Международный эндокринологический журнал 2(4) 2006

Вступ

Гормони щитоподібної залози впливають на метаболічні процеси в усіх органах і тканинах, діють на різні види обміну, включаючи мінеральний. Результати численних досліджень свідчать про порушення фосфорно-кальцієвого обміну й зміни мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) як при надлишку тиреоїдних гормонів, так і при їх нестачі [1]. У літературі є дані як про ущільнення структури кісткової системи, особливо в дитячому віці, так і про демінералізацію кісткової тканини, що виникає на тлі замісної терапії тиреоїдними гормонами [2, 3]. Особливо актуальною є проблема для ендемічних регіонів України, до яких належить Тернопільська область, де гіпотиреоз як прояв йододефіцитної патології має тенденцію до зростання поширеності. Так, в 2001 р. поширеність гіпотиреозу в області становила 90,0, в 2002 р. — 94,4, в 2003 р. — 98,5, в 2004 р. — 104,1, а в 2005 р. — 112,8. Незважаючи на наявність досліджень, присвячених патології мінерального обміну при захворюваннях щитоподібної залози [4], єдиної точки зору про наявність і ступінь вираженості порушення фосфорно-кальцієвого балансу не існує, що може бути пов'язано як з неоднорідністю груп обстежуваних хворих, так і з застосуванням низькоінформативних методів дослідження МЩКТ. Тому метою нашої роботи було вивчення особливостей впливу недостатності тиреоїдних гормонів на показники мінерального обміну й МЩКТ методом двофотонної рентгенівської денситометрії, динаміки цих параметрів під впливом замісної терапії гіпотиреозу й можливостей попередження розвитку остеопатії у хворих, які проживають в йододефіцитній місцевості.

Матеріали та методи

Для реалізації поставленої мети нами обстежено 23 хворих на первинний гіпотиреоз віком від 20 до 66 років, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному відділенні Тернопільської ОКЛ. Тривалість захворювання (а саме час від моменту встановлення діагнозу й початку замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів) становила від 3 до 29 років. Середньодобова доза L-тироксину, яку отримували пацієнти, складала 135,5 ± 17,5 мкг. Серед обстежених було 15 жінок і 8 чоловіків. 2 хворих поступили у стадії компенсації, 7 — субкомпенсації, 14 — декомпенсації. Під стадією компенсації розуміли відсутність скарг і нормальний рівень тиреотропного гормону (ТТГ) на тлі лікування L-тироксином; стадію субкомпенсації визначали за відсутності клінічних ознак гіпотиреозу, але при підвищеному рівні ТТГ, а декомпенсації — при появі скарг або клінічних ознак захворювання поряд з підвищеним рівнем ТТГ.

Причинами гіпотиреозу були: вроджені вади щитоподібної залози — аплазії (у 3 хворих); субтотальна резекція щитоподібної залози з приводу дифузного токсичного зоба (у 5 осіб); аутоімунний тиреоїдит (у 4 обстежених). У 9 пацієнтів вірогідних причин для розвитку гіпотиреозу не було виявлено.

Контрольну групу склали 20 здорових, клінічно еутиреоїдних донорів віком від 19 до 52 років. Обидві групи хворих одержували для харчування лише йодовану сіль.

Хворим було проведено визначення рівня тироксину й ТТГ в динаміці, а також рентгенологічне дослідження гіпофіза з метою виключення аденоми. Дослідження фосфорно-кальцієвого обміну та процесів ремоделювання кісток включало вивчення концентрації кальцію в сироватці крові та в добовій кількості сечі комплексонометричним методом з мурексидом, концентрації неорганічного фосфору в сироватці крові та в добовій кількості сечі методом відновлення фосфорно-молібденової гетерополікислоти за Бриксом, рівня лужної фосфатази (ЛФ) колориметричним методом з 4-амінофенозоном.

Визначення МЩКТ проводили методом двофотонної рентгенівської кісткової денситометрії за допомогою рентгенівського денситометра Lunar DRX-a №2589 (Dual Energy X-Ray Absortiometry (DRX) фірми Lunar І). Метод забезпечує максимальну швидкість і точність вимірів. Час вимірювання — 2-10 хвилин, точність — 0,5-2%, або 0,012-0,3 г/см². Доза радіаційного навантаження при скануванні всього хребта складає 3 Мбер і при цьому в 5 разів нижча за дозу опромінення при звичайній рентгенографії.

