Международный эндокринологический журнал 2(4) 2006

Введение

Аутоиммунная полиэндокринопатия — кандидоз- эктодермальная дистрофия (АПЭКЭД) является аутосомно-рецессивным заболеванием, при котором поражаются многие ткани организма, но главным образом эндокринные железы. Это заболевание известно как аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС-I) и обусловлено мутациями в аутоиммунном регуляторном гене [1]. Следует отметить, что не менее 45 мутаций гена ассоциированы с АПЭКЭД [2]. Доказано, что ген расположен в хромосоме 21.q 22.3 и экспрессируется в клетках различных иммунокомпетентных органов, таких как тимус, лимфатические узлы, селезенка, печень эмбриона [3, 4]. Мутация обусловливает образование специфических аутоантител к тканям и клеткам организма [5] с развитием деструкции тканей (преимущественно эндокринных желез), образование частичного дефекта в клеточном звене иммунитета (хронический кожно-слизистый кандидоз) и развитие эктодермальных дистрофий [1].

В связи с недостаточной осведомленностью врачей с клинико-лабораторными признаками вышеуказанного заболевания приводим собственное наблюдение.

Материалы и методы

Объект исследования — мальчик в возрасте 14 лет. Срок наблюдения за пациентом составил 4 года, включая врачебные осмотры и лабораторные исследования. Уровни кортизола, Т₄, антитела к тиреоглобулину определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирм DSL, Monobind, Orgentec. Концентрации ТТГ, фактора некроза опухоли альфа (ФНОб), интерлейкина-8 (ИЛ8), антител (АТ) класса IgG к C.Albicans и тиреопероксидазе исследовали при помощи тест-систем ООО «Укрмедсервис» (г. Донецк, Украина). Определение секреции цитокинов проводилось путем стимуляции липополисахаридными (ЛПС) антигенами C.Albicans и E.coli культур цельной крови в течение 24 часов. Антинуклеарные антитела (АNA), экспрессия дифференцировочных антигенов мононуклеаров (CD3, CD4, CD8, CD20) исследовались реакцией иммунофлюоресценции. Уровень комплемента в сыворотке крови устанавливался методом радиального гемолиза в геле; IgG, A, M — иммунодиффузией. Фагоцитарная активность нейтрофилов определялась латексом. Люминол-зависимую хемилюминесценцию лейкоцитов исследовали на серийном хемилюминометре ХЛМ 1Ц-01, работающем в режиме счета фотонов (имп/с). Клинические, биохимические методы выполнялись согласно утвержденным методикам.

Результаты

Ребенок от первой нормально протекавшей беременности, преждевременных родов. Масса тела при рождении 2300,0 г. До года у ребенка присутствовала гипотрофия I степени. Прививки выполнялись соответственно возрасту, без поствакцинальных осложнений. Реакции с внутрикожным введением туберкулина отрицательные. У больного ежегодно регистрировались ОРВИ и бронхиты — по 3-5 эпизодов. В 2 года ребенок перенес ангину и герпетический стоматит. Время начала дальнейших заболеваний представлено в табл. 1. На протяжении 3-го года жизни у больного появились признаки алопеции, кандидомикоза, ониходистрофии и онихомикоза. С пятилетнего возраста замечено отставание ребенка в росте и развитии. В возрасте 6 лет у ребенка зарегистрирован эпидемический паротит. В 11 лет больной был впервые обследован в клинике по поводу выпадения волос на голове, а также выпадения ресниц и бровей, тогда же были диагностированы аутоиммунный тиреоидит, хронический аутоиммунный гепатит, хориоретинит. В связи с тиреоидитом в проводимую терапию был включен L-тироксин. При последующем поступлении в клинику в возрасте 12 лет у ребенка была выявлена транзиторная умеренная гиперазотемия. В 13 лет у больного была диагностирована хроническая надпочечниковая недостаточность, проявляющаяся в виде общей слабости, повышенной утомляемости, гиперпигментации кожи и др. В связи с этим в терапию был добавлен преднизолон по 5 мг в сутки. В связи с частыми респираторными инфекциями у пациента неоднократно возникали эпизоды острой надпочечниковой недостаточности, в том числе с потерей сознания. Последнее ухудшение состояния возникло на фоне острой респираторной инфекции, в связи с чем больной был госпитализирован в реанимационное отделение. При поступлении состояние ребенка тяжелое, отмечались вялость, адинамичность, сопор. Температура тела — 36,7°С, частота дыхания — 36 в минуту, пульс — 102 удара в минуту, АД — 80/40 мм рт.ст. Ребенок правильного телосложения, пониженного питания, низкорослый. Наблюдается избыточное развитие подкожно-жирового слоя на груди и животе. Масса — 27 кг, рост — 126 см, отмечено отставание (рис. 1) в физическом (соответствует 8 годам) и половом (детские наружные гениталии) развитии. Отмечена инфантильность интеллекта. При осмотре кожных покровов наблюдается их сухость, мраморный рисунок, а также тотальная гиперпигментация, особенно выраженная в периорбитальной области, вокруг локтевых и фаланговых суставов. На голове отмечено полное выпадение волос, а также ресниц и бровей. При осмотре зубов и ногтей наблюдается их дистрофия, онихомикоз, особенно выраженный на ногтях пальцев ног. Подчелюстные лимфоузлы 1-1,5 см в диаметре, плотные, эластичные. Небные миндалины гиперплазированы (I степень). При пальпации щитовидная железа не увеличена, однородной консистенции. При аускультации легких выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет. Тоны сердца глухие, систолический шум над предсердной областью. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, один раз в день.

Лабораторное обследование: в общем анализе крови наблюдается снижение лейкоцитов до 3,8 Г/л, уровни эритроцитов, тромбоцитов, гемоглобина, СОЭ в пределах физиологической нормы. В биохимическом анализе крови зарегистрированы снижение натрия — 118 ммоль/л, глюкозы — 3,2 ммоль/л и повышение калия — 6,8 ммоль/л, мочевины — 10,4 ммоль/л, билирубина — 21 мкмоль/л (преимущественно непрямого), трансаминаз. При этом антитела к вирусам гепатита А, В и С не обнаружены. Тимоловая проба, протромбиновый индекс, уровни холестерина, общего белка, хлориды, кальций крови в пределах нормы. Симптомы Труссо, Хвостека отрицательны. При исследовании кортизола (исследовался трехкратно) и Т₄ зарегистрировано (табл. 2) снижение уровней обоих гормонов. Содержание кортизола в сыворотке крови пациента во время появления признаков надпочечниковой недостаточности составило 143,5 нмоль/л, со снижением в последующих анализах — до 55,0 и 43,7 нмоль/л. Обнаружены антинуклеарные антитела, высокий титр антител к тиреоглобулину, антитела к одно- и двуспиральной ДНК. В мазке из зева высеяны грибы рода Candida 10⁸. В сыворотке крови одновременно выявлены высокие уровни антител к C.Albicans — 84,3 Ед/мл. Бактериологические исследования крови, мочи, кала на грибы отрицательны. В общем анализе мочи наличие белка — 0,034, плоского эпителия. При ультразвуковом исследовании щитовидной железы отмечены ее диффузные изменения: неоднородность паренхимы, повышенная эхогенность ткани железы с уменьшением общего ее объема (1,95 см³), правой (1,1 см³) и левой (0,85 см³) доли, перешейка. Печень: структура неоднородна, повышенной эхогенности за счет гиперэхогенных включений линейной формы, диффузно расположенных в паренхиме. Селезенка: паренхима однородная, увеличена. Определяется гипоэхогенная паренхима обеих почек. В надпочечниках патологических образований не обнаружено. Яички расположены в мошонке, поверхность их ровная, с четким контуром. Паренхима средней эхогенности. Правое яичко: 21 × 7,7 × 9,9 мм. Левое яичко: 17 × 8,4 × 11 мм. При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга с МР-ангиографией артерий головного мозга очаговой и объемной патологии не выявлено. ЭКГ-ЧСС: 100 ударов в минуту. Промежуточная электрическая позиция сердца, синусовая тахикардия, АV-блокада I степени, снижение вольтажа. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки патологических изменений в легких и сердце не выявлено. На дне ОD широкое склеральное кольцо, между диском и макулой расположена россыпь ретинальных мелких очагов с пигментом. OS без патологии. Окулистом поставлен диагноз хориоретинита (рубцевание) ОD. При осмотре дерматологом выявлены тотальная алопеция, ониходистрофия, онихомикоз; ЛОР-врачом — острый ларингит. Клиническим иммунологом установлен синдром АПЭКЭД, хронический кожно-слизистый кандидоз. При иммунологическом обследовании уровень IgA — 1,47 г/л, IgG — 13,5 г/л, IgM — 1,1 г/л. Снижена экспрессия ряда дифференцировочных антигенов мононуклеаров: CD3⁺ — 0,9 Ч 10⁹/л, CD4⁺ — 0,4 Ч 10⁹/л, CD8⁺ — 0,3 Ч 10⁹/л, CD20⁺ — 0,3 Ч 10⁹/л, а также понижена хемилюминесценция лейкоцитов (196 Ед), комплемент (26 Ед). Уровень TNFα в сыворотке составил 2 пг/мл. В то же время зарегистрировано, по существу, отсутствие выработки вышеуказанного цитокина при стимуляции клеток крови ЛПС C.Albicans (2,4 пг/мл), резкое снижение вырабатывающегося IL-8 (в сыворотке 14 пг/мл, стимулированный ЛПС E.coli — 1050 пг/мл, ЛПС C.Albicans — 563,5 пг/мл). Лечение результатов не дало, что привело к гибели ребенка. На аутопсии — аутоиммунный полигландулярный синдром: атрофия паренхимы надпочечников, хроническая надпочечниковая недостаточность, нанизм, гипогонадизм; хронический гепатит, алопеция; катарально-десквамативный бронхит; кандидоз желудочно-кишечного тракта; хронический тиреоидит с атрофией ткани щитовидной железы и гипотиреозом и др.; дистрофические изменения почек, печени, миокарда; отек легких, отек оболочек и вещества головного мозга. В тимусе определяется жировая и соединительная ткань, в толще которой очаги скопления лимфоцитов с единичными петрифицированными тельцами Гассаля. В селезенке малое количество редуцированных лимфоидных фолликулов, многие из которых не имеют центров размножения. В слизистой пищевода, кишечника небольшое количество лимфоидных фолликулов без центров размножения.

Обсуждение

АПС I типа характеризуется наличием 3 основных заболеваний: хронического кожно-слизистого кандидоза (ХКСК), болезни Аддисона, гипопаратиреоза. Диагноз считается достоверным при наличии не менее 2 любых вышеперечисленных заболеваний [6]. В нашем случае у пациента диагностированы ХКСК и болезнь Аддисона. Несмотря на высокую частоту встречаемости гипопаратиреоза [7], у больного отсутствовали его признаки (судороги, снижение уровня кальция и др.). Следует отметить типичность появления кандидоза у описываемого пациента как первого проявления болезни, возникновение признаков надпочечниковой недостаточности впоследствии [1]. Важно указать, что при АПС-I наблюдаются и другие эндокринные (гипогонадизм, сахарный диабет I типа и др.) и неэндокринные (эктодермальная дистрофия, пернициозная анемия, хронический атрофический гастрит, мальабсорбция, хронический активный гепатит и др.) заболевания [8]. Из эндокринопатий у больного наблюдались гипогонадизм и аутоиммунный тиреоидит. Отмечено, что аутоиммунный тиреоидит относится к необычным проявлениям у больных с АПЭКЭД и был описан как первая эндокринопатия только у одного финского пациента. Установлено, что характерными эктодермальными проявлениями при АПС I типа являются гипоплазия эмали зубов, дистрофия ногтей, алопеция, присутствовавшие у данного больного [1, 5]. Возможны кератопатия, витилиго и кальцификация барабанных перепонок [5]. Из других неэндокринных заболеваний у больного присутствовали аутоиммунный гепатит, онихомикоз. Считается, что аутоиммунный гепатит является относительно частым проявлением АПЭКЭД и регистрируется у каждого пятого больного с АПС I типа [9], хотя в большинстве случаев является хроническим и почти бессимптомным. Хотя наличие кожно-слизистого кандидоза является одним из основных признаков заболевания, у пациентов с данной патологией нередки случаи хронических грибковых инфекций другой этиологии. Особенностью иммунного статуса больного явилось не только снижение экспрессии ряда дифференцировочных антигенов лимфоцитов, хемилюминесценции нейтрофилов, уровня комплемента и продукции цитокинов на антигены C.Albicans и E.coli, но и повышение уровня антинуклеарных антител (ANA), антител к нативной и односпиральной ДНК.

Выводы

1. Характерными чертами синдрома у больного явилось наличие 2 основных заболеваний: хронического кожно-слизистого кандидоза и болезни Аддисона, развившихся у пациентов в порядке, типичном для их возникновения. Из других заболеваний, характерных для АПС I типа, у пациента наблюдались эктодермальные нарушения в виде алопеции, дистрофии эмали зубов и ногтей, гипогонадизм, аутоиммунный гепатит.

2. Отсутствие гипопаратиреоза как основного заболевания, встречающегося с высокой частотой при данном синдроме, и наличие аутоиммунного тиреоидита являлись необычными чертами описанного случая АПС I типа.

3. Особенностями иммунологической реактивности явились снижение экспрессии дифференцировочных антигенов лимфоцитов, хемилюминесценции нейтрофилов, уровня комплемента и продукции цитокинов в ответ на ЛПС-антигены C.Albicans и E.coli, а также повышение уровня ANA, антител к нативной и односпиральной ДНК.