Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Введение

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития головного мозга. У доношенных новорожденных (37-42 недели) уровень тироксина (Т4) после рождения повышается, тогда как у недоношенных, особенно значительно недоношенных (< 30 недель), детей уровень Т4 может транзиторно снизиться, в результате чего на протяжении какого-то периода у них сохраняется гипотироксинемия [1-3]. Долгое время считалось, что транзиторная гипотироксинемия у недоношенных новорожденных не имеет каких-либо серьезных последствий [4]. Тем не менее недавние исследования обнаружили взаимосвязь сниженного уровня Т4 у недоношенных с нарушением когнитивного [5-7] и моторного развития [7], а низкий уровень трийодтиронина (Т3) — с более низкими показателями IQ, которые оценивались в возрасте 8 лет [8]. Эта ассоциация сохраняется и в случае адекватной коррекции различных сопутствующих соматических расстройств, развивающихся у недоношенных в перинатальном периоде [7, 8]. Кроме того, гипотироксинемия оказалась ассоциирована с повышенной перинатальной смертностью и заболеваемостью [9], с необходимостью проведения более длительной оксигенотерапии и искусственной вентиляции легких [10], с развитием интравентрикулярных геморрагий [11], а также с изменениями в белом веществе головного мозга [12].

Исследование заместительной терапии тироксином

Является ли сниженный уровень Т3 и Т4 у недоношенных новорожденных причиной развития этих расстройств и повышенной смертности в послеродовом периоде, а также причиной нарушения развития нервной системы, или же это всего-навсего эпифеномен, который является следствием другой тяжелой патологии? Обсуждение этого вопроса, которое ведется достаточно давно [13], стимулировало проведение ряда исследований по заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов у недоношенных новорожденных с транзиторной гипотироксинемией. К 2001 году в базу Кокрановских обзоров было отобрано 9 контролируемых исследований, которые изучали такую заместительную терапию [14]. Из них 9 3 исследования были рандомизированными [15-17], одно — квазирандомизированным [18]. Дети, вошедшие в исследования, были рождены ранее 32-й недели беременности, при этом они начинали получать терапию спустя различные сроки после родов, в разных дозах и на протяжении различного периода времени. Кроме того, следует заметить, что выборки, включенные в эти работы, были достаточно маленькими; исключение составляет исследование Van Wassenaer et al. [16], в которое были включены 200 новорожденных. Метаанализ пяти этих исследований не обнаружил статистически значимых отличий по смертности среди детей, получавших терапию левотироксином (L-T4), и в контрольной группе [14]. Кроме того, терапия L-T4 не сопровождалась снижением тяжести респираторной патологии [16-17]. В одном квазирандомизированном исследовании, в котором детям назначался трийодтиронин (L-T3) [18], было продемонстрировано снижение фракции вдыхаемого кислорода. Тем не менее этого не было выявлено в аналогичном рандомизированном исследовании [19]. Метаанализ двух исследований [16-17] не выявил различий между основной и контрольной группами по уровню психического и психомоторного развития, оцененных по шкале Бэйли, а также по вероятности развития церебрального паралича [14]. Отсутствие эффекта заместительной терапии L-T4 предполагает, что существуют другие факторы, которые обусловливают развитие патологии недоношенных новорожденных и оказывают негативное воздействие на развитие головного мозга и последующий уровень интеллекта. В исследование Van Wassenaer et al. [17] вошли дети, рожденные ранее 30-й недели беременности. При изучении нервнопсихического развития (по шкале Бэйли) у недоношенных было показано, что дети в возрасте 2 лет, рожденные на сроке ранее 25-26-й недели и получавшие L-T4, имели существенно лучшие показатели (на 18 пунктов) по сравнению с контрольной группой детей, рожденных на тех же сроках, но не получавших L-T4. С другой стороны, дети, рожденные на 27-29-й неделе беременности и получавшие L-T4, имели в возрасте 2 лет худшие показатели, чем в контрольной группе. Эти результаты позволяют предположить, что заместительная терапия L-T4 у части детей может иметь неблагоприятные последствия, но, возможно, имеет преимущества у наиболее недоношенных младенцев. На этот вопрос могут дать ответ исследования, изучающие терапию L-T4 отдельно в группе наименее доношенных детей [20]. Поскольку целью терапии L-T4 у недоношенных младенцев является ликвидация гипотироксинемии, такие исследования должны иметь определенные критерии включения в зависимости от уровня тиреоидных гормонов. Кроме того, эти критерии должны базироваться не только на гестационном сроке рождения детей, как это делает большинство опубликованных исследований, но и на том, что у этих новорожденных действительно определяется гипотироксинемия, ликвидация которой может иметь потенциально благоприятный результат. Однако диагностика гипотироксинемии у недоношенных новорожденных (диагностические критерии) весьма проблематична.