За допомогою приладу вивчали наступні параметри: ВМD (bone mineral density) — мінеральну щільність губчатої тканини — окремо кожного хребця поперекового відділу хребта — L1, L2, L3, L4, а також всього проміжку L1-L4 з міжхребцевими щілинами в г/см² з точністю до 0,03 г/см². Крім того, вивчали відносні показники: T (peak bone mass) стосовно здорових молодих людей в одиницях відхилення SD (standart deviations) і показники в процентах від рівня здорових молодих людей (Young adult). Згідно з рекомендаціями робочої групи ВООЗ з обстеження й лікування хворих на остеопороз, діагностику остеопорозу проводили, грунтуючись на Т-масштабі: у межах норми знаходяться значення, що відрізняються менш ніж на (±1) SD, значення в межах від (±1) SD до (±2,5) SD класифікуються як остеопенія, значення менше (–2,5) SD вважають остеопорозом, а більше (+2,5) — остеосклерозом.

Статистичну обробку результатів проводили на ПЕОМ за допомогою Т-критерію Ст'юдента. Результати оцінювалися за рівнем значимості p < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Дослідження стану кістково-суглобової системи було проведено в 23 хворих на гіпотиреоз. 14 (60,8%) хворих не пред'являли будь-яких скарг на зміни в кістковій системі, але активне опитування виявило, що найбільш частими скаргами були: біль в руках і ногах постійного характеру, у великих і дрібних суглобах рук і ніг, у ділянці хребта. Одночасно пацієнти скаржилися на відчуття слабкості, парестезії, судомні посмикування м'язів рук і ніг.

Оцінка остеоденситограм свідчить про наявність демінералізації кісток у хворих із зниженою функцією щитоподібної залози. У табл. 1 подані показники МЩКТ відносного значення Young adult та коефіцієнту відхилення Т у поперековому відділі хребта у хворих на гіпотиреоз. Отримані дані свідчать, що в обстежених хворих на гіпотиреоз переважало зниження МЩКТ, що було більш вираженим в L1 та L4. Тобто мінеральна щільність наростала від L1 до L3, в той час як на рівні L4 була на 8,6% менше, ніж на рівні L3, що може свідчити про посилену функціональну навантаженість цього хребця. При цьому спостерігалася велика дисперсія отриманих результатів. Так, МЩКТ у хворих на гіпотиреоз знаходилася в L1 в межах від 0,691 до 1,269 г/см², в L2 — від 0,872 до 1,304 г/см², в L3 — від 0,984 до 1,387 г/см², в L4 — від 0,934 до 1,301 г/см². Тому рівень показника Young adult коливався в межах від 125 до 81%, а показник Т — від (–2,8) SD до (+2,6) SD. У цілому у 8 (34,8%) обстежених хворих виявлено остеопенію різного ступеня тяжкості, у 5 (21,8%) пацієнтів діагностовано остеопороз, у 3 (13,0%) — остеосклероз, у 7 (30,4%) МЩКТ була в межах норми (табл. 2). Отримані різнонаправлені зміни мінеральної щільності кісток в обстежених хворих на гіпотиреоз вимагали більш детального аналізу можливих причин виявлених порушень. Тому в табл. 2 представлена частота порушення МЩКТ у хворих на гіпотиреоз із урахуванням статі, вікового чинника, тривалості й причини захворювання, стадії компенсації, індексу маси тіла (ІМТ). Аналіз отриманих даних показав, що в чоловіків остеопенія й остеопороз спостерігалися рідше, ніж у жінок, а при порівнянні остеоденситограм пацієнтів різних вікових груп виявлено, що з віком частота й тяжкість випадків зниження кісткової щільності зростає. Отримані нами результати узгоджуються з даними літератури [1] стосовно того, що жіноча стать і похилий вік є чинниками ризику розвитку остеопорозу. Це може бути пов'язане з віковою перебудовою організму, оскільки естрогени мають протекторну дію на кісткову тканину, а зменшення їх кількості, починаючи з пременопаузального періоду, сприяє посиленню катаболічних процесів у кістках.

Найбільш виражений негативний вплив на щільність кісткової тканини у хворих на гіпотиреоз має тривалість захворювання. Так, хоча частота випадків остеопеній у групі хворих із тривалістю захворювання від 5 до 15 років більша (50,0%), ніж у пацієнтів із тривалістю захворювання понад 15 років (33,3%), проте остеопороз у хворих із більшою тривалістю захворювання спостерігається у 2,5 рази частіше, ніж в осіб із терміном хвороби 5-15 років. Це корелює з тривалістю отримання пацієнтами замісної терапії гормонами щитоподібної залози.

Нами також відмічено, що підвищена маса тіла, що часто є однією з ознак гіпотиреозу, значно знижує ризик розвитку остеопорозу й остеопенії у хворих. Саме у цих пацієнтів відмічені підвищення МЩКТ і розвиток остеосклеротичних явищ.

У хворих із стадією декомпенсації і субкомпенсації порушення мінеральної щільності кісток спостерігається рідше, ніж у пацієнтів із тривалою й стійкою компенсацією патологічного процесу. Це дозволяє допустити посилення катаболічних процесів у білковій матриці кісток по мірі компенсації гіпотиреозу на тлі замісної терапії тиреоїдними препаратами. Слід підкреслити, що базисна терапія гіпотиреозу тиреоїдними гормонами призводить до підсилення обмінних процесів у кістковій тканині, що, особливо при гіпотиреозі, є чутливою навіть до невеликих доз тиреоїдних гормонів [5, 6]. Крім того, замісна терапія може відновити чутливість кісткової тканини до паратгормону, нормалізація підвищеного рівня якого проходить досить повільно [3]. У процесі замісної терапії гіпотиреозу наступає прискорення метаболізму кісткової тканини, що сприяє поступовій демінералізації останньої, ступінь якої зростає по мірі збільшення тривалості прийому тиреоїдних препаратів на тлі низької пікової маси кісткової тканини. Проведені нами денситометричні дослідження підтверджують вищевказане.

Проведений аналіз впливу причин розвитку гіпотиреозу на порушення МЩКТ показав, що у хворих з вродженою патологією щитоподібної залози остеопороз розвивався найбільш часто (66,7%). Це може бути зумовлено тривалою замісною терапією тиреоїдними препаратами з метою компенсації фізіологічних і біохімічних порушень (що виникають при недостатності ендогенного тироксину), яка разом з малою піковою кістковою масою є чинником ризику остеопорозу й остеопенії. У хворих з ідіопатичним та післяопераційним гіпотиреозом частота порушення МЩКТ приблизно однакова. При гіпотиреозі, спричиненому аутоімунним тиреоїдитом, випадків остеопенії виявлено не було, проте спостерігався остеопороз в 1 (25,0%) хворого. Проте невелика кількість спостережень не дозволяє зробити об'єктивних і узагальнених висновків.

Проведені нами дослідження з визначення рівня неорганічного фосфору та загального кальцію в сироватці крові та їх екскреції з сечею свідчать про недостатню діагностичну інформативність даних біохімічних маркерів зміни МЩКТ [2]. Так, рівень кальціємії у хворих на гіпотиреоз коливався в межах від 2,12 до 2,63 ммоль/л, що було в межах норми. Середньостатистичний параметр вірогідно не відрізнявся від рівня загального кальцію в пацієнтів контрольної групи (р > 0,05) (табл. 3). Рівень неорганічного фосфору в сироватці крові хворих на первинний гіпотиреоз змінювався в межах від 0,84 до 1,16 ммоль/л, що не виходило за межі показників контрольної групи (р > 0,05).

При аналізі показників загального кальцію й неорганічного фосфору в крові хворих на гіпотиреоз різних вікових груп значних відмінностей у порівнянні між собою і контрольною групою виявлено не було. Проте у хворих після 60 років намічалася тенденція до наростання фосфатемії, а також зниження рівня кальціємії у цій же віковій групі. При цьому показник рівня кальцію сироватки крові вірогідно відрізнявся від такого ж у хворих інших вікових груп, а також контролю.

Представлені значення кальціємії й фосфатемії у хворих на гіпотиреоз залежно від компенсації захворювання дозволили відмітити тенденцію до зниження середньої концентрації загального кальцію у крові хворих з декомпенсованим гіпотиреозом порівняно з відповідними показниками хворих гіпотиреозом у стані тривалого еутиреозу. Проте значимих відмінностей рівня фосфатемії у хворих з декомпенсованим і компенсованим гіпотиреозом виявлено не було. Вивчення показників кальціємії й фосфатемії у хворих на гіпотиреоз залежно від тривалості захворювання не дозволило виявити значних відмінностей.

Середня концентрація лужної фосфатази статистично не відрізнялася від відповідного показника контрольної групи. Відмінностей рівня даного показника в крові хворих із компенсованим і декомпенсованим гіпотиреозом виявлено не було. Це дозволяє погодитися з даними літератури [3], що ЛФ не є в достатній мірі специфічним показником кісткового метаболізму, оскільки на її рівень можуть впливати інші патологічні стани організму, наприклад порушення функціональної здатності печінки.

Визначення рівня добової екскреції кальцію й неорганічного фосфору було проведено в 17 хворих на гіпотиреоз. Середній рівень добової кальциурії в них мав тенденцію до зниження порівняно з відповідним показником контрольної групи (p < 0,01). Значення добової кальциурії коливалися в межах від 91,3 до 324,3 мг/добу. Гіперкальциурія була характерною для хворих жіночої статі в періоді менопаузи на тлі компенсації гіпотиреозу. Порівняння показників добової екскреції кальцію у хворих різних вікових груп між собою й контрольною групою значних змін не показало (p > 0,05). Відмічено вірогідне зниження рівня кальциурії (p < 0,05) у хворих на декомпенсований гіпотиреоз порівняно з аналогічним показником у хворих в стадії компенсації та осіб контрольної групи.

