Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Тесная связь состояния сердечно-сосудистой системы с заболеваниями щитовидной железы давно известна. Понимание физиологии работы сердца может расширить и углубить наше представление о действии гормонов щитовидной железы и подвести рациональную основу под лечение больных с синдромами гипер- и гипотиреоза.

Механизмы влияния тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему многофакторны. Основными являются следующие:

1) эффекты тиреоидных гормонов на уровне генома;

2) негеномное, прямое влияние тиреоидных гормонов на миокард, включающее воздействие на мембраны, саркоплазматический ретикулум и митохондрии;

3) воздействие тиреоидных гормонов на периферическую циркуляцию.

Воздействие Т₃ и Т₄ на миокардиоциты реализуется на уровне ядра и во внеядерных образованиях. В настоящее время имеется много доказательств непосредственного действия гормонов щитовидной железы на сердечную мышцу. Так, были обнаружены на внутренней стороне мембраны миокардиальных клеток отдельные рецепторы для тиреоидных гормонов и катехоламинов. Рецепторы тиреоидных гормонов были идентифицированы на участках-активаторах для тяжелых цепей α-миозина, Са-АТФазе саркоплазматического ретикулума, Na-К-АТФазе, являющихся важными регуляторами работы сердца.

Две Т₃-зависимых изоформы рецептора тиреоидного гормона (β1 и α1) и Т₃-независимая изоформа (α2) были идентифицированы в левом желудочке и в изолированной культуре миокардиоцитов. Т₃ оказывает прямое действие на уровень транскрипции генов в изолированных миокардиоцитах. Этот эффект сочетается с 6 и 24-часовыми латентными периодами и наблюдается в ассоциации с изменениями в содержании РНК в миокардиоцитах и синтезе протеинов. Т₃ также поддерживает стабильность мРНК и уровня трансляции протеинов. В неповрежденном сердце миокардиоциты составляют меньшую часть массы, однако они первично отвечают за изменения в работе сердца при нагрузке и гормональной стимуляции. Так как тиреоидные рецепторы присутствуют в миокардиоцитах сосочковых мышц, понятно, что Т₃ оказывает прямой ядерно-опосредованный эффект на сердце.

Как уже было отмечено выше, в противоположность геномным эффектам тиреоидных гормонов на сердце существуют и неядерные точки приложения.

Эти ответы, краткосрочные вследствие отсутствия изменений в мРНК или синтезе протеинов, включают в себя действие тиреоидных гормонов на мембраны, саркоплазматический ретикулум и митохондрии. Эффекты на мембрану включают в себя повышение активности синоатриального водителя ритма и транспорта глюкозы, Na⁺ и Са²⁺. Повышение уровня транспорта Са²⁺ саркоплазматическим ретикулумом и различные воздействия на митохондрии, включая повышение активности нуклеотидной транслоказы, обмена магния и окислительного фосфорилирования, могут реализовываться неядерным путем.

Важность неядерных эффектов заключается в быстроте реакций, которые можно наблюдать у пациентов, подвергшихся установке водителя ритма. В этом исследовании парентеральное введение Т₃ приводило к повышению сердечного выброса в течение 2 часов. Исследования на животных подтвердили, что Т₃ может быстро повысить сердечную сократимость. Неядерные эффекты также объясняют быстрый хронотропный ответ клеток предсердия на Т₃.

Одним из первых проявлений воздействия тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему у больных людей и животных в эксперименте является снижение общей сосудистой сопротивляемости. Она может понизиться на 50-70%, соответственно увеличивая приток крови к мышцам, кожным покровам, сердцу и почкам. Известно, что гипертироксинемия приводит к увеличению чувствительности β-адренорецепторов к нормальному уровню катехоламинов. Таким образом, воздействие гормонов щитовидной железы может быть как прямым, так и опосредованным через адренергические рецепторы, поскольку β-адренергические эффекты усиливают обусловленное тиреоидными гормонами снижение системной сосудистой резистентности и повышают сердечный выброс. Важность того, что снижение системной сосудистой сопротивляемости приводит к повышению сердечного выброса, заключается в том, что, применяя симптоматическую терапию вазопрессорными препаратами, можно добиться снижения сердечного выброса. Тиреоидные гормоны сами по себе являются вазодилататорами, непосредственно воздействующими на гладкомышечную ткань сосудистой стенки, вызывая ее расслабление; кроме того, тиреоидные гормоны могут влиять на эндотелий клетки, который высвобождает вазоактивные вещества (например, оксид азота).

