом, развитием инфаркта миокарда, инфекционными заболеваниями, приемом некоторых препаратов [7]. В ряде случаев причиной неудачного исхода от применения препаратов сульфонилмочевины является аутоиммунная деструкция β-клеток, что приводит к развитию СД типа 1 [8] и необходимости постоянной инсулинотерапии в качестве уже заместительной.

Опыт показывает, что приблизительно 40% больных сахарным диабетом типа 2 нуждаются в инсулинотерапии, однако на самом деле этот процент значительно ниже, чаще из-за противодействия пациентов. Укоренилось ложное мнение, что однажды назначенная инсулинотерапия является пожизненной. У остальных 60% больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины не всегда приводит к компенсации сахарного диабета. А использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине; кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частой коррекцией дозы инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертонию и кардиоваскулярные заболевания [10]. Но следует учесть, что ни одно из побочных явлений, которые могут сопровождать инсулинотерапию, не вызывает столь серьезного беспокойства, чтобы оправдать необоснованное затягивание инсулинотерапии у больных с безуспешной терапией таблетированными сахароснижающими препаратами. В то же время наличие этих побочных явлений диктует нам вести поиск путей сведения до минимума дозы инсулина при сохранении хорошего контроля гликемии.

Существует по меньшей мере 2 способа снижения дозы инсулина у больных, не компенсируемых лишь одной терапией препаратами сульфонилмочевины, которые составляют стратегию комбинированного лечения сахарного диабета типа 2:

1) комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия, в частности, на ночь;

2) комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином (Глюкофаж).

Комбинированная терапия сульфонилмочевиной и инсулином имеет значительные преимущества, и в ее основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия обоих препаратов. Высокий уровень глюкозы в крови оказывает «токсический» эффект на бета-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет продукцию глюкозы печенью в ночное время, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, тем самым контролируя уровень гликемии днем. В ряде исследований проводилось сравнение между 2 группами больных сахарным диабетом типа 2, из которых одна группа получала лишь инсулинотерапию, а другая — комбинированную терапию: инсулин на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 месяцев показатели гликемии и гликированного гемоглобина эффективно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ЕД, а в группе моноинсулинотерапии — 57 ЕД в сутки. Наличие в настоящее время сульфонилмочевинных препаратов модифицированного высвобождения, пролонгированного действия позволяет назначить необходимую дозу сульфонилмочевины в виде однократного приема утром, а пролонгированный инсулин вводить п/к перед сном. Дозу препаратов необходимо подбирать индивидуально. По нашим данным, средняя суточная доза пролонгированного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,15-0,2 ЕД/кг. При такой комбинации отмечаются улучшение гликемического контроля, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение уровня инсулина в крови. Больные отмечают удобство такой терапии и желание более точно соблюдать предписанный режим.

Результаты недавно проведенных исследований указывают, что у больных СД типа 2, находящихся на инсулинотерапии, дополнительное назначение метформина приводит к улучшению чувствительности к инсулину и улучшает показатели углеводного и липидного обмена [11, 12]. Для больных сахарным диабетом типа 2 с хорошо сохраненной секреторной функцией бета-клеток эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом. Интерес к бигуаниду метформину (Глюкофаж) в настоящее время значительно возрос, и это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что главным действием метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью и, естественно, снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление. На большом клиническом материале И.Ю. Демидова отметила, что монотерапия метформином при длительности заболевания более одного года эффективна лишь у 10% больных с выраженными клиническими проявлениями инсулинорезистентности. При большей длительности заболевания и нарушении секреции инсулина целесообразна комбинация препаратов сульфонилмочевины с метформином, при этом метформин необходимо назначать на ночь для подавления ночной продукции глюкозы печенью.

Оценка правильности предположения о том, что терапия метформином в дополнение к инсулинотерапии улучшает метаболические показатели у больных СД типа 2 в состоянии субкомпенсации заболевания, была осуществлена в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях [12]. В одном исследовании 19 больных с неадекватной компенсацией углеводного обмена 12 недель принимали метформин по 1 г 2 раза в день и следующие 12 недель — плацебо. В другом исследовании 14 пациентов, уже получавших метформин и инсулин, продолжали принимать метформин в первоначальной дозе (1-2,5 г), а в следующие 12 недель были переведены на плацебо. Результаты исследований свидетельствуют о достоверном снижении показателей гликемии натощак и HbA1c в группе пациентов, получавших метформин, по сравнению с плацебо. Кроме того, во 2-м исследовании у 14 пациентов отмечено значительное снижение уровня общего холестерина и фракции ЛПНП по сравнению с плацебо. По данным UKPDS (1998), метформин является препаратом, прием которого приводил к снижению уровня смертности, связанной с наличием сахарного диабета, а также снижал число приступов стенокардии и острых нарушений мозгового кровообращения [11]. Не исключается, что это обусловлено способностью метформина снижать окисление липидов и уровни свободных жирных кислот, приводя к ингибированию повышенной активности цикла Рандля (глюкозо-жирнокислотный цикл). Дополнительное назначение метформина приводило к снижению дозы инсулина у наблюдаемых больных. Метформин является прекрасным дополнением не только к инсулину, но и к глитазонам и препаратам сульфонилмочевины.

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, ибо важнейшим звеном патогенеза СД типа 2 является секреторный дефект β-клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность — почти постоянный признак СД типа 2, что обусловливает необходимость применения метформина. Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины является эффективной формой терапии, которая интенсивно используется клиницистами уже много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины [13]. По мнению исследователей [14], комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии. Это хорошо видно на результатах перекрестного исследования 50 больных СД типа 2 с вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины [9], которые были разделены на 2 группы. Пациентам первой группы дополнительно был назначен метформин три раза в день, а больным второй группы дополнительно было назначено вечернее введение инсулина NPH. При проведении сравнительной оценки эффективности и переносимости терапии констатировано одинаковое улучшение показателей гликемии при обоих вариантах комбинации. Уровень холестерина сыворотки значительно снизился при приеме метформина (p < 0,005), но не на фоне инсулинотерапии. Было замечено, что все пациенты предпочитали дополнительное назначение метформина инсулинотерапии.

Следует отметить, что терапия метформином практически во всех странах до последнего времени имела тенденцию к использованию малых и средних доз, чем, видимо, и обусловлено стремление к ранней комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Выводы же исследования UKPDS основывались на применении более высоких доз метформина. На рис. 3 представлены результаты анализа назначаемой дозы метформина в ряде стран по сравнению с применяемой в исследовании UKPDS.

Из рис. 3 видно, что доза метформина, используемая повсеместно, значительно ниже той эффективной дозы, которая использовалась в исследовании UKPDS. Возможно, это и стало основой для создания эффективной терапевтической формы препарата, содержащей 1000 мг (Глюкофаж 1000), кроме того, удобной в применении больными. Многочисленными исследованиями доказано, что максимальная эффективность препарата достигается при использовании суточной дозы 2500-3000 мг, что при наличии дозировки в 1000 мг позволяет пациенту принять 2,5-3 табл. Это, естественно, повышает комлайентность больных.

Данные контролируемых исследований показали, что с увеличением дозы препарата не наблюдается учащения побочных эффектов, что продемонстрировано на рис. 4.

Из рис. 4 видно, что частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при дозе 1000 мг соответствует таковой при дозе 500 мг, а при дозе 2500 мг не выше, чем при дозе 1000 мг. При таких дозировках не отмечено учащения частоты лактат-ацидоза, что делает Глюкофаж 1000 безопасным в применении. По различным данным, лактат-ацидоз встречается при применении Глюкофажа крайне редко (0,03 случая на 1000 пациентов в год). Лактат-ацидоз возможен лишь при назначении препарата пациентам с широко известными противопоказаниями.

Доза Глюкофажа, как и любого препарата метформина, в пределах 500-3000 мг/сут. не предрасполагающий фактор, но у пожилых желательно уменьшить дозу из-за возрастного снижения клиренса метформина.