Зміни рівня добової екскреції фосфору знаходилися в межах від 0,9 до 2,8 г/добу, що вірогідно не відрізнялося від показників контрольної групи. Гіпофосфатемія була виявлена у 2 (11,7%) хворих у стадії декомпенсації. При порівнянні показників добової фосфатурії у хворих різних вікових груп, з різною тривалістю захворювання й стадією компенсації значних відмінностей не спостерігалося.

Виявлені у хворих на гіпотиреоз порушення МЩКТ різного ступеня вираженості, що протікають на тлі змін фосфорно-кальцієвого балансу, обгрунтували необхідність включення препаратів кальцію до лікування з метою корекції остеопатії. Тому обстежені нами хворі на первинний гіпотиреоз були розділені на 2 групи, репрезентативні за віком, статтю, тривалістю захворювання. Пацієнти 1-ї групи (12 осіб) отримували базову терапію гіпотиреозу (L-тироксин у вищенаведених дозах, вітаміни групи В та Е, гіпохолестеринемічні препарати, засоби для покращання мікроциркуляції). 2 група (11 осіб) додатково протягом 12 місяців отримувала по 2 тримісячних курси терапії з включенням препаратів кальцію (Кальцемін Адванс, що містить 500 мг кальцію у вигляді цитрату й карбонату, 200 МО вітаміну Д₃, 40 мг магнію, 7,5 мг цинку, 1 мг міді, 1,8 мг марганцю та 250 мкг бору). Хворим обох груп рекомендували дієту, багату на солі кальцію, фосфору та аскорбінову кислоту. За пацієнтами проводилося динамічне спостереження, яке показало, що включення до комплексної терапії кальцію й вітаміну Д₃ істотно знижує темпи прогресування остеопенії й здійснює позитивний вплив на МЩКТ (табл. 4).

Отже, аналіз отриманих у процесі дослідження даних показав, що у хворих на гіпотиреоз спостерігається порушення МЩКТ, яке проявляється появою остеопенії й остеопорозу хребців поперекового відділу хребта. Дані зміни більш виражені у хворих жіночої статі менопаузального віку при тривалому анамнезі захворювання на тлі компенсації гіпотиреозу. При цьому знижується рівень кальціємії, наростає добова кальціурія, що свідчить про посилення обмінних процесів у кістковій тканині на тлі замісної терапії гіпотиреозу. Механізм розвитку тиреоїдної остеопатії під час проведення лікування L-тироксином детально наведений у ряді досліджень [3, 5]. Основною причиною зниження мінеральної щільності кісток при тривалому застосуванні тиреоїдних гормонів є посилення метаболізму в кістковій тканині на тлі зниження її пікової маси, що проявляється демінералізацією кісткових структур. Разом з тим у 13,4% хворих нами виявлено остеосклероз хребців. Невелика кількість досліджень не дозволяє зробити об'єктивних висновків щодо причини та патогенезу виникнення цього порушення кісткової структури. Поява і посилення змін МЩКТ у хворих на первинний гіпотиреоз сприяє погіршенню якості життя і збільшує ризик переломів. Отримані нами дані, що свідчать про наявність демінералізації кісткової тканини на тлі замісної терапії гіпотиреозу, вказують на необхідність включення препаратів кальцію і вітаміну D₃ до комплексної терапії даної патології щитоподібної залози. Рання діагностика тиреоїдної остеопатії і своєчасна корекція порушень фосфорно-кальцієвого обміну може стати важливим засобом профілактики остеопорозу і його ускладнень при гіпотиреозі.

Висновки

1. Порушення мінеральної щільності кісткової тканини, що проявляється розвитком остеопенії, остеопорозу та остеосклерозу і проходить на тлі змін фосфорно-кальцієвого балансу організму, спостерігається у 69,6% хворих на первинний гіпотиреоз, які проживають у йододефіцитній місцевості.

2. Вираженість змін мінеральної щільності кісткової тканини прямо пропорційно залежить від віку, статі, тривалості замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів і обернено пропорційно — від індексу маси тіла.

3. Для корекції порушення кальцієвого обміну, мінеральної щільності кісткової тканини та вторинної профілактики прогресування даних змін доцільно застосовувати курси лікування препаратом Кальцемін Адванс на тлі масової профілактики йододефіциту йодованою сіллю.