Диагностика гипотироксинемии

Транзиторная гипотироксинемия — наиболее частый вариант нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) у недоношенных новорожденных. Тем не менее единые представления относительно диагностических критериев этого состояния отсутствуют. В еще большей степени это касается определения такого понятия, как низкий уровень Т4 плазмы. Под транзиторной гипотироксинемией часто подразумевают снижение уровня Т4 ниже 3,0 [6] или 2,6 [7] стандартной девиации от среднего значения для выборки недоношенных новорожденных или, проще, ниже 40 нмоль/л для Т4 сыворотки [21] или 6 мкг/дл для Т4 в цельной крови [22]. Другие исследователи в качестве критерия включения в исследование использовали только уровень Т3 плазмы меньше 0,3 нмоль/л [8] или просто отклонение в перцентилях, при этом не обозначая это как «транзиторная гипотироксинемия» [5]. Ни в одном из обсуждаемых исследований не проводилась адаптация нормативов уровня тиреоидных гормонов к гестационному сроку рождения детей.

Уровень тиреоидных гормонов в пуповинной крови недоношенных новорожденных отличается от такового у доношенных, а также от их уровня в крови у взрослых [1, 23-25]; кроме того, этот уровень зависит от степени недоношенности на интервале 23-36 недель [3, 19, 27-29]. Выполненные на сегодняшний день исследования, в которых проводилось разделение новорожденных по степени доношенности, изучали различные показатели и использовали разные нормативы [16, 19, 30-31]. Сами по себе нормативы уровня тиреоидных гормонов создавались с использованием сывороток крови, взятой в первые недели жизни недоношенных новорожденных какого-то определенного гестационного возраста [3, 32], однако их пригодность достаточно сомнительна. Во-первых, реактивность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы недоношенных новорожденных ослаблена, и ее включение отсрочено до неопределенных по времени сроков постнатальной жизни [33]. Во-вторых, на уровне тиреоидных гормонов может сказываться развитие синдрома эутиреоидной патологии (non-thyroidal illnesses), например, вследствие респираторного дистресс-синдрома [24, 29, 34-36]. Отсюда возникает вопрос о том, можно ли использовать существующие нормы для оценки функции ЩЖ у недоношенных новорожденных, особенно с учетом того, что адекватный уровень тиреоидных гормонов необходим для нормального развития головного мозга. Структурное и функциональное созревание гипофизарно-тиреоидной системы происходит в соответствии с генетически детерминированной программой [37], и у недоношенных новорожденных это происходит в те же фиксированные сроки, которые соответствуют внутриутробному развитию головного мозга у плода с нормальной доношенностью [37, 38]. В связи с этим для нормального развития головного мозга у недоношенного новорожденного его уровень тиреоидных гормонов, видимо, должен соответствовать таковому у плода на соответствующих сроках беременности. Тем не менее, если не брать в расчет крайне недоношенных, нормальное развитие головного мозга в условиях окружающей среды в постнатальном периоде у недоношенных новорожденных требует более высокого уровня fТ4, чем на соответствующем этапе внутриутробного развития. В идеале валидность нормативов уровня тиреоидных гормонов у недоношенных должна оцениваться с учетом дальнейшего нервнопсихического развития детей, и такие исследования уже начаты [16]. Тем не менее в настоящее время необходимо использовать какие-то другие методы оценки уровня тиреоидных гормонов.

