Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Введение

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются самой частой эндокринной патологией, при этом их отличает практически десятикратно большая распространенность среди женщин, манифестация в молодом, репродуктивном возрасте. Важнейшая функция тиреоидных гормонов состоит в обеспечении развития большинства органов и систем на протяжении всего эмбриогенеза, начиная с первых недель беременности. В связи с этим любые нарушения функции ЩЖ, даже незначительные, несут повышенный риск нарушений развития нервной и других систем плода. Распространенность тиреоидной патологии в случайной репрезентативной выборке женщин на различных сроках беременности, обратившихся для постановки на учет в женскую консультацию г. Москвы, представлена в табл. 1. Как это видно из представленных данных, наиболее часто встречаются различные формы эутиреоидного зоба и носительство антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО). Несколько иной спектр патологии следует ожидать среди беременных женщин, обращающихся в специализированные эндокринологические и акушерско-гинекологические учреждения. Вероятно, среди них будет значительно больше пациенток с гипотиреозом и тиреотоксикозом.

Нами суммированы современные представления о влиянии патологии ЩЖ на репродуктивное здоровье и о принципах ее диагностики и лечения, которые будут обсуждаться ниже.

1. Во время беременности происходит изменение функционирования ЩЖ.

2. Беременность является мощным фактором, стимулирующим ЩЖ, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение.

3. Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах эмбриогенеза, необходим нормальный уровень тиреоидных гормонов.

4. Принципы диагностики и лечения заболеваний ЩЖ у беременных существенно отличаются от стандартных лечебно-диагностических подходов.

5. Как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз могут обусловить снижение фертильности у женщин и являются факторами риска нарушений развития плода.

6. Беременность может развиться на фоне как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.

7. Показания для прерывания беременности у женщин с нарушениями функции щитовидной железы существенно ограничены.

8. Показания для оперативного лечения патологии щитовидной железы во время беременности существенно ограничены.

1. Функционирование щитовидной железы во время беременности

Изменение функционирования ЩЖ у женщины происходит уже с первых недель беременности. На нее воздействует множество факторов, большая часть которых прямо или косвенно стимулирует ЩЖ женщины:

1) гиперстимуляция ЩЖ хорионическим гонадотропином:

а) физиологическое снижение уровня ТТГ в первой половине беременности;

б) повышение продукции тиреоидных гормонов;

2) увеличение продукции ТСГ в печени:

а) повышение уровня общих фракций тиреоидных гормонов;

б) увеличение общего содержания тиреоидных гормонов в организме беременной;

3) усиление экскреции йода с мочой и трансплацентарного переноса йода;

4) дейодирование тиреоидных гормонов в плаценте.

Преимущественно это происходит в первой половине беременности, т.е. в тот период, когда у плода еще не функционирует своя ЩЖ, а весь эмбриогенез обеспечивается тиреоидными гормонами матери. В целом продукция тиреоидных гормонов во время беременности в норме увеличивается на 30-50% [7].

Наиболее мощным стимулятором ЩЖ беременной, который выступает преимущественно в ее первой половине, является хорионический гонадотропин (ХГ), продуцирующийся плацентой. ХГ по своей структуре является гормоном, родственным ТТГ (одинаковые α-субъединицы, разные β-субъединицы), и в больших количествах способен оказывать ТТГ-подобные эффекты, приводя к стимуляции продукции тиреоидных гормонов. В первом триместре беременности за счет эффектов ХГ происходит существенное увеличение продукции тиреоидных гормонов, что, в свою очередь, обусловливает подавление продукции ТТГ.

Во время беременности происходит увеличение продукции эстрогенов, которые оказывают стимулирующий эффект на продукцию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в печени. Кроме того, при беременности увеличивается связывание ТСГ с сиаловыми кислотами, что приводит к существенному снижению его клиренса. В результате к 18-20-й неделе беременности уровень ТСГ удваивается. Это, в свою очередь, приводит к связыванию с ТСГ дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов. Транзиторное снижение уровня последних вызывает дополнительную стимуляцию ЩЖ со стороны ТТГ, в результате чего свободные фракции Т₄ и Т₃ сохраняются на нормальном уровне, тогда как уровень общих Т₄ и Т₃ у всех беременных женщин в норме повышен.

Уже в начале беременности происходит постепенное увеличение объема почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, что приводит к увеличению экскреции йода с мочой и обусловливает дополнительную косвенную стимуляцию ЩЖ женщины. Кроме того, повышение потребности в йоде развивается в связи с трансплацентарным переносом йода, который необходим для синтеза тиреоидных гормонов ЩЖ плода.

2. Эмбриология и физиология щитовидной железы плода

Закладка ЩЖ происходит на 3-4-й неделе эмбрионального развития. Примерно в это же время из нервной пластинки происходит закладка центральной нервной системы (ЦНС): активно начинаются процессы дендридного и аксонального роста, синаптогенез, нейрональная миграция и миелинизация, которые не могут адекватно развиваться без достаточного количества тиреоидных гормонов. ЩЖ плода приобретает способность захватывать йод только с 10-12-й недели беременности, а синтезировать и секретировать тиреоидные гормоны начинает только с 15-й недели. Таким образом, практически всю первую половину беременности ЩЖ у плода еще не функционирует, а его развитие в полной мере зависит от тиреоидных гормонов беременной.

3. Диагностика заболеваний щитовидной железы во время беременности

Как указывалось, принципы диагностики заболеваний ЩЖ во время беременности отличаются от общепринятых:

1) как правило, необходимо сочетанное определение уровня ТТГ и fT₄;

2) определение уровня общего Т₄(Т₃) и использование низкочувствительных методов определения уровня ТТГ во время беременности не информативно;

3) уровень ТТГ в первой половине беременности в норме понижен у 20-30% женщин;

4) уровни общих Т₄ и Т₃ в норме всегда повышены (примерно в 1,5 раза);

5) уровень fT₄ в первом триместре несколько повышен примерно у 2% беременных и у 10% женщин с подавленным ТТГ;

6) на поздних сроках беременности в норме часто определяется низконормальный или даже погранично сниженный уровень fT₄ при нормальном уровне ТТГ;

7) для мониторинга терапии патологии ЩЖ, как правило, используется сочетанное определение уровня fT₄ и ТТГ, а в случае лечения у беременной тиреотоксикоза — одного только уровня fT₄.

4. Беременность и йододефицитные заболевания

Йододефицитными заболеваниями (ЙДЗ), по определению ВОЗ, считаются все патологические состояния, развивающиеся в популяции вследствие йодного дефицита, которые могут быть предотвращены при нормализации потребления йода. Спектр ЙДЗ весьма широк, при этом наиболее тяжелые из них напрямую связаны с нарушениями репродуктивной функции или развиваются перинатально: врожденные аномалии, эндемический кретинизм, неонатальный зоб, гипотиреоз, снижение фертильности. Все перечисленные выше механизмы стимуляции ЩЖ беременной носят физиологический характер, обеспечивая адаптацию эндокринной системы женщины к беременности, и, при наличии адекватных количеств основного субстрата синтеза тиреоидных гормонов — йода, не будут иметь каких-либо неблагоприятных последствий. Сниженное поступление йода во время беременности приводит к хронической стимуляции ЩЖ, относительной гипотироксинемии и формированию зоба как у матери, так и у плода. В ряде исследований было показано, что даже в условиях легкого йодного дефицита уровень fТ₄ в первом триместре беременности оказывается на 10-15% ниже такового у женщин, получающих йодную профилактику [5]. По данным нашего исследования, при сравнении уровней ТТГ и fT₄ в группах женщин без тиреоидной патологии, получавших и не получавших йодную профилактику, выяснилось, что к концу беременности уровень ТТГ был статистически значимо ниже, а fT₄ выше у женщин, получавших 150-200 мкг йодида калия [1] (рис. 1).

Очень важно отметить, что термин «относительная гестационная гипотироксинемия» на сегодняшний день пока имеет лишь теоретическое обоснование, поскольку для этого состояния отсутствуют конкретные диагностические критерии. Другими словами, пока это не диагноз, который может быть установлен при гормональном обследовании беременной женщины. Под относительной гестационной гипотироксинемией подразумевают феномен, при котором, по различным причинам, уровень Т₄ у беременной женщины не достигает должного для этого физиологического состояния, но при этом сохраняется в пределах нормы для здоровых людей вне беременности. Как уже указывалось, продукция Т₄ в первой половине беременности для адекватного развития плода должна увеличиться на 30-50%. В ситуации, когда женщина проживает в условиях йодного дефицита, ее ЩЖ еще до беременности функционирует, в той или иной степени затрачивая свои резервные возможности, и даже использования мощных компенсаторных механизмов в ряде случаев может не хватить для обеспечения столь значительного увеличения продукции тиреоидных гормонов. В результате гиперстимуляция ЩЖ не приводит к должному результату, а приобретает патологическое значение, приводя к формированию у беременной зоба. Именно с этим феноменом и связывается патогенез нарушений психомоторного развития плода в условиях йодного дефицита.

Как уже указывалось, физиологическая гиперстимуляция ЩЖ беременной в условиях йодного дефицита оказывается мощным зобогенным фактором. Как показало наше исследование случайной выборки беременных женщин, обращающихся для постановки на учет в женскую консультацию, у 24% из них определялось увеличение объема ЩЖ (табл. 1) [4]. Восполнение дефицита йода, начиная с ранних сроков беременности, ведет к коррекции указанных изменений. Так, в нашем исследовании, изучавшем динамику объема ЩЖ во время беременности, у женщин, получавших и не получавших йодную профилактику (рис. 2), выяснилось, что в обеих группах от первой половины беременности ко второй произошло закономерное и статистически значимое увеличение объема ЩЖ, но в группе женщин, не получавших йодную профилактику, это увеличение было существенно больше. После родов при отсутствии йодной профилактики происходило дальнейшее увеличение объема ЩЖ, что, видимо, связано с сохранением высокой потребности в йоде в период грудного вскармливания. С другой стороны, в группе женщин, получавших дополнительно 150-200 мкг йода ежедневно, на протяжении 6-10 месяцев после родов происходило уменьшение объема ЩЖ [1].

Для восполнения дефицита йода используются различные варианты йодной профилактики. Наиболее эффективным методом, рекомендуемым ВОЗ и другими международными организациями, является массовая (популяционная) йодная профилактика, которая заключается в использовании йодированной пищевой соли. Поскольку беременность является периодом наибольшего риска формирования самых тяжелых ЙДЗ, уже на этапе планирования беременности женщинам целесообразно назначение индивидуальной йодной профилактики физиологическими дозами йода (200 мкг в день).

5. Гипотиреоз и беременность

Cубклиническим гипотиреозом считается повышение уровня ТТГ при нормальном уровне fT₄, манифестным гипотиреозом — сочетание повышения уровня ТТГ и снижения уровня fT₄. Распространенность гипотиреоза среди беременных женщин составляет около 2% (табл. 1). В связи с этим можно сделать вывод о том, что некомпенсированный гипотиреоз может не препятствовать развитию беременности, хотя, с другой стороны, как известно, даже субклинический гипотиреоз в отдельных случаях может стать причиной женского бесплодия. Патологическое значение как манифестного, так и субклинического гипотиреоза во время беременности сомнений не вызывает. Гипотиреоз беременной наиболее опасен для развития плода, в первую очередь для развития его центральной нервной системы (табл. 2).

Компенсированный гипотиреоз, по современным представлениям, не является противопоказанием для планирования женщиной беременности. При беременности повышается потребность в L-T₄ и его доза должна быть увеличена (табл. 3). О необходимости этого женщина должна знать заранее. Вне беременности обычная заместительная доза L-T₄ составляет 1,6-1,8 мкг на килограмм массы тела (около 100 мкг), во время беременности — около 2,3 мкг/кг веса (около 50 мкг). Если не увеличить дозу L-T₄ сразу после наступления беременности, уже в первом триместре можно увидеть повышение уровня ТТГ выше нормы.

6. Беременность и аутоиммунный тиреоидит

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является основной причиной спонтанного гипотиреоза. Если диагностика последнего не вызывает особых сложностей (определение уровня ТТГ), то при отсутствии снижения функции ЩЖ диагноз АИТ зачастую носит лишь вероятностный характер. Тем не менее при АИТ, когда ЩЖ поражена аутоиммунным процессом, ее дополнительная физиологическая стимуляция, происходящая во время беременности, может не достичь своей цели и, как и в ситуации йодного дефицита, у женщины не произойдет повышения продукции тиреоидных гормонов, которое необходимо для адекватного развития плода в первой половине беременности. Таким образом, АИТ во время беременности несет риск манифестации гипотиреоза у женщины и относительной гипотироксинемии у плода.

Основную сложность создает выделение среди женщин, имеющих отдельные признаки АИТ, группы с максимальным риском развития гипотироксинемии. Так, распространенность носительства АТ-ТПО с уровнем более 100 мЕд/л, как указывалось, достигает среди беременных 10%, а зоба — порой 20% (табл. 1). В связи с этим очевидно, что не всякое повышение уровня АТ-ТПО свидетельствует об АИТ и о существенном риске развития гипотироксинемии. При выявлении повышенного уровня АТ-ТПО без других признаков АИТ необходима динамическая оценка функции ЩЖ во время беременности (в каждом триместре).

Как указывалось выше, для ранних сроков беременности в норме характерен низкий или даже подавленный (20-30% женщин) уровень ТТГ (норма: 0,4-4,0 мЕд/л). В связи с этим уровень ТТГ более 2 мЕд/л на ранних сроках беременности у женщин — носительниц АТ-ТПО может косвенно свидетельствовать о снижении функциональных резервов ЩЖ и повышенном риске развития относительной гипотироксинемии [2, 6].

Возникает закономерный вопрос о том, каким образом выявить женщин — носительниц АТ-ТПО, а среди них группу с повышенным риском развития гипотироксинемии, поскольку носительство АТ-ТПО не сопровождается какими-либо симптомами. Более того, специфические клинические симптомы чаще всего отсутствуют и при гипотиреозе, даже манифестном, не говоря уже о субклиническом. Принимая во внимание высокую распространенность носительства АТ-ТПО и гипотиреоза в популяции, а также в силу ряда других причин, перечисленных ниже, ряд авторов и крупных эндокринологических ассоциаций предложил проведение скрининга нарушений функции ЩЖ у всех женщин на ранних сроках беременности.

Аргументы в пользу проведения скрининга нарушений функции ЩЖ и носительство АТ-ТПО у беременных:

1) гипотиреоз и аутоиммунные тиреопатии относительно часто встречаются среди молодых женщин;

2) субклинический, а зачастую манифестный гипотиреоз не имеет специфических клинических проявлений;

3) повышенный риск акушерских осложнений при некомпенсированном гипотиреозе;

4) повышенный риск спонтанных абортов у женщин, имеющих высокие уровни АТ-ТПО;

5) повышенный риск прогрессирования гипотиреоза во время беременности у женщин — носительниц АТ-ТПО;

6) повышенный риск развития послеродовых тиреопатий у женщин — носительниц АТ-ТПО.

Предлагаемый скрининг базируется на определении уровня ТТГ и АТ-ТПО на ранних сроках беременности. Определение ТТГ и АТ-ТПО рекомендуется проводить как можно раньше, в идеале до 12-й недели беременности (рис. 3). Если уровень ТТГ превышает 4 мМЕ/л, независимо от наличия или отсутствия антител женщинам показана терапия L-T₄. Если уровень ТТГ у носительниц АТ-ТПО составляет менее 2 мМЕ/л, назначение L-T₄ не показано, но уровень ТТГ необходимо контролировать в каждом триместре беременности. Для женщин, имеющих АТ-ТПО и уровень ТТГ в нормальных пределах, но составляющий 2-4 мМЕ/л, необходимо рассматривать вопрос о назначении превентивной терапии L-T₄.

7. Антитиреоидные антитела и риск самопроизвольного прерывания беременности

Многие работы демонстрируют, что у женщин, имеющих повышенный уровень АТ-ТПО, даже без нарушений функции ЩЖ, повышен риск спонтанного прерывания беременности на ранних сроках [8]. Патогенез прерывания беременности на сегодняшний день остается невыясненным, и прямая причинно-следственная связь между ним и носительством АТ-ТПО вряд ли присутствует. Возможно, антитиреоидные антитела являются маркером генерализованной аутоиммунной дисфункции, в результате которой и происходит выкидыш. Таким образом, какое-либо воздействие на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ не приводит к снижению риска прерывания беременности и не требуется. Кроме того, на сегодняшний день в целом отсутствуют какие-либо меры патогенетического воздействия на аутоиммунные процессы в ЩЖ. Тем не менее следует помнить о том, что носительницы АТ-ТПО входят в группу риска самопроизвольного прерывания беременности, что требует специального наблюдения со стороны акушеров-гинекологов.

8. Беременность и тиреотоксикоз

Тиреотоксикоз во время беременности развивается относительно редко. Его распространенность составляет 1-2 случая на 1000 беременностей. Практически все случаи тиреотоксикоза у беременных женщин связаны с болезнью Грейвса (БГ). По современным представлениям, выявление у беременной женщины БГ не является показанием для прерывания беременности, поскольку в настоящее время разработаны эффективные и безопасные методы консервативного лечения токсического зоба.

Диагностика болезни Грейвса во время беременности базируется на комплексе клинических данных и результатов лабораторно-инструментального исследования, при этом наибольшее число диагностических ошибок связано с дифференциальной диагностикой болезни Грейвса и так называемого транзиторного гестационного гипертиреоза. Последний не требует какого-либо лечения и постепенно, с увеличением срока беременности, проходит самостоятельно.

Основной целью лечения тиреостатиками БГ при беременности является поддержание уровня fT₄ на верхней границе нормы или несколько выше нормы с использованием минимальных доз препаратов. Принципы лечения БГ во время беременности суммированы ниже:

1) ежемесячное определение уровня fT₄;

2) препаратом выбора считается пропилтиоурацил (ПТУ), но может использоваться и тиамазол в эквивалентной дозе;

3) при тиреотоксикозе средней тяжести, впервые выявленном во время беременности, ПТУ назначается в дозе 200 мг в день на 4 приема;

4) после снижения уровня fT₄ до верхней границы нормы доза ПТУ сразу снижается до поддерживающей (25-50 мг/сут.);

5) добиваться нормализации уровня ТТГ и часто исследовать его уровень нет необходимости;

6) назначение L-T₄ (схема «блокируй и замещай»), приводящее к увеличению потребности в тиреостатике, во время беременности не показано;

7) при чрезмерном снижении уровня fT₄ (до нижнего диапазона нормы или ниже нормы) тиреостатик под ежемесячным контролем уровня fT₄ временно отменяется и при необходимости назначается вновь;

8) с увеличением срока беременности закономерно происходит уменьшение тяжести тиреотоксикоза и снижение потребности в тиреостатике, и у большинства женщин в третьем триместре последний, руководствуясь уровнем fT₄, необходимо полностью отменить;

9) после родов (через 2-3 месяца), как правило, развивается рецидив (утяжеление) тиреотоксикоза, требующий назначения (увеличения дозы) тиреостатика;

10) при приеме малых доз ПТУ (порядка 100 мг/сут.) грудное вскармливание безопасно для ребенка.

Заключение

Представленный краткий обзор проблемы не претендует на систематическое освещение всех вопросов диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности. За рамками обсуждения, помимо большого числа частных практических аспектов (например, особенности интерпретации отдельных показателей при оценке функции ЩЖ во время беременности), остались и такие крупные проблемы, как послеродовые аутоиммунные тиреопатии (послеродовый тиреоидит, послеродовая манифестация болезни Грейвса), вопросы диагностики и лечения различных форм зоба (в том числе узлового) и рака щитовидной железы, а также патология ЩЖ новорожденного, индуцированная заболеванием ЩЖ матери и ее лечением. Задачей этой статьи была скорее актуализация проблемы, которая стоит на стыке эндокринологии и гинекологии, при этом, по мере развития и совершенствования технологий, использующихся в диагностике и лечении заболеваний ЩЖ, ее актуальность продолжает расти.