Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Пероральні протидіабетичні засоби широко застосовуються для лікування хворих на цукровий діабет (ЦД), в основному (85-90%) пацієнтів з ЦД 2-го типу [1-3]. Серед них найбільш вивчені дві групи препаратів: похідні сульфонілсечовини (сульфаніламіди) й похідні гуанідину — бігуаніди.

Цукрознижуюча дія даних засобів полягає в їх здатності стимулювати β-клітини підшлункової залози до виділення інсуліну. Стимулювання відбувається на рецепторному рівні: на поверхні β-клітин існують рецептори, що чутливі до сульфаніламідів і бігуанідів. Останні взаємодіють з рецепторами та блокують калієві АТФ-залежні канали, що приводить до зниження міграції К⁺ через мембрану. Це викликає деполяризацію її й, як наслідок, активацію Са²⁺ каналів, що призводить до екзоцитозу інсулінових гранул [4]. Не вдаючись до детального висвітлення механізму дії пероральних протидіабетичних препаратів, зазначимо, що терапевтичний ефект в значній мірі залежить від їх транспорту крізь клітинну мембрану.

Відомо, що транспорт речовин крізь мембрану може здійснюватись по каналах чи завдяки молекулам-переносникам. Канали мають велику селективність, їх будова дозволяє проходити тільки певним частинкам. Крізь відповідні канали проходять катіони, аніони, невеликі молекули. Іони та молекули більших розмірів транспортуються із затратою енергії за допомогою переносників. Останні утворюють комплекси з молекулою чи іоном з одного боку мембрани й мігрують крізь неї, а на іншому боці вони розпадаються. Транспортування відбувається по градієнту концентрацій. Високоселективними комплексоутворювачами зарекомендували себе каліксарени — макроциклічні сполуки, що отримують прецизійною циклоконденсацією паразаміщених фенолів з формальдегідом (рис. 1) [5-7]. Вони мають внутрішньомолекулярні високовпорядковані ліпофільні порожнини й можуть зв'язуватися з мембраною, формуючи в ній канали, тобто вони являють собою зручну молекулярну платформу для транспортування лікарських засобів, з однієї сторони, й для модифікування різноманітними сульфонілсечовинами та бігуанідами, з другої (рис. 1).

Хімічні перетворення можна здійснювати не тільки по ароматичному фрагменту, але й по гідроксильній групі.

Щодо токсичності каліксаренів, то їх першовідкривач Д. Гютше [5] відзначає, що найпростіші немодифіковані сполуки цього класу безпечні. Біовипробування деяких модифікованих каліксаренів показали, що вони практично не проявляють токсичної дії на клітини [6], тому їх можна розглядати як перспективні молекулярні платформи для дизайну фізіологічно-активних сполук — пероральних протидіабетичних засобів, що можуть знайти практичне застосування в медицині.

Значний ріст числа публікацій та патентів, пов'язаних з медико-біологічними властивостями модифікованих каліксаренів, свідчить про значний ітерес біологів та фармацевтів до сполук цього класу.

В огляді [8] повідомляється про перспективність застосування ліпофільних катіонів трифенілфосфонію для перенесення біологічно активних речовин крізь мембрани. Даний катіон можна ввести в молекули сульфонілсечовини або бігуаніду з метою покращання транспорту їх крізь мембрану. Вигідність введення його полягає в легкості відщеплення цього катіону від біологічно активної сполуки в слабокислому або лужному середовищі. Проте даний підхід може виявитись малоперспективним із-за підвищеної токсичності препаратів з трифенілфосфонієвою групою, хоча відповідь на це питання може дати тільки експеримент.

Метою цього повідомлення є пошук організацій (фірм), зацікавлених у дослідженні цукрознижуючих властивостей каліксаренів, що на макроциклічному кістяку містять фрагменти сульфонілсечовини або бігуаніду. Можливий також синтез похідних сульфонілсечовини й гуанідину, що містять трифенілфосфонієву групу.