Повышение сердечного выброса наблюдается как у больных тиреотоксикозом, так и в эксперименте.

Показатели сердечной сократимости, такие как внутрижелудочковое давление или скорость сокращения, повышены. Неинвазивные методы оценки диастолических показателей, включающих уровень диастолического расслабления и восстановления, у больных тиреотоксикозом показывают превышение уровня нормы.

Эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему (по I. Klein, К. Ojamaa в модификации В.В. Фадеева и Г.А. Мельниченко, 2002 г.) представлены на рис. 1.

Основные эффекты изменения сердечно-сосудистой гемодинамики, наблюдаемые у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом, представлены в табл. 1.

У больных с гипотиреозом минутный объем снижен, сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения повышено, частота пульса в покое снижена или нормальная, а диастолическое давление повышено, что приводит к уменьшению пульсового давления. Параллельно снижению минутного объема уменьшается и потребление миокардом кислорода. Поскольку потребность миокарда в кислороде снижается в большей степени, чем его кровоснабжение, то стенокардия развивается редко. Гипотиреоз часто имеет место у пожилых лиц, одновременно страдающих ишемической болезнью сердца. Частота такого сочетания может возрастать в связи с тем, что характерные для гипотиреоза повышение уровня липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности и повышение артериального давления являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Последнему утверждению прямых доказательств, основанных на данных проспективных клинических исследований у больных гипотиреозом, нет. Тем не менее, по данным Нидерландского исследования, выяснилось, что даже субклинический гипотиреоз является существенным и самостоятельным фактором риска инфаркта миокарда и атеросклероза аорты.

Заместительная терапия левотироксином (эутироксом), по данным большинства авторов, приводит к регрессу всех перечисленных изменений. Молодым пациентам при отсутствии какой-либо сердечно-сосудистой патологии полная заместительная доза левотироксина (L-T₄) в принципе может быть назначена сразу.

Особую осторожность следует проявлять у больных с кардиальной патологией и лиц старше 65 лет, у которых также может быть недиагностированное заболевание сердца. Эффекты тиреоидных гормонов на миокард систематизированы и представлены в табл. 2.

Ретроспективная оценка назначения левотироксина 1 503 больным гипотиреозом не выявила существенного риска побочных эффектов заместительной терапии у пожилых больных. Ухудшение течения кардиологической патологии отмечено только у 16% больных, и в 2% случаев терапия тироксином впервые проявила явления стенокардии.

Тем не менее необходимо помнить о хорошо известных осложнениях терапии гипотиреоза у пациентов с тяжелой кардиальной патологией, даже при столь малой дозе левотироксина, как 25 мкг/сут. (табл. 3).

Рассчитывая дозу левотироксина у больных с кардиальной патологией, исходят из средней потребности 0,9 мкг/кг массы тела. Лечение следует начинать с 6,25-12,5-25 мкг (в зависимости от ситуации), увеличивая дозу по 25 мкг каждые 2 месяца до нормализации уровня ТТГ. В проведении заместительной терапии гипотиреоза у пожилых пациентов или лиц с кардиальной патологией наиболее удобен эутирокс, который выпускается в шести дозировках от 25 до 150 мкг в таблетке с «шагом» в 25 мкг. Это создает удобство для врачей, пациентов и значительно повышает эффективность лечения за счет точности дозировки.