Альтернативным путем оценки адекватности нормативов уровня тиреоидных гормонов у недоношенных могло бы быть определение корреляции уровня йодтиронинов в сыворотке и в отдельных регионах головного мозга на различных этапах его развития. В головном мозге человека уровень Т3 и концентрация рецепторов тиреоидных гормонов повышается вплоть до середины беременности [39-42]. На сегодняшний день только в одном исследовании был определен локальный уровень йодтиронинов в височных долях у нескольких недоношенных новорожденных [42].

Между тем пока в нашем арсенале отсутствуют такие исследования, мы будем исходить из того, что нормальные уровни тиреоидных гормонов в пуповинной крови у недоношенного новорожденного соответствуют таковым у плода аналогичного возраста, но развивающегося внутриутробно [43-44]. Данные об уровне тиреоидных гормонов в пуповинной крови, полученной при кордоцентезе, были бы в этом плане наиболее ценны, но их достаточно мало [45-47]. Кроме того, полученные нормативы желательно модифицировать с учетом наличия или отсутствия различных наиболее значимых факторов, действующих пренатально и постнатально.

Этиология транзиторной гипотироксинемии

Этиология транзиторной гипотироксинемии остается не вполне понятной: возможно, что определенное значение имеют такие факторы, как прекращение трансплацентарного переноса Т4 от матери [48-49], незрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы [33, 50], недостаточность синтеза [43, 45, 51] и периферического метаболизма йодтиронинов [9, 42, 52], йодный дефицит [53-54], синдром эутиреоидной патологии (non-thyroidal illness) [9, 29, 35, 44]. Все эти факторы, которые могут обусловить развитие транзиторной гипотироксинемии, следует иметь в виду, поскольку воздействие на них может стать альтернативой заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Плацентарный перенос тироксина

На протяжении первого триместра внутриутробного развития, то есть до тех пор, пока гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода не достигнет достаточного уровня развития, плод абсолютно зависим от Т4 матери, который поступает к нему за счет трансплацентарного переноса [48]. Развитие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы плода продолжается на протяжении всей беременности, но у нас нет точных данных о роли материнского Т4 для развития плода во второй половине нормальной беременности, в том числе не вполне понятна роль материнского Т4 в критические сроки, между 23-й и 30-й неделями, когда у недоношенных может развиваться транзиторная гипотироксинемия. Следует отметить, есть данные о том, что при тяжелом врожденном гипотиреозе у плода, обусловленном полным отсутствием органификации йода, существенные количества Т4 переносятся через плаценту от матери к плоду и на поздних сроках беременности [49].

Незрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы

Функциональная зрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы может быть оценена сразу после рождения на фоне воздействия таких стимуляторов, как родовой стресс, охлаждение, а также после введения стимуляторов продукции ТРГ. После нормальных родов в срок у новорожденного происходит увеличение уровня ТТГ примерно до 70 мЕд/л на 30-й минуте постнатальной жизни [55]. Это приводит к стимуляции продукции Т3 и Т4 и увеличению их уровней в сыворотке, которое достигает пика примерно на 24-36 часе [56]. У недоношенных новорожденных постнатальный пик ТТГ существенно ниже и зависит от срока рождения [33, 55]. Так, у крайне недоношенных (роды на 23-27-й неделе) повышение уровня ТТГ достигает в среднем всего 8 мЕд/л [33]. У детей, рожденных после 28 недели, динамика уровня ТТГ и тиреоидных гормонов аналогична таковой у доношенных [1, 35, 55, 57]. У менее доношенных через 24 часа после родов еще не наблюдается повышения уровня Т4 и Т3 [33]. Если сопоставить приведенные данные с результатами изучения функции гипофизарно-тиреоидной системы более доношенных детей [9, 28-29], можно сделать вывод о том, что критическим сроком для развития этой системы является 27 неделя внутриутробного развития — после этого срока она в постнатальном периоде функционирует относительно адекватно. Таким образом, недоношенные младенцы, рожденные на сроке 23-27 недель беременности, попадают в группу наибольшего риска развития транзиторной гипотироксинемии вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Йодный дефицит

Сразу после появления на свет у новорожденного достаточно высока потребность как в йоде, так и в Т4 [58], при этом интратиреоидный резерв йода достаточно мал [59]. Для создания достаточного интратиреоидного запаса Т4 необходимо быстрое поступление в организм йода. У недоношенных новорожденных содержание йода и тиреоглобулина в ЩЖ, видимо, еще меньше [60-62] и не увеличивается вплоть до 42-й недели от времени зачатия [62]. Содержание тиреоглобулина в ЩЖ ребенка зависит от поступления йода в организм матери во время беременности [62], в связи с чем у недоношенных новорожденных от матерей, испытывавших йодный дефицит, резерв йода в ЩЖ будет совсем маленьким. Рекомендованная суточная потребность в йоде для недоношенных новорожденных составляет около 30 мкг на килограмм веса в день [31, 63], при этом повышение потребления йода до 40-50 мкг/кг в день у более зрелых новорожденных уже не отражается на уровне йодтиронинов сыворотки [64].

Фетальная ЩЖ весьма чувствительна к ингибирующему эффекту йода [65], и поступление значительного избытка йода в организм новорожденного может стать одной из причин транзиторного неонатального гипотиреоза [66]. Значительный избыток йода в организм плода может поступить при использовании женщиной на поздних сроках беременности вагинальных свечей и растворов с повидон-йодом [65, 67], при проведении новорожденному контрастных исследований [68], а также при наружном применении раствора повидон-йода в качестве антисептика [69]. Значительно чаще в этих ситуациях блокада ЩЖ с транзиторным гипотиреозом развивается у недоношенных новорожденных [66, 68-69], в связи с чем во многих отделениях интенсивной терапии новорожденных повидон-йод в качестве антисептика не используется.

В 80-х годах в связи с учащением случаев развития передозировки йодом Американская ассоциация по клиническому питанию снизила дозу йода, которую рекомендовалось добавлять в парентеральное питание, до 1 мкг/кг в день [70], поэтому имеющиеся в настоящее время растворы для парентерального питания новорожденных содержат именно такое количество йода. В связи с этим, в случае если новорожденный полностью зависим только от парентельного питания, он может испытывать дефицит йода [54]. Последующие клинические исследования, изучающие йодную профилактику у недоношенных детей, получающих парентеральное питание, должны определить вклад йодного дефицита в патогенез транзиторной гипотироксинемии.

Нетиреоидная патология

При тяжелой патологии развивается комплексная реакция организма, которая включает изменения функции гипоталамо-гипофизарной системы, периферического обмена тиреоидных гормонов, а также их транспорта через плазматические мембраны и экспрессии дейодиназ йодтиронинов [71]. У взрослых при голодании, а также при тяжелой острой и хронической патологии, как правило, происходит снижение уровня Т3 и повышение уровня rТ3 [71]. При дальнейшем увеличении тяжести заболевания, помимо Т3, может начать снижаться и Т4 [72]. Обмен тиреоидных гормонов при критических состояниях у недоношенных новорожденных изучается вот уже на протяжении 30 лет; большая часть исследований была посвящена респираторному дистресс-синдрому, а в последние годы — кровоизлияниям в желудочки головного мозга. Тем не менее у недоношенных новорожденных может развиваться и другая соматическая патология, им назначаются различные препараты, у них возможен быть дефицит питания, что может сочетаться и обусловливать изменение обмена тиреоидных гормонов.

Шкала тяжести состояния новорожденных (The Score for Neonatal Acute Physiology — SNAP) позволяет оценить физиологическое состояние новорожденного по 26 параметрам [73]. Было показано, что состояние новорожденных, оцененное по шкале SNAP, обратно пропорционально коррелирует с уровнем Т4 крови в первые 5 дней жизни у младенцев с выраженным дефицитом веