Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Біль є одним з основних симптомів у клініці внутрішніх хвороб і тим чинником, що чи не найбільш гостро турбує хворих, є обтяжливим і значною мірою знижує якість життя пацієнтів. Для цукрового діабету (ЦД) характерним є біль у нижніх кінцівках. У патогенезі болю в ногах при ЦД відіграють роль ангіопатія та полінейропатія. Залежно від переважного ураження судин чи нервів характеристики больового синдрому суттєво відрізняються. При полінейропатії патогенез, а відповідно й характеристика болю є більш різноманітними. Відмінність проявів обумовлена тим, що до болю призводить ураження різних типів нервових волокон [17, 18].

Найчастіше виникає біль, пов'язаний з подразненням дрібних чутливих волокон. У більшості випадків пацієнт сприймає його як постійний пекучий біль у стопах, інколи в литках, характерним для якого є посилення у нічний час та у спокої. Дещо рідше виникає біль, обумовлений ураженням та демієлінізацією великих та середніх рухових нервів. Цей біль також виникає переважно у стані спокою та у нічний час, часто супроводжується судомами м'язів стоп, литок, а інколи навіть стегон.

Біль, обумовлений діабетичною ангіопатією нижніх кінцівок, має більш однорідний характер. Причиною цього болю є ішемія нижніх кінцівок. Виникає біль, на відміну від нейропатичного, переважно при фізичному навантаженні, внаслідок неспроможності судин доставити м'язам адекватну кількість кисню. Цей біль хворі часто характеризують як відчуття важкості, різі в ногах, що виникає при ходьбі. При швидкому прогресуванні стенотичного ураження судин і розвитку різкої неспроможності доставляти кисень тканинам біль, що виникає при ходьбі, сприймається як гострий, значної інтенсивності, який не дозволяє хворому йти далі й змушує його відпочивати. Даний симптом носить назву переміжної кульгавості [3, 8]. При прогресуванні судинного ураження й різкій невідповідності між можливостями доставки кисню й потребою в ньому ішемічний біль може виникати й у стані спокою (діабетична ангіопатія ІІІ стадії). У подальшому розвиваються трофічні виразки та гангрени [16, 19]. Як і при діабетичному ураженні рухових нервових стволів, ішемічний біль може супроводжуватися судомами. Їх відмінністю від нейропатичних є виникнення при фізичному навантаженні.

Основним патогенетичним напрямком зменшення інтенсивності ішемічного болю в ногах є поліпшення кровопостачання. У той же час, згідно з результатами масштабних багатоцентрових досліджень, на сьогодні відсутні засоби, що здатні вірогідно й на тривалий час зменшити ступінь ішемії та загальмувати прогресування ангіопатії нижніх кінцівок [7]. Ефективність більшості запропонованих препаратів [3, 8, 9] є або низькою (пентоксифілін, нафтидрофурил, антиагреганти, вазодилататори), або недостатньо доведеною (простагландини) [7]. Отже, проблема зменшення ішемічного болю в пацієнтів з діабетичною ангіопатією нижніх кінцівок є доволі актуальною.

Мета роботи: вивчення ефективності Мідокалму (толперизону гідрохлориду) в комплексному лікуванні больового синдрому при діабетичній ішемії нижніх кінцівок.

Обгрунтування вибору препарату

Мідокалм (толперизону гідрохлорид) відноситься до міорелаксантів центральної та периферичної дії, але профіль дії препарату є більш широким. Зокрема, Мідокалму притаманна судинорозширювальна дія. Її пов'язують як з безпосереднім впливом препарату на судинну стінку, так і зі зниженням спазму поперечносмугастих м'язів і поліпшенням унаслідок цього кровопостачання кінцівок. На початку застосування у клінічній практиці Мідокалм розглядали як препарат з переважно судинною дією [6]. Є порівняльні дані, які вказують, що поліпшення периферичного кровообігу при застосуванні Мідокалму краще, ніж при застосуванні препаратів пентоксифіліну [1, 6]. Доцільність застосування Мідокалму при ішемічних больових синдромах обумовлена також клонідиноподібними та лідокаїноподібними властивостями толперизону гідрохлориду [11, 14] та здатністю внаслідок цього впливати на інший, не обумовлений ішемією, біль.

Ми раніше описували позитивний вплив Мідокалму на перебіг больового синдрому у хворих з діабетичною нейропатією нижніх кінцівок [4]. У тому дослідженні в частини хворих була також діабетична ангіопатія нижніх кінцівок з помірним обмеженням периферичного кровообігу (І-ІІ стадія). На тлі застосування Мідокалму в цих хворих відмічали зростання реографічних індексів і поліпшення кровопостачання дистальних відділів кінцівок. Таким чином, вивчення ефективності Мідокалму при ішемічній формі синдрому діабетичної стопи вбачається актуальним.

Характеристика хворих та методів дослідження

Ми обстежили 56 хворих на ЦД типу 1 (39 пацієнтів) та типу 2 (17 пацієнтів). Чоловіків було 48, жінок — 8. Середній вік хворих складав 53,1 ± 1,07 року, середня тривалість діабету — 13,7 ± 1,0 року. У всіх хворих відзначався біль у ногах при ходьбі на відстань від 100 до 1000 м (в середньому — 490 ± 31,6 м) або при безперервній ходьбі 1,5-15 хвилин із середньою швидкістю 4 км на годину. У 45 хворих була ІІ-А стадія діабетичної ангіопатії (біль при ходьбі понад 200 м), у 11 — ІІ-В стадія (біль при ходьбі до 200 м). У 8 хворих періодично відзначався біль у стані спокою, при підйомі ніг у горизонтальному положенні тіла. Пульсація на a.tibialis posterior та a.dorsalis pedis була знижена. Інструментальними підтвердженнями ангіопатії були знижені гомілково-плечові індекси (ГПІ) та реографічні індекси (РІ).

Хворих поділили на дві групи. Хворі контрольної групи (26 осіб) отримували традиційну терапію ЦД та ангіопатії нижніх кінцівок (табл. 1). Хворі дослідної групи (30 осіб) додатково отримували Мідокалм перорально у дозі 150 мг тричі на добу протягом 8 тижнів. Групи хворих були зіставлені за віком, тривалістю діабету, статевим поділом, виразністю клінічних проявів (табл. 1) та умовами терапії (табл. 2).

Термін спостереження складав 8 тижнів. Для визначення ефективності лікування аналізували наступні показники: відстань ходьби без болю в ногах, інтенсивність больового синдрому, шкірну температуру, величини ГПІ та РІ. Для характеристики больового синдрому хворим пропонували оцінити інтенсивність болю в ногах через 200 м безперервної ходьби за трибальною шкалою (табл. 3). Проводили також супутнє спостереження метаболічних показників: глікемії натщесерце та протягом доби, глюкозурії, загального холестерину, атерогенних ліпопротеїдів.

Результати та їх обговорення

Основними критеріями ефективності терапії були оцінка динаміки відстані ходьби без болю, інтенсивності больового синдрому, ГПІ та РІ.

Ми досягали збільшення відстані ходьби без болю протягом 8 тижнів як в дослідній, так і в контрольній групах (рис. 1). Динаміка в дослідній групі була більш виразною й вірогідно відрізнялася від контролю. Особливо важливим, з нашої точки зору, є той факт, що при застосуванні Мідокалму відстань ходьби без болю зростала при різному ступені ішемії — в пацієнтів з ІІ-А та ІІ-В стадією діабетичної ангіопатії. Усі пацієнти з ІІ-В стадією через 4 тижні почали долати відстань 200 м без зупинок, обумовлених болем; динаміка відстані за цей час була вірогідною. У контрольній групі при ІІ-В стадії протягом 4 тижнів відстань 200 м подолали троє хворих, протягом 8 тижнів — четверо, динаміка в цій підгрупі не була значимою. Звертає на себе увагу також факт більш швидкої реакції пацієнтів на терапію в групі, що отримувала Мідокалм. П'ятидесятивідсотковий приріст відстані ходьби був досягнутий у дослідній групі через 21,6 ± 2,9 дня, а в контрольній — через 29,7 ± 3,1 дня. Подвоєння відстані ходьби без болю протягом восьми тижнів досягнено в 14 (53,8%) хворих контрольної й у 26 (86,7%) хворих дослідної груп. Середній термін досягнення подвоєння відстані склав 46,7 ± 5,6 дня у контрольній та 34,1 ± 4,2 дня у дослідній групах (відмінність між групами р < 0,02). При оцінці інтенсивності больового синдрому після ходьби на 200 м у групі, що отримувала Мідокалм, результати протягом терміну спостереження також були вірогідно кращими, ніж у контролі (рис. 2, 3).

При діабетичній ангіопатії патогенетичним напрямком лікування больового синдрому є перш за все боротьба з ішемією [5, 10, 13]. Застосування протиішемічних засобів поліпшує кровопостачання ніг, зменшує виразність болю та збільшує відстань ходьби, що й було досягнуто в контрольній групі. Мідокалм також можна розглядати як вазоактивний засіб, оскільки йому притаманна здатність до вазодилатації та поліпшення кровообігу при облітеруючих ураженнях судин нижніх кінцівок, що підтвердили проведені раніше дослідження [1]. Механізмом судинорозширювальної дії є гальмування полісинаптичного рефлексу [6], зменшення тонусу м'язів кінцівок (периферична міорелаксуюча дія) та зменшення стискання судин. Важливим є той факт, що зменшення тонусу м'язів дозволяє судинам краще реагувати на інші судинорозширювальні впливи (медикаментозні та немедикаментозні) й сприяє зменшенню периферичного судинного опору. Клінічними підтвердженнями поліпшення кровопостачання були показники ГПІ, РІ, зменшення інтенсивності болю та збільшення відстані безбольової ходьби.

З нашої точки зору, надзвичайно важливим компонентом дії Мідокалму є зменшення постійного спазму м'язів і їх перехід на роботу в режимі скорочення-розслаблення. За рахунок цього покращується м'язова помпова функція, відбувається поліпшення венозного та лімфатичного відтоку, порушення якого також можуть посилювати ішемію кінцівок. Зменшення стискання судин, зниження периферичного судинного опору та покращання відтоку міжклітинної рідини створює умови для поліпшення кровопостачання та оксигенації тканин.

Режим скорочення-розслаблення на відміну від тривалого спазму створює також гарні умови для поліпшення ауторегулювання тонусу судин та тренування тканин до ішемії. Ритмічна робота м'язів на відміну від тривалого спазму створює всі передумови для адаптації хворих до дозованої ходьби й збільшення відстані ходьби без болю. Адекватне розширення фізичних навантажень та збільшення дистанції ходьби на фоні терапії Мідокалмом є запорукою профілактики прогресування ішемії нижніх кінцівок

Застосування протиішемічної терапії в обох групах призводило до зростання величини ГПІ (рис. 4). ГПІ є простим та вірогідним методом визначення кровопостачання кінцівок і дозволяє оцінити як ступінь ішемії, так і динаміку кровопостачання при проведенні терапії. Досить висока діагностична цінність методу дозволяє опиратися на отримані показники як на цілком об'єктивні [1, 12]. Важливою перевагою даного дослідження (доплерометрії) є значна динамічність, даний показник змінюється швидше й у більшому діапазоні, ніж РІ. У зв'язку з цим у більшості країн саме визначення ГПІ, а не РІ вважають основним методом дослідження кровопостачання кінцівок.

Зростання ГПІ протягом терміну лікування відбувалося в обох групах, у дослідній групі ця динаміка була більш значимою. При застосуванні Мідокалму підвищувався також РІ, а у контрольній групі відзначалася лише тенденція до зростання (0,1 > р > 0,05).

Зменшення ішемії в контрольній групі, за даними ГПІ та РІ, мало тісний зв'язок зі зростанням відстані ходьби без болю. При застосуванні Мідокалму збільшення дистанції ходьби відбувалося в деяких пацієнтів навіть при незначній динаміці ГПІ та РІ. Це дає підставу вважати, що у виникненні болю в ногах у пацієнтів з діабетичною ангіопатією відіграють роль й інші, не пов'язані прямо з ішемією, механізми. Можливо, що Мідокалм здійснює свій вплив і на ці ланки виникнення болю. Таке припущення може бути обгрунтоване фармакологічними властивостями толперизону гідрохлориду. По-перше, Мідокалм зменшує спазм м'язів, який при діабеті може бути обумовлений не лише ішемією, а й нейропатією. Окрім міорелаксації Мідокалму притаманна лідокаїноподібна та клонідиноподібна дія [14], що також може зменшувати виразність болю як нейропатичного, так й ішемічного генезу. Деякі роботи, засвідчили позитивний вплив місцевого застосування клонідину на перебіг больового синдрому в пацієнтів з діабетичною нейропатією [11, 15].

Терапія Мідокалмом задовільно переносилася хворими. У двох хворих на початку терапії відзначалася нудота та відчуття дискомфорту в ділянці шлунка. В одного хворого на початку терапії відмічена слабкість. Ці симптоми самостійно проходили через 3-5 діб і не призводили до відміни препарату.

Терапія Мідокалмом не мала негативного впливу на метаболічні показники. Рівень базальної та постпрандіальної глікемії протягом спостереження у хворих не змінювався. Відсутніми як в контрольній, так і в дослідній групах були зміни в ліпідному профілі крові. Ми не спостерігали змін у роботі серця й системній гемодинаміці: показники ЧСС, систолічного та діастолічного тиску не відрізнялися від початкових. Як позитивний фактор слід розглядати відсутність зростання ЧСС на фоні терапії Мідокалмом, оскільки це свідчить про відсутність стимуляції симпатичної нервової системи, що може виникати у відповідь на вазодилатацію.

Висновки

1. Застосування Мідокалму при діабетичній ангіопатії сприяє зменшенню ішемічного болю в ногах та збільшенню дистанції безбольової ходьби в пацієнтів з переміжною кульгавістю.

2. Залучення Мідокалму до терапії діабетичної ангіопатії призводить до поліпшення показників гомілково-плечового та реографічного індексів.

3. Терапія Мідокалмом добре переноситься і не має негативного впливу на метаболічні показники у хворих на цукровий діабет.