Препарат по структуре не отличается от естественного гормона щитовидной железы, что позволяет эффективно поддерживать эутиреоз. Существует также мнение, что при трудности компенсации гипотиреоза у пожилых пациентов показатель ТТГ может быть в пределах, не превышающих значений, характерных для субклинического гипотиреоза (не выше 10 мкЕД/л), а период подбора оптимальной дозы — достигать 6 месяцев. Таким образом, для этой группы лиц оптимальной дозой левотироксина является не та, которая полностью восстанавливает нормальный уровень Т₄ и ТТГ в сыворотке, а та, которая смягчает симптоматику гипотиреоза, не ухудшая состояния сердца. При субклиническом гипотиреозе вопрос о необходимости проведения заместительной терапии решается индивидуально. Назначение эутирокса может быть показано при сопутствующем нарушении липидного профиля, депрессии, причем подбирается минимально эффективная доза.

Иногда у больных с тяжелой коронарной недостаточностью одновременно имеется нелеченный гипотиреоз. В таких случаях ангиографию и коронарное шунтирование (если они показаны) следует проводить до начала лечения тиреоидными гормонами, чтобы снизить риск тяжелой интраоперационной тахикардии. Кроме того, после аортокоронарного шунтирования больные лучше переносят тиреоидные гормоны. Вопреки прежним представлениям нелеченный гипотиреоз незначительно повышает риск хирургических вмешательств. Тем не менее если у больного нет тяжелой ИБС, перед плановой операцией лучше добиться эутиреоза. Неотложные операции откладывать из-за гипотиреоза не следует.

Снижение уровня Т₃ (синдром эутиреоидной патологии) характерно и для лиц с застойной сердечной недостаточностью. М.А. Hamilton и соавт. (1998) исследовали безопасность и гемодинамические эффекты внутривенного вливания трийодтиронина у больных с резко выраженной застойной сердечной недостаточностью и отметили, что трийодтиронин обычно хорошо переносился больными. Не было выявлено его резкое влияние на частоту сердечных сокращений и интенсивность обменных процессов. Возрастал минутный объем сердца при уменьшении системного сосудистого сопротивления, что сопровождалось периферическим вазодилататорным эффектом. Сходные данные получили P. Monruzzi и соавт. (1996), использовавшие средние дозы левотироксина для лечения застойной сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией. Общепринятой точкой зрения на сегодняшний день является отсутствие необходимости проведения заместительной терапии тиреоидными гормонами при синдроме эутиреоидной патологии, однако, учитывая возможность положительного действия такой терапии у отдельных групп больных, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Сердечно-сосудистые проявления тиреотоксикоза имеют характерную симптоматику (табл. 4).

Наиболее тяжелые кардиальные проявления имеют место у пожилых пациентов с предшествующей патологией сердечно-сосудистой системы. У пожилых пациентов начальные кардиальные проявления тиреотоксикоза могут ограничиваться одной тахикардией. В этой группе пациентов другие классические признаки тиреотоксикоза могут отсутствовать, возможно, вследствие родственных изменений в адренергической активности по мере старения. При появлении мерцательной аритмии представительство кардиальных симптомов может расширяться вплоть до развития сердечной недостаточности, периферических отеков, одышки.

У пожилых пациентов за счет снижения эластичности сосудистой стенки цифры артериального давления могут быть повышены. В 10-15% случаев у больных регистрируется мерцание или трепетание предсердий, это осложнение также наиболее часто наблюдается у пожилых пациентов. У пожилых пациентов, имевших в анамнезе мерцательную аритмию или другие заболевания сердца, вероятность спонтанного восстановления синусового ритма ниже. Наличие анатомических изменений митрального клапана или левого предсердия также позволяет предположить, что нормализация ритма сердца после нормализации уровня Т₃ и Т₄ может не наступить. Пациенты с субклиническим тиреотоксикозом могут иметь тахикардию, а также клинически нераспознанные эпизоды мерцательной аритмии, которые спонтанно прекращаются. У пожилых пациентов с субклиническим тиреотоксикозом риск развития постоянной формы мерцательной аритмии в 3 раза больше, чем у лиц с нормальным уровнем ТТГ. При общем обзоре причин мерцательной аритмии 5% из них приходятся на явный или субклинический тиреотоксикоз.

Развитие мерцательной аритмии — это потенциальная угроза развития тромбоэмболии и инсультов. Хотя повышение уровня эмболий и не отмечено, их появление наиболее вероятно у пожилых пациентов с параллельно существующим заболеванием сердца. Трепетание предсердий и другие суправентрикулярные тахиаритмии (включая пароксизмальную предсердную тахикардию) являются редкими нарушениями ритма для тиреотоксикоза. Фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия практически не встречаются.

Редкость инфаркта миокарда объясняется отсутствием условий для развития тромбоза коронарных артерий. Обмен липидов у больных с ДТЗ характеризуется снижением уровня холестерина и β-липопротеидов. Кроме этого, увеличена скорость кровотока, снижена активность свертывающей и усилена активность противосвертывающей систем крови.

Сердечная недостаточность наблюдается у 15-25% больных токсическим зобом. Большинство авторов отмечают, что это осложнение чаще отмечается у пожилых больных и в отсутствие мерцательной аритмии является редкостью. В свете изменений сердечной гемодинамики это является неожиданным результатом и поднимает два основных вопроса: либо это явная тиреотоксическая кардиомиопатия, либо какие-то другие факторы должны объяснить наличие сердечной недостаточности в отсутствие сопутствующей сердечной патологии.

В большом количестве клинических исследований у пациентов, имеющих длительно существующий тиреотоксикоз, осложненный сердечной недостаточностью, отмечается превалирование групп больных пожилого возраста, имеющих риск развития сердечной патологии, предшествующую гипертензию, заболевания клапанного аппарата. У этой категории больных, как правило, существует сократительная дисфункция сердца, проявляющаяся при физической нагрузке и повышении потребности миокарда в кислороде, что характерно и для проявлений тиреотоксикоза. Большой риск развития сердечной недостаточности имеют также пожилые пациенты с мерцательной аритмией. При отсутствии всех перечисленных сопутствующих сердечных заболеваний, как отмечено выше, развитие сердечной недостаточности является редкостью. Эта группа больных может не иметь типичных проявлений тиреотоксикоза (за исключением снижения веса и наличия быстрой утомляемости), что должно насторожить лечащего врача в отношении заболеваний щитовидной железы. При анализе групп пациентов с тиреотоксикозом и сопутствующей сердечной недостаточностью и без нее отмечено, что сердечная недостаточность развивается либо у пациентов с повышенным системным сосудистым сопротивлением, либо у тех пациентов, у которых системное сосудистое сопротивление в ответ на нагрузку неадекватно возрастает.

Принципы лечения кардиальных проявлений синдрома тиреотоксикоза представлены в табл. 5.

Не менее важной является необходимость контроля функционального состояния щитовидной железы при использовании средств, содержащих фармакологические дозы йода. При наличии предшествующей скрытой тиреоидной патологии это может привести к манифестации гипотиреоза (чаще всего на фоне аутоиммунного тиреоидита) или развитию йодиндуцированного тиреотоксикоза. В практике кардиолога такими препаратами являются прежде всего амиодарон и содержащие йод рентгеноконтрастные средства, применяющиеся в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний. Тактика ведения этих групп пациентов также имеет некоторые особенности.

Эффекты фармакологических доз йода на щитовидную железу

Рассматривая эффекты влияния избытка йода на щитовидную железу, необходимо помнить о различиях между физиологическими (100-200 мкг/сут.) и фармакологическими дозами йода. Фармакологическими называются дозы, превышающие 1000 мкг (1 мг) в сутки. При рассмотрении влияния йода на функциональную активность щитовидной железы обычно речь идет об очень высоких дозах йода (десятки и сотни миллиграмм), которые содержатся в таких препаратах, как амиодарон, рентгеноконтрастных средствах, некоторых антисептиках. Экспериментальные данные указывают, что эутиреоидные лица без исходной патологии щитовидной железы сохраняют эутиреоз даже при воздействии больших количеств экзогенного йода. В то же время четыре типа осложнений, как следствие длительного применения фармакологических доз йода, описаны наиболее полно:

— йодиндуцированный тиреоидит;

— йодиндуцированный тиреотоксикоз;

— йодиндуцированный зоб;

— йодиндуцированный гипотиреоз.

Эутиреоидные лица с существующими или ранее перенесенными заболеваниями щитовидной железы особенно предрасположены к развитию йодиндуцированного гипотиреоза. Вероятность этого возрастает в случае проживания в регионах без йодного дефицита. В отличие от этого у пожилых лиц с эутиреоидным узловым зобом, проживающих в йододефицитных регионах, чаще наблюдается индуцированный йодом тиреотоксикоз. У эутиреоидных лиц с тиреоидитом Хашимото часто имеет место нарушение органификации йода в щитовидной железе (маркер — положительный тест с перхлоратом калия), что и объясняет риск развития индуцированного йодом гипотиреоза. Было показано, что введение избытка йода эутиреоидным больным с тиреоидитом Хашимото вызывало гипотиреоз у 60% из них. Гипотиреоз, связанный с повышенным содержанием йода в диете, наблюдался и у больных аутоиммунным тиреоидитом жителей Японии. Уменьшение количества потребляемого йода приводило у этих больных к нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови. Помимо развития гипотиреоза, у наблюдаемых пациентов из Японии на фоне приема йода развивался зоб. Главным результатом гистологического исследования всех пунктатов было выявление в основном значительных гиперпластических изменений в фолликулах, которые обычно наблюдаются при повышенной стимуляции со стороны ТТГ. У всех пациентов после прекращения повышенного потребления йода уровень ТТГ в крови нормализовался, зоб исчезал и гистологическая картина ткани щитовидной железы также нормализовалась. Последние исследования из Японии показали восстановление функции щитовидной железы только у пациентов без исходно повышенных антитиреоидных антител. Напротив, гипотиреоз не имел ремиссии после снижения потребления йода у пациентов, проживающих в тех же районах, которые имели сопутствующий аутоиммунный тиреоидит. Гипотиреоз легче индуцируется экзогенным йодом у эутиреоидных лиц, ранее получавших радиоактивный йод или перенесших субтотальную тиреоидэктомию по поводу болезни Грейвса, а также у лиц, имевших в анамнезе бессимптомный тиреоидит.

Изучение механизма патогенеза йодиндуцированных аутоиммунных нарушений щитовидной железы может быть произведено на основе исследования пациентов на хронической терапии амиодароном с развитием гипотиреоза. Эта тиреоидная дисфункция наблюдается у 5-32% больных и обычно транзиторна у пациентов без предшествующей тиреоидной патологии. В 200-миллиграммовой таблетке амиодарона, жирорастворимого бензофуранового соединения, содержится 75 мг йода. Это соединение имеет многомесячный период полураспада в организме, и в процессе его метаболизма ежедневно высвобождается примерно 9 мг неорганического йода. Как и в сообщениях из Японии, перманентный гипотиреоз чаще наблюдается у лиц, принимающих амиодарон, с позитивными антитиреоидными антителами. Исследования показали, что почти 75% эутиреоидных пациентов с наличием антитиреоидных антител до лечения становятся гипотиреоидными при длительном применении амиодарона. Гипотиреоз у этих пациентов ассоциировался со значительным ростом титра антител к тиреопероксидазе. Эти данные позволяют предположить наличие стимулирующего эффекта йода (амиодарона) на тиреоидный аутоиммунитет. Однако возможно, что повышение титра антитиреоидных антител является вторичным эффектом, то есть следствием йодиндуцированного гипотиреоза, вызывающего повышение уровня тиреотропного гормона с последующей стимуляцией синтеза тиреоидных антигенов и/или их высвобождения.

