Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Интерес к метформину (Глюкофаж) сильно возрос после публикации в 1998 г. результатов UKPDS, показавшего, что в отличие от других сахароснижающих препаратов (глибенкламид, хлорпропамид, инсулин) только лишь прием метформина приводил к снижению риска сосудистых осложнений сахарного диабета на 32%, смертности, связанной с сахарным диабетом, — на 42%, общей смертности — на 36%, инфаркта миокарда — на 39%, инсульта — на 41%. Кроме того, применение метформина снизило число приступов стенокардии и острых нарушений мозгового кровообращения. Основным механизмом действия метформина является повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и, как естественное следствие этого, подавление продукции глюкозы печенью, повышающее поглощение глюкозы мышечной тканью, снижающее гликемию натощак. Объяснением такого положительного эффекта метформина у больных сахарным диабетом типа 2 является его влияние на основное звено патогенеза болезни. Главным патогенетическим механизмом сахарного диабета 2-го типа является инсулинорезистентность, которая может быть как врожденной, так и приобретенной. Инсулинорезистентность — частое явление и может проявляться в пожилом возрасте, при гиподинамии, артериальной гипертензии, дислипидемии и особенно при ожирении. Естественно, что при инсулинорезистентности длительная гиперсекреция инсулина поддерживает углеводный обмен на нормальном уровне, а со временем снижение секреторной способности β-клеток приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарному диабету 2-го типа. Ожирение приводит к удорожанию лечения практически всех сопутствующих заболеваний и особенно сахарного диабета, а около 90% больных СД 2-го типа имеют избыточную массу тела или ожирение. Между ожирением и сахарным диабетом существует тесная связь, которая обнаружена еще индийскими врачами более 1500 лет тому назад у тучных людей [1]. Так как ожирение — самый важный модифицируемый фактор риска сахарного диабета 2-го типа и оба состояния приобрели по распространенности глобальный характер, то ряд исследователей ввели даже термин «DiObesity», т.е. «диожирение». Роль ожирения как фактора риска в развитии сахарного диабета типа 2 интенсивно изучается. Обнаружена тесная корреляция между индексом массы тела и частотой развития сахарного диабета как у мужчин, так и у женщин. Особенно это проявляется при избыточном накоплении висцерального жира, при котором отмечается выраженная инсулинорезистентность. Таким образом, ожирение, особенно его висцеральная форма, является самой частой причиной развития инсулинорезистентности. Особенностью метформина является его способность снижать окисление липидов и уровень СЖК, приводя к ингибированию повышенной активности цикла Рандля (глюкозно-жирнокислотный цикл). Подобный механизм действия метформина способствует повышению чувствительности периферических (инсулинозависимых) тканей к инсулину. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление.

Несмотря на многочисленные публикации и сообщения, посвященные лечению сахарного диабета 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие их может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже смертью больного. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю, как правило, после застолья. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на удовлетворительном самочувствии, оттягивает начало медикаментозной терапии у многих больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает высокий уровень гликированного гемоглобина у таких больных. Именно этот показатель является объективным критерием оценки степени компенсации сахарного диабета.

При назначении лечения необходимо учитывать образ жизни и характер питания пациента, особенности течения и степень тяжести сахарного диабета 2-го типа. Залог успешности терапии больных СД 2-го типа — обучение в школе диабетика. Врачу необходимо чаще общаться с пациентами и поддерживать в них стремление бороться с болезнью. Необходимо мотивировать больного на необходимость похудения, ибо даже умеренное снижение веса (на 5-10% от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидемии и артериального давления. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что отпадает необходимость в антидиабетических средствах.

В плацебо-контролируемом рандомизированном сравнительном исследовании по профилактике сахарного диабета типа 2 (DPP) изучалось влияние стандартного изменения образа жизни, интенсивного изменения образа жизни и метформина на частоту перехода НТГ в сахарный диабет типа 2. В исследование длительностью 2 года 8 месяцев было включено 3234 участника, разделенных на 3 группы. Всем участникам исследования предписывалось изменение образа жизни (одна группа — интенсивного изменения образа жизни), а пациенты двух групп принимали либо метформин, либо плацебо. Препаратом выбора из группы метформина, так же как и в исследовании UKPDS, был избран Глюкофаж. Сравнительные результаты, представленные на рис. 1, свидетельствуют о большей эффективности интенсивного изменения образа жизни по сравнению даже с лечением метформином. Однако следует учитывать, что интенсивное изменение образа жизни требует очень больших усилий, которые не может выдержать подавляющее большинство больных. В программе DPP рандомизированная на интенсивное изменение образа жизни группа имела индивидуального тренера, 150 мин бесплатных еженедельных занятий в тренажерном зале, расписанные по времени занятия, способствующие поддержанию у пациентов мотивации на соблюдение предписанного режима. По сравнению же с группой, рандомизированной на стандартное изменение образа жизни и принимающей плацебо, положительный эффект по снижению риска прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) в сахарный диабет типа 2 составил 31%.

Изменение образа жизни, наряду с физической активностью, отказом от курения и злоупотребления алкоголем, предполагает соблюдение правильного питания. Учитывая тот факт, что более 80% больных сахарным диабетом типа 2 имеют избыточный вес, рекомендуется придерживаться низкокалорийной диеты. Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава в отличие от несбалансированной диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету можно включать волокнистую клетчатку — пектин или гуар в количестве 15 г/сутки. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10% и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Физические нагрузки являются дополнением к основным лечебным мероприятиям и должны осуществляться с учетом возможностей и состояния больного. Ежедневные физические упражнения должны осуществляться в обязательном порядке, каким бы преклонным не был возраст больного. При этом повышается поглощение глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии — неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и перенесших инфаркт миокарда должен определяться врачом. Если нет иных предписаний, то можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 минут).

Лечение инсулином и производными сульфонилмочевины приводит к нежелательной прибавке веса, поэтому более привлекательным для больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением является метформин, который снижает эндогенную продукцию глюкозы и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует поддержанию массы тела и даже вызывает ее снижение [2] (рис. 2). Известно, что уже одно снижение массы тела играет важнейшую роль в лечении сахарного диабета типа 2 у тучных пациентов. Похудение сопровождается уменьшением продукции глюкозы в печени, снижением уровня гликемии натощак, повышением секреции инсулина и улучшением чувствительности к инсулину.

Следует отметить, что терапия метформином практически во всех странах до последнего времени имела тенденцию к использованию малых и средних доз, чем, видимо, и обусловлено стремление к ранней комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Выводы же исследования UKPDS основывались на применении более высоких доз Глюкофажа. На рис. 3 представлены результаты анализа назначаемой дозы метформина в ряде стран по сравнению с применяемой в исследовании UKPDS.

Из рис. 3 видно, что доза метформина, используемая повсеместно, значительно ниже той эффективной дозы, которая использовалась в исследовании UKPDS. Возможно, это и стало основой для создания эффективной терапевтической формы препарата, содержащей 1000 мг метформина (Глюкофаж 1000), помимо всего, удобной в применении больными. Многочисленными исследованиями доказано, что максимальная эффективность препарата достигается при использовании суточной дозы 2000-3000 мг, что при наличии дозировки в 1000 мг позволяет пациенту принять 2-3 табл. Это, естественно, повышает комлайентность больных.

Данные контролируемых исследований показали, что с увеличением дозы препарата не наблюдается учащения побочных эффектов.

Из рис. 4 видно, что частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при дозе Глюкофажа 1000 мг соответствует таковым при дозе 500 мг, а при дозе 2500 мг не выше, чем при дозе 1000 мг. При таких дозировках не отмечено учащения частоты лактацидоза, что делает Глюкофаж 1000 безопасным в применении. По различным данным, лактацидоз встречается при применении Глюкофажа крайне редко (0,03 случая на 1000 пациентов в год). Лактацидоз возможен лишь при назначении пациентам с широко известными противопоказаниями.

Для больных сахарным диабетом типа 2 с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом. Глюкофаж в комбинации с препаратами сульфонилмочевины является эффективной формой терапии, которая интенсивно используется клиницистами уже много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. Глюкофаж комбинируется также с секретагогами производных аминокислот, тиазолидиндионами, ксеникалом, акарбозой.