Международный эндокринологический журнал 2(4) 2006

Вступ

Удосконалення методів діагностики і впровадження в клініку комп'ютерної томографії, кісткової денситометрії, сонографічного дослідження, імуноферментного визначення паратгормону, радіоізотопного сканування дозволило вчасно діагностувати та встановити справжню поширеність гіперпаратиреозу, а також переглянути попередні судження про надзвичайну рідкість цього захворювання, оскільки реальна частота гіперпаратиреозу в сотні разів вища [9]. Завдяки вдосконаленню лабораторних методів визначення кальцію й інструментальних методів стало зрозумілим, що гіперпаратиреоз (ГПТ) головним чином перебігає безсимптомно, як правило, до маніфестації ускладнень, проте за частотою виявлення серед захворювань ендокринної системи знаходиться на третьому місці після цукрового діабету й гіпертиреозу [4]. ГПТ є частою причиною таких поширених захворювань і станів, як сечокам'яна хвороба, рецидивуюче каменеутворення, жовчнокам'яна хвороба, хондрокальциноз, кальцифікуюча хвороба серця, гострі й хронічні панкреатити, хронічні виразки тощо, обговорюється його участь у виникненні такого поширеного захворювання, як остеоартроз [2].

Вторинний ГПТ є адекватною відповіддю організму на гіпокальціємію, низький рівень кальцитріолу, гіперфосфатемію з високою секрецією паратгормону. Усі ці три стани трапляються при нирковій недостатності, тому саме ця недуга розглядається як основна причина розвитку вторинного ГПТ. Насправді, вторинна гіперфункція прищитоподібних залоз спостерігається набагато частіше, ніж первинний ГПТ, хоча її поширеність у літературі не описана. Це пов'язано із значною розповсюдженістю захворювань і станів, що супроводжуються тривалою, сталою гіпокальціємією, викликаючи тим самим гіперплазію прищитоподібних залоз і надмірну продукцію паратиреоїдного гормону [2].

Численні дослідження показують порушення мінеральної щільності кісткової тканини й кісткового метаболізму в пацієнтів із хронічною дисфункцією печінки [18]. Зміни структурно-функціонального стану кісткової тканини при хронічних захворюваннях печінки часто об'єднують терміном печінкової остеодистрофії, що, у свою чергу, охоплює остеопороз, остеомаляцію і периостальні реакції [20]. Проте найчастіше при хронічних гепатитах і цирозах печінки реєструється остеопороз.

Остеопенічний синдром і остеопороз, за даними різних авторів, виявляються при цирозах печінки з частотою, що перебуває в межах від 18% до 46% [13, 20]. Різними дослідниками виявлений різний відсоток пацієнтів з остеопорозом, проте всі наголошують на суттєвій втраті кісткової маси й зниженні мінеральної щільності кісткової тканини при гепатитах і цирозах печінки, що трапляються в 4 рази частіше, ніж у когорті здорових осіб. Зміни в кістковій тканині пов'язані з негативним впливом різноманітних чинників, серед яких виділяють холестаз, порушення всмоктування кальцію в кишечнику (синдром мальабсорбції кальцію), хронічне імунообумовлене запалення, порушення синтезу активних метаболітів вітаміну D, дисгормональні зрушення, застосування методів агресивної терапії тощо [19]. Формування остеопенічного синдрому й остеопорозу при патології печінки є багатофакторним, а патогенетичні механізми цього процесу остаточно не розкриті [21]. На даному етапі доведено існування взаємозалежності між основними клінічними симптомами ураження печінки й порушеннями структурно-функціонального стану кісткової тканини [10, 20].

Одним із важливих механізмів формування остеопенічного синдрому й остеопорозу в пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки є розвиток вторинного гіперпаратиреозу. Перебіг хронічних гепатитів і цирозу печінки вірогідно асоціюється з гіпокальціємією, що залежить від тяжкості проявів захворювання. Найчастішими порушеннями мінерального обміну у хворих на хронічний гепатит є тенденція до гіпокальціємії та гіперкальціурія; у хворих на цироз печінки — виражена гіпокальціємія на тлі підвищених втрат кальцію із сечею й гіперфосфатурія [1]. Стійка гіпокальціємія спричиняє стимуляцію прищитоподібних залоз та зумовлює розвиток вторинного ГПТ. На існуванні такого зв'язку наполягають численні дослідники [13, 14, 17]. Враховуючи гіпокальціємію, підвищені втрати кальцію із сечею, низькі рівні активних метаболітів вітаміну D у сироватці крові, а також участь купферовських клітин печінки в деградації ПТГ [7], можна гіпотезувати, що гіперфункція прищитоподібних залоз відіграватиме ключову роль у порушеннях кісткового ремоделювання і втратах кісткової маси [16].

Паратгормон має широкий діапазон біологічної дії, пов'язаної передусім із попередженням гіпокальціємії. Сюди відносять зростання резорбції кістки, стимуляцію реабсорбції кальцію в дистальних ниркових канальцях, інгібування реабсорбції фосфатів у проксимальних ниркових канальцях та стимуляцію ниркового гідроксилювання 1α-гідроксилазою 25-гідроксивітаміну D і синтезу 1,25-дигідроксивітаміну D [8, 13]. Процеси резорбції кісткової тканини ПТГ посилює за рахунок збільшення активності остеокластів із розчиненням кристалів гідроксиапатиту і виділенням у кров іонів кальцію і фосфору. Процес збільшення концентрації кальцію у крові при цьому складається з трьох етапів:

— мобілізації кальцію з перилакунарної кістки, тобто з пулу глибоких остеоцитів;

— відновлення його рівня в позаклітинній рідині;

— підтримання постійного рівня кальцію в крові шляхом його виділення з кістки (з пулу поверхневих остеоцитів) [11].

За довготривалої гіперсекреції ПТГ посилюється також і утворення кістки, але активація процесів резорбції значно переважає.

За хронічних захворювань печінки доведено дисбаланс процесів ремоделювання із значною активацією резорбції [15], що може виступати ознакою вторинного гіперпаратиреозу. Натомість відзначається залежність порушень процесів резорбції і кісткотворення та ступеня їх роз'єднання від етіологічних чинників хронічного гепатиту й цирозу печінки [3].

Метою роботи було встановлення можливої участі надмірної секреції паратиреоїдного гормону й розвитку вторинного гіперпаратиреозу у формуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини в пацієнтів із цирозом печінки.

Матеріал і методи

Під спостереженням знаходилося 64 хворих на цироз печінки. Середній вік обстежених становив 51 ± 6 років, середня тривалість захворювання 5 ± 3 роки. Відзначалося вірогідне переважання чоловіків (52 проти 12). Діагноз хронічного захворювання печінки був верифікований на підставі даних анамнезу, клінічних показників, лабораторних і інструментальних методів обстеження [6]. При встановленні етіологічних чинників діагностовано цироз печінки алкогольного генезу в 23 хворих, вірусний В цироз печінки встановлено у 3 пацієнтів, вірусний С цироз — у 26, вірусний В і дельта цироз — у 6, ідіопатичний — у 7. Залежно від ступеня компенсації процесу всі обстежені пацієнти були розподілені на підгрупи відповідно до градацій Чайльда — П'ю [6]. Так, до класу А було віднесено 16 хворих, до класу В — 27, до класу С — 21.

Концентрацію паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові визначали імуноферментним методом за допомогою набору I-PTH ELISA (DSL, USA). Використовувався ферментно-посилений «двоступеневий» сендвіч-тип імуноаналізу. Визначення концентрації ПТГ проводили в лабораторії радіоімунного та імуноферментного аналізу Івано-Франківської обласної клінічної лікарні за допомогою фотометра загального призначення «Stat Fax 303 Plus» («Awareness Technology», USA).

Для оцінки кальцій-фосфорного обміну визначали загальний та іонізований кальцій сироватки крові, його екскрецію із сечею щодо креатиніну (концентраційний індекс — Uca/Ucr), сироватковий рівень неорганічного фосфору, екскрецію даного іону з сечею, концентраційний індекс (Uph/Ucr). Дослідження концентрації кальцію в сироватці крові і його екскрецію із сечею проводили уніфікованим методом за кольоровою реакцією з крезолфталеїнкомплексоном; фосфору — методом УФ-детекції, використовуючи набори науково-виробничої фірми «Simko Ltd» (Львів). Кількість іонізованого кальцію в сироватці крові розраховували за формулою Тодорова [5]. Загальний білок сироватки крові визначали уніфікованим методом за біуретовою реакцією. Усім хворим також проводили визначення ступеня дисфункції печінки за допомогою наступних тестів: рівень загального і прямого білірубіну в сироватці крові, активність амінотрансфераз і g -глутамілтранспептидази, тимолова проба, холестерин, загальний білок і білкові фракції, протромбіновий індекс, використовуючи загальноприйняті методики.

Для створення контрольних показників лабораторні обстеження проведені 15 здоровим особам (контрольна група), які відповідали за статево-віковими характеристиками дослідній групі.

Для дослідження стану кісткової тканини використовували метод подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DEXA), користуючись апаратом «Challenger» (DMS, Франція). Визначали мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) поперекового відділу хребта й дистального відділу променевої кістки за наступними параметрами: bone mineral density — мінеральну щільність губчастої кістки; а також відносні показники — Т-індекс (peak bone mass) — МЩКТ стосовно здорових молодих людей (20-45 років) в одиницях стандартного відхилення (SD — standart deviation) і Z-індекс (age matched) — МЩКТ стосовно здорових людей своєї вікової групи.

Остеопороз діагностували за умов відхилення показників щільності кісткової тканини більше –2,5 SD від нормальних величин (за шкалою Z для осіб 20-29 років та за шкалою Т для хворих старше 30 років); остеопенію — при відхиленні показників щільності кісткової тканини від –1,0 до –2,5 SD від нормальних величин [12]. Остеопенію І ступеня визначали при відхиленні вказаних показників від –1,0 до –1,5 SD; остеопенію ІІ ступеня — при відхиленні від –1,5 до –2,0 SD; остеопенію ІІІ ступеня — при відхиленні від –2,0 до –2,5 SD.

Статистичний аналіз проведено на ПК Pentium-II за допомогою комп'ютерної статистичної програми Statistica-5.0.

Результати дослідження та їх обговорення

Проведені дослідження засвідчили суттєві порушення кальцій-фосфорного обміну, зміни в системі кальцій-регулюючих гормонів, а також зниження МЩКТ у хворих на цироз печінки, проте вираженість дисбалансу залежала від ступеня тяжкості перебігу захворювання. Так, у всіх обстежених пацієнтів встановлено зниження МЩКТ аж до остеопорозу. При дослідженні поперекового відділу хребта загалом по групі остеопороз діагностовано у 23 хворих, остеопенічний синдром ІІІ ст. — у 17, остеопенічний синдром ІІ ст. — у 15, остеопенічний синдром І ст. — у 9. При дослідженні дистального відділу променевої кістки найчастіше реєструвався остеопенічний синдром ІІІ ст. (у 29 пацієнтів з 64 обстежених); остеопороз зареєстровано у 17 хворих. Встановлено сильний кореляційний зв'язок між показниками МЩКТ поперекового відділу хребта й дистального відділу променя (r = 0,73; P < 0,019). Частота виявлення структурно-функціональних порушень кісткової тканини залежала від етіології цирозу печінки, тяжкості перебігу захворювання, а МЩКТ корелювала з основними лабораторними показниками, що визначають дисфункцію печінки. Найчастіше остеопоротичні зміни реєструвалися у хворих з алкогольним ураженням печінки. Так, серед таких пацієнтів остеопороз поперекового відділу хребта зафіксовано в 12 пацієнтів, остеопенію ІІІ ст. — у 7, у решти — остеопенію ІІ ст. (4 осіб). Натомість найчастіше остеопоротичні зміни в дистальній ділянці променевої кістки реєструвалися у хворих із вірусними ураженнями печінки. У цій групі (хворі з вірусним В, С і вірус-асоційованим цирозом печінки) остеопороз діагностувався у 14 пацієнтів; у поперековій ділянці хребта остеопороз діагностувався в 9 хворих. Отже, при цирозі печінки спостерігається системне зниження МЩКТ, що торкається як губчастої, так і компактної тканини.

При аналізі змін МЩКТ стосовно ступеня дисфункції печінки засвідчено залежність між показниками щільності кісткової тканини і критеріями Чайльда — П'ю. Частота виявлення остеопорозу в поперековій ділянці хребта представлена на рис. 1. Так, з наростанням ступеня декомпенсації вірогідно погіршувався і стан кісткової системи. У пацієнтів класу С за критеріями Чайльда — П'ю остеопороз реєструвався у першу чергу (у 14 хворих з 21). При компенсації процесу (клас А) остеопороз виявлявся тільки у 3 пацієнтів.

Отримані результати засвідчують високу частоту діагностики порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини при цирозах печінки та вказують на існування патогенетичних зв'язків між ступенем дисфункції печінки й глибиною патологічних змін кісткової системи. Порушення мінерального обміну й зміни в системі кальцій-регулюючих гормонів визначають розлади кісткового ремоделювання і втрати кісткової маси. Результати визначення індикаторів кісткового «оберту» представлені в табл.1.

У пацієнтів із цирозом печінки спостерігаються виразні зміни кальцієвого й фосфорного обмінів, що корелює зі ступенем декомпенсації процесу. У хворих класу А за Чайльдом — П'ю відзначаються підвищені втрати кальцію й фосфору із сечею на тлі збереження нормальних сироваткових рівнів цих іонів. У хворих класу В за Чайльдом — П'ю спостерігається гіпокальціємія й підвищена екскреція кальцію із сечею. Найбільш виразна гіпокальціємія визначається у хворих класу С, а втрати кальцію із сечею набувають максимального значення — 9,73 ± 1,6 ммоль/добу. Незважаючи на еукальціємію у хворих із вірусними цирозами печінки, відзначається вірогідне зниження концентрації іонізованого кальцію в сироватці крові, що наростає відповідно до тяжкості процесу. Виразна гіпокальціємія відзначається у хворих на цироз алкогольного генезу в у пацієнтів у стані декомпенсації.

Разом із цим ми спостерігали підвищені рівні паратгормону в більшості обстежених пацієнтів. Проте концентрація ПТГ залежала від етіології цирозу печінки й ступеня дисфункції печінки. Так, у контролі концентрація інтактного ПТГ становила 34,2 ± 2,4 пг/мл (абсолютний діапазон коливань — 16-41 пг/мл). Низькі рівні гормону зафіксовані у хворих із алкогольним цирозом печінки — 24,8 ± 2,6, але вірогідних відмінностей із контрольною групою не встановлено (P > 0,05). Серед 23 обстежених пацієнтів з алкогольним цирозом у 18 виявлено низькі значення ПТГ, у чотирьох — нормальні та в одного пацієнта — високе. При вірусних цирозах відзначено низький рівень ПТГ у крові тільки у двох пацієнтів, у решти — високі значення. Це дозволяє припустити, що при різних етіологічних формах цирозу печінки у формуванні прискорених втрат кісткової маси й становленні остеопорозу відіграють провідну роль різні патогенетичні чинники. При вірусному цирозі високі концентрації ПТГ і вторинний гіперпаратиреоз створюють умови для високого рівня кісткового обміну, на тлі якого й відбуваються підвищені втрати кісткової маси. Потрібно також відзначити кореляційний зв'язок між сироватковим рівнем іонізованого кальцію й концентрацією ПТГ (r = –0,54; P < 0,01). Гіперкальціурія й гіпокальціємія спричиняють підвищену секрецію ПТГ.

Концентрація паратгормону вірогідно змінювалася залежно від тяжкості захворювання. Так, найвищі рівні гормону зафіксовані в пацієнтів із декомпенсацією циротичного процесу (клас С за Чайльдом — П'ю). Окрім цього, концентрація ПТГ корелювала з показниками, що визначають ступінь дисфункції печінки: з протромбіновим часом (r = –0,41; P < 0,01); з вмістом альбуміну в крові (r = –0,48; P < 0,01); з концентрацією загального білірубіну (r = 0,36; P < 0,05); із концентрацією холестерину (r = –0,32; P < 0,05). Нами проведено також кореляційний аналіз між концентрацією ПТГ і показниками МЩКТ поперекового відділу хребта і променевої кістки. Сильний кореляційний зв'язок встановлено щодо ПТГ і МЩКТ дистального відділу променевої кістки (r = –0,58; P < 0,01), причому такий зв'язок характеризував як хворих із вірусним, так і алкогольним цирозом. Щодо МЩКТ поперекового відділу хребта, то кореляційний зв'язок мав меншу силу (r = –0,51; P < 0,01). Це вказує на переважне ураження кортикальної кістки при гіперфункції прищитоподібних залоз.

Отримані нами результати про підвищення концентрації ПТГ у пацієнтів із цирозом печінки підтверджується даними літератури. Так, вказується, що концентрація ПТГ при хронічних захворюваннях печінки, зокрема при первинному біліарному цирозі, підвищується, незважаючи на адекватне заміщення дефіциту вітаміну D і нормальні (або субнормальні) сироваткові рівні кальцію [12]. Дослідники припускають, що автономне підвищення секреції ПТГ, що, у свою чергу, стимулює недостатність активних метаболітів вітаміну D і вторинний гіперпаратиреоз, трапляється частіше, ніж діагностується, ще до маніфестації клінічних ознак недуги, і стає причиною ранніх втрат кісткової маси. Зростання концентрації ПТГ у крові відповідно до наростання ступеня дисфункції печінки відзначено й у іншій роботі [15]. При цьому має значення порушення функції купферовських клітин, яким належить роль у розщепленні й інактивації ПТГ [5]. При наростанні декомпенсації суттєво порушується функція цих клітин, що позначається на рівнях паратгормону, призводячи до більш тривалої його експозиції.

Отже, у хворих на цироз печінки відзначаються значні порушення кальцій-фосфорного обміну, високий відсоток порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини, низькі значення МЩКТ у поперековому відділі хребта й дистальному відділі променевої кістки на тлі підвищеного вмісту паратиреоїдного гормону в крові. Розвиток вторинного гіперпаратиреозу в певної частки пацієнтів (хворі з вірусним цирозом, високим ступенем дисфункції печінки) може бути причиною розладів процесів ремоделювання, пришвидшених втрат кісткової маси й формування остеопорозу.

Перспективи подальших розробок у цьому напрямку будуть сприяти розкриттю інших механізмів розвитку остеопорозу при хронічних недугах печінки.

Висновки

1. У хворих на цироз печінки відзначається зниження мінеральної щільності кісткової тканини в поперековому відділі хребта й дистальному відділі променевої кістки.

2. У хворих на цироз печінки відзначається порушення кальцій-фосфорного обміну, що залежить від етіологічних чинників і ступеня декомпенсації при цирозі печінки.

3. У хворих на цироз печінки встановлено високий рівень паратиреоїдного гормону в сироватці крові, причому відзначається залежність від етіології цирозу й ступеня дисфункції печінки.

4. При цирозах печінки HCV- i HBV-етіології спостерігається зростання концентрації паратиреоїдного гормону в крові із формуванням синдрому вторинного гіперпаратиреозу, обумовлюючи патогенетичні особливості процесів ремоделювання й високий темп втрат кісткової маси.