Как уже было сказано выше, у лиц с сопутствующим хроническим аутоиммунным тиреоидитом прием амиодарона может ускорить развитие гипотиреоза. Диагностика этого состояния основана на определении сниженного уровня свободного тироксина и повышенного ТТГ. В клинической картине отмечаются классические признаки гипотиреоза: снижение работоспособности, сухость кожи, зябкость, запоры, сонливость, расстройство внимания, брадиаритмии, отеки. Субклинический вариант может протекать бессимптомно, но сопровождаться дислипидемиями (снижением уровня липопротеидов высокой плотности, повышением уровня липопротеидов низкой плотности и соответственно повышением коэффициентов ЛПНП/ЛПВП и общего ХС/ЛПВП) и психическими расстройствами, преимущественно депрессивного характера. Пациенты могут предъявлять жалобы на болезненность в области щитовидной железы. После отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается, но на это могут понадобиться месяцы в связи с длительным периодом полувыведения препарата. В случае необходимости лечение амиодароном может быть продолжено, однако пациентам необходимо назначать эутирокс. Рекомендуется начинать заместительную терапию эутироксом с минимальной дозы — 25 мкг/сут., с постепенным повышением ее до эффективной под контролем уровня ТТГ. При этом необходимо учитывать риск декомпенсации кардиальной патологии или развития нарушений сердечного ритма и не допускать этого. При субклиническом гипотиреозе вопрос о необходимости проведения заместительной терапии решается индивидуально. Назначение эутирокса может быть показано при сопутствующем нарушении липидного профиля, депрессии, причем подбирается минимально эффективная доза.

У больных, принимающих амиодарон, особенно у тех, кто проживает в регионах йодного дефицита, как это имеет место в подавляющем большинстве территорий России, часто наблюдается тиреотоксикоз. По всей вероятности, в щитовидной железе таких больных исходно существуют автономные участки, и высвобождающийся из амиодарона йод усиливает синтез тиреоидных гормонов в них. Однако тиреотоксикоз наблюдали и у больных без явных признаков исходной патологии щитовидной железы. В некоторых из этих случаев тиреотоксикоз был следствием одной из форм лекарственного тиреоидита — деструктивного процесса в железе, индуцированного, скорее всего, самим амиодароном, а не йодом. Действительно, в опытах in vitro амиодарон оказывал цитотоксическое действие на фолликулярные клетки щитовидной железы. Основными особенностями этой формы амиодаронового тиреотоксикоза являются отсутствие исходных тиреоидных заболеваний, тяжесть тиреотоксикоза, патологические изменения в железе, обнаруживаемые при тонкоигольной аспирационной биопсии или на операции, и повышение концентрации ИЛ-6 в сыворотке. У больных с деструктивным амиодароновым тиреотоксикозом позднее может развиться первичный гипотиреоз. Более того, у таких больных воздействие йода через много лет после отмены амиодарона приводит к развитию индуцированного йодом гипотиреоза.

Лечение обеих форм тиреотоксикоза требует, как правило, отмены амиодарона. При индуцированном йодом гипертиреозе для угнетения синтеза тиреоидных гормонов приходится применять большие дозы антитиреоидных средств. В некоторых случаях не помогают ни метимазол, ни пропилтиоурацил, и для блокады дальнейшего поступления йода в щитовидную железу и освобождения ее от уже накопленных запасов йода необходимо добавлять перхлорат калия или натрия в дозе 250 мг каждые 8 ч. При деструктивной форме тиреотоксикоза, вызываемой самим амиодароном, обычно помогают кортикостероиды. У некоторых больных, у которых, по-видимому, имеется сочетание обеих форм тиреотоксикоза, комбинированная терапия не всегда позволяет добиться успеха, и возникает необходимость в тщательно контролируемой тиреоидэктомии. Иногда при упорном амиодароновом тиреотоксикозе применяли плазмаферез, но недавно была показана его неэффективность. Особенности двух форм амиодаронового тиреотоксикоза суммированы в табл. 6.