Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Відомо, що гіперглікемія є головною причиною виникнення та прогресування хронічних ускладнень цукрового діабету. Зв'язок між підвищеним рівнем цукру крові й численними ускладненнями, що виникають у хворих на цукровий діабет, досить наглядно підтверджено рядом клінічних досліджень, зокрема таких, як DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) та UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Результати дослідження DCCT свідчать, що на тлі жорсткого контролю глікемії у хворих діабетом 1-го типу значно знижується ризик виникнення хронічних ускладнень, зокрема діабетичної нейропатії — на 60%, ретинопатії — на 76%, нефропатії — на 54%. Дослідження UKPDS показало, що зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA₁c) у хворих на діабет 2-го типу лише на 1% знижує ризик виникнення мікросудинних уражень на 37%, уражень периферичних судин — на 43%, летальність, пов'язану з цукровим діабетом, — на 21%. Отже, саме життя, постійна практика свідчать про ефективність жорсткого контролю глікемії в профілактиці ускладнень у хворих на цукровий діабет. Але, на жаль, необхідно визнати, що це не дає стовідсоткового ефекту навіть при наближенні рівня глюкози крові до фізіологічних значень. Що ж говорити про пацієнтів, які за різних умов не можуть отримувати належного лікування й у яких рівень глікемії далекий від ідеального. Зважаючи на те, що кількість хворих на цукровий діабет у світі прогресивно збільшується, питання ефективної профілактики й лікування ускладнень цукрового діабету в наш час стоїть досить гостро.

Серед ускладнень, що є основною причиною інвалідизації та летальності серед хворих на цукровий діабет, чільне місце посідають діабетична нейропатія, нефропатія, ретинопатія. Зважаючи на це, постає слушне питання: чому у хворих на цукровий діабет перш за все уражаються нервова тканина, нирки та сітківка? Як свідчать численні дослідження, це пов'язано з особливостями внутрішньоклітинного метаболізму глюкози в зазначених тканинах. За умов гіперглікемії надлишок глюкози поступає в усі клітини, але в більшості з них існують механізми, за допомогою яких клітини видаляють надлишок глюкози, відновлюючи внутрішньоклітинний гомеостаз. Особливість клітин ендотелію капілярів сітківки, мезангіальних клітин ниркових клубочків, нейронів і клітин Шванна полягає в тому, що в них ці механізми відсутні, отже, вони не можуть видаляти надлишок глюкози, що призводить до різкого збільшення її концентрації всередині клітини (Kaiser N. et al., 1993; Heilig C.W., 1995). Саме це, на думку багатьох дослідників, і є причиною того, що названі клітини уражаються в першу чергу. Розуміння цього призвело до активного пошуку й розробки засобів, що здатні не лише ефективно контролювати показники глюкози крові, але й знижувати її концентрацію в клітинах-мішенях.

Як саме надлишок глюкози всередині клітин призводить до їх пошкодження? На сьогоднішній день відомі чотири основні патогенетичні механізми, активація яких внаслідок надмірного надходження глюкози всередину клітини призводить до її ушкодження, а саме:

— активація поліолового шляху обміну глюкози;

— активація процесів глікозилювання;

— підвищення активності протеїнкінази С;

— підвищена активність гексозамінового шляху.

Активація означених механізмів, у свою чергу, викликає ряд інших біохімічних порушень, серед яких важливе місце посідає так званий оксидативний стрес — утворення високоактивних перекисних сполук і реактивних сполук кисню, що здатні безпосередньо пошкоджувати клітини.

Активація поліолового шляху

Ключовим ферментом цього шляху є альдозоредуктаза (рис. 1), що в звичайних умовах служить для знешкодження токсичних альдегідів з утворенням алкоголю. При фізіологічній концентрації глюкози всередині клітини її обмін відбувається без участі альдозоредуктази. В умовах гіперглікемії, коли концентрація глюкози всередині клітини різко зростає, вона в ході відновної реакції за участю цього ферменту перетворюється в сорбітол, з якого в процесі окислювальної реакції під дією сорбітолдегідрогенази утворюється фруктоза. У процесі відновлення глюкози до сорбітолу за участі альдозоредуктази використовується велика кількість НАДФ·Н, сполуки, що конче необхідна для відновлення глутатіону — універсального внутрішньоклітинного антиоксиданту. Його недостатність суттєво ослаблює систему антиоксидантного захисту і таким чином підвищує можливість пошкодження клітини внаслідок активації оксидативного стресу (Lee A.Y. et al., 1999).

Підвищене утворення кінцевих продуктів неензиматичного глікозилювання (КПНГ)

За умов гіперглікемії глюкоза неензиматичним шляхом здатна приєднуватись до молекули білка — це так званий процес глікозилювання. Підвищена активність процесів глікозилювання, за сучасними уявленнями, лежить в основі структурних і функціональних пошкоджень на клітинному й субклітинному рівнях, що можуть реалізуватись за участі декількох механізмів (рис. 2). По-перше, приєднання глюкози до молекули білка призводить до структурної модифікації останнього з утворенням кінцевих продуктів неензиматичного глікозилювання (КПНГ). При цьому в процес глікозилювання можуть вступати й ті білки, що беруть участь у регуляції транскрипції певних генів. По-друге, молекули КПНГ, потрапляючи на поверхню клітин, здатні порушувати передачу сигналу та взаємодію між міжклітинним простором і клітинами, внаслідок чого порушується функція клітин (зокрема, клітин ендотелію). По-третє, потрапляючи у кров у великій кількості, КПНГ взаємодіють із рецепторами до КПНГ, стимулюючи утворення великої кількості прозапальних цитокінів (ТНФ_α, ІЛ-1, IЛ-6), вазоконстрикторів (ендотелін-1), молекул адгезії (ІСАМ-1, VСАМ-1) та ростових факторів, шо порушують функцію судин і сприяють передчасному розвитку атеро­склерозу (Shinohara M., 1998).

Активація протеїнкінази С

В умовах підвищення глюкози в середині клітин-мішеней значно зростає синтез діацилгліцеролу (рис. 3), який є активатором класичних ізоформ ферменту протеїнкінази С (-β, -δ, -α) (Koya D., 1998; De Rubertis F.R., 1994; Xia P., 1994; Koya D., 1997). Наслідком активації протеїнкінази С є значна кількість негативних змін, у першу чергу на генному рівні, що спричинюють розвиток судинної дисфункції. Установлено, що за підвищення активності окремих ізоформ протеїнкінази С знижується активність ендотеліальної NО-cинтази, внаслідок чого знижується синтез NO-молекули, яка відіграє важливу роль в регуляції процесу вазодилатації. Навпаки, на тлі підвищеної активності протеїнкінази С посилюється синтез вазоконстрикторної субстанції — ендотеліну-1, що призводить до підвищення артеріального тиску. Крім того, на тлі підвищеної активності протеїнкінази С збільшується синтез фактора росту тромбоцитів (ТРФ_β), фібронектину, інгібітору активатора плазміногену-1 (ІАП-1), що призводить до зростання коагуляційного потенціалу крові та збільшує ризик тромботичних ускладнень (Ishii H. et al., 1996; Kuboki K., 2000; Studer R.K., 1993; Feener E.P., 1996).

Активація гексозамінового шляху

В умовах, коли рівень глюкози всередині клітини різко зростає, вона не може повністю метаболізуватись гліколітичним шляхом, частина її через низку проміжних продуктів, за участю ферменту глутамін-фруктозо-6 фосфат амінотрансферази (ГФАТ), перетворюється в N-ацетил глюкозамін (рис. 4). Приєднуючись до залишків серіну та треоніну, ця сполука здатна спричиняти різноманітні внутрішньоклітинні пошкодження, в тому числі і на генетичному рівні. Внаслідок цього зростає експресія трансформуючого фактора росту-β1, інгібітору активатора плазміногену-1 і фактора росту тромбоцитів, що веде до посилення гемокоагуляції і розвитку судинної дисфункції (Kolm-Litty V., 1998; Sayeski P.P., 1996; Wells L., 2003; Du X.L., 2000).

Оксидативний стрес

В умовах гіперглікемії внаслідок перенавантаження циклу Кребса надлишком глюкози в електрон-транспортному ланцюгу утворюється велика кількість донаторів вільних електронів — НАД·Н та ФАД·Н, що передають ці електрони на молекули кисню з утворенням великої кількості радикалів супероксиду (реактивних сполук кисню, РСК) (Korshunov S.S.,1997). Їх надлишок через активацію полі-АДФ-рибозополімерази (ПАРП, PARP) призводить до пригнічення активності ферменту гліцеральдегід-3-фосфат дегідрогенази (ГАФДГ), який є ключовим ферментом гліколітичного каскаду (рис. 6). Внаслідок блокади цього ферменту надлишок глюкози спрямовується через альтернативні шляхи метаболізму, що призводить до активації поліолового шляху, підвищеного утворення КПНГ, активації протеїнкінази С, гексозоамінового шляху, що зрештою проявляється численними структурними та функціональними пошкодженнями клітини.

Усе вищенаведене досить об'єктивно висвітлює основні патогенетичні механізми, що беруть участь у розвитку порушень мікроциркуляції в органах-мішенях (vasa nervorum, капілярах сітківки та клубочках нирок), та причини розвитку асептичного запалення в цих органах. Первинні неспецифічні мікросудинні порушення надалі ведуть до патологічних змін, характерних для кожного органу.

Незважаючи на зростаючий потік інформації, серед дослідників, які вивчають проблему ускладнень діабету, до теперішнього часу немає одностайної думки, який внесок робить кожний із вищенаведених патогенетичних механізмів у їх розвиток. Але очевидно, що досягти успіху в лікуванні ускладнень цукрового діабету можна лише за умови впливу на всі головні чинники, що призводять до їх розвитку, бажано на більшість із них. Звичайно, якщо користуватись традиційним підходом, тобто блокувати кожний окремий патогенетичний механізм, це зрештою приведе до поліпрагмазії.

Терапевтичні підходи

З урахуванням основних патогенетичних механізмів, що беруть участь у розвитку хронічних ускладнень цукрового діабету, запропоновано декілька терапевтичних підходів до їх лікування й профілактики.

Інгібітори альдозоредуктази

Доклінічні дослідження з застосуванням інгібіторів альдозоредуктази упродовж п'яти років (Ron Engerman and Tim Kern) продемонстрували покращання нервової провідності у піддослідних тварин. На жаль, досвід клінічного застосування цих препаратів не підтвердив їх ефективності в лікуванні діабетичної нейропатії.

Блокатори рецепторів КПНГ

Кілька досліджень під проводом H.P. Hammes (1991) показали, що блокатор рецепторів до КПНГ аміногуанідин ефективно попереджує виникнення структурних змін у судинах сітківки у тварин з експериментальною ретинопатією. Проте в клінічних дослідженнях аміногуанідин виявив значну токсичність і здатність провокувати розвиток аутоімунних захворювань, у зв'язку з чим у Європі препарат вилучено із клінічної практики (Viberti G. et al., 1997; Singh R. et al., 2001).

Інгібітори протеїнкінази С

Декілька доклінічних досліджень (King G.L., 1996; Bishara N.B., 2002) показали, що призначення інгібіторів протеїнкінази С попереджує зміни у судинах нирок і сітківки. Але в наш час ці препарати поки що не вийшли за рамки експерименту, крім того, для клінічного використання необхідні препарати, що здатні блокувати лише певні ізоформи протеїнкінази С.

Антиоксиданти

Це в першу чергу препарати альфа-ліпоєвої кислоти. Їх появу можна вважати своєрідним проривом у лікуванні діабетичної нейропатії. Міцно взаємодіючи з іншими системами антиоксидантного захисту (токоферол, аскорбінова кислота, глутатіон), альфа-ліпоєва кислота зв'язує реактивні сполуки кисню, що веде до розблокування одного з ключових ферментів, гліцеральдегід-3-фосфат дегідрогенази (ГФДГ), і посилення обміну глюкози гліколітичним шляхом. У ряді плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY) доведена ефективність альфа-ліпоєвої кислоти в лікуванні діабетичної нейропатії.

Активатори транскетолази

На жаль, усі перелічені вище препарати, більшість із яких не застосовується в клінічній практиці, здатні впливати лише на окремі патогенетичні ланки, тобто їм бракує головного — універсальності. Крім того, жодний із цих препаратів не впливає на першопричинний механізм пошкодження — надлишок глюкози всередині клітини-мішені.

Такою здатністю зменшувати внутрішньоклітинний надлишок глюкози володіє новий клас лікарських препаратів — активатори транскетолази. Власне кажучи, цей клас представлений сьогодні лише одним препаратом — бенфотіаміном (Мільгама^® драже, Вьорваг Фарма ГмбХ. і Ко. КГ, Німеччина). Бенфотіамін — єдиний із похідних тіаміну, що довів свою здатність впливати на більшість патогенетичних механізмів, що спричиняють розвиток пошкоджень за умови надлишку глюкози всередині клітини. Механізм його дії пов'язаний із стимуляцією транскетолази — ключового ферменту пентозофосфатного циклу, у якому метаболізується надлишок глюкози. Пентозофосфатний цикл — природний альтернативний шлях метаболізму глюкози, кінцевим продуктом якого є СО₂, вода, а також кілька проміжних продуктів, що слугують субстратом для синтезу РНК. Однак у звичайних умовах активність пентозофосфатного циклу досить низька, оскільки за нормоглікемії активність транскетолази невисока. Тому глюкоза метаболізується гліколітичним шляхом, а в разі неспроможності гліколізу — чотирма вищеописаними шляхами: поліоловим, гексозаміновим, шляхом утворення КПНГ, шляхом активації протеїнкінази С. Як відомо, коферментом транскетолази є тіаміндифосфат. Додавання тіаміну підвищує активність транскетолази, а отже, посилює метаболізм глюкози в пентозофосфатному циклі. Проте звичайні водорозчинні сполуки тіаміну здатні стимулювати активність транскетолази лише на 25%, що не дозволяє суттєво підвищити продуктивність пентозофосфатного циклу. Вирішенням проблеми стало отримання жиророзчинної сполуки тіаміну — бенфотіаміну. Бенфотіамін, завдяки наявності в його структурі ароматичного кільця, здатний вільно перетинати ліпідний бішар клітинної мембрани, внаслідок чого створюються значні концентрації тіаміну в клітинах. Активність транскетолази на фоні терапії бенфотіаміном підвищується на 250% (M. Brownlee, 2005). У дослідженні H.P. Hammes еt al. (2003) доведена здатність бенфотіаміну одночасно блокувати три патологічні шляхи ураження клітин за діабету: шлях гіперпродукції КПНГ, шлях активації протеїнкінази С, гексозаміновий шлях (рис. 7). На даний час бенфотіамін (Мільгама^® драже) є єдиним фармакотерапевтичним агентом, який одночасно здатний блокувати три основні патогенетичні механізми, і єдиним з усіх сполук тіаміну, який має такі докази. Вражаюча різниця в біодоступності препарату і його здатності стимулювати транскетолазу виводить бенфотіамін далеко за межі рутинної вітамінотерапії і робить його засобом патогенетичної терапії діабетичних ускладнень. Універсальність бенфотіаміну полягає в тому, що він впливає на першопричину ускладнень діабету — надлишок глюкози всередині клітини.

На сьогоднішній день існує широка доказова база, сформована за результатами рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень щодо ефективності бенфотіаміну (Мільгама^® драже) у лікуванні діабетичної нейропатії (Ledermann and Wiedey, 1989; Stracke et al., 1996; BEDIP, 2005, та ін.).

Доклінічні дані по використанню бенфотіаміну в профілактиці й лікуванні діабетичної ретинопатії також свідчать про високу ефективність цього препарату. У дослідженні H.P. Hammes (2003) у тварин, які жили з індукованим діабетом протягом дев'яти місяців і отримували для лікування бенфотіамін, не спостерігалося ніяких патологічних змін у судинах сітківки, на відміну від тварин із діабетом, що такої терапії не отримували й у яких виникли типові прояви діабетичної ретинопатії.

Не менш блискучими є результати досліджень по застосуванню бенфотіаміну в лікуванні діабетичної нефропатії. R. Babaei-Jadidi (2003) довів, що призначення бенфотіаміну знижує рівень мікроальбумінурії у хворих на діабетичну нефропатію на 70-80%.

Таким чином, можна сказати, що завдяки сучасним досягненням у галузі патофізіології, біохімії та інших фундаментальних наук у вивченні патогенезу ускладнень діабету намічені реальні напрямки впливу на них, що, безперечно, приведуть до здобуття ефективних засобів терапії. Одним із таких сучасних і перспективних фармакотерапевтичних засобів по праву можна вважати бенфотіамін (Мільгама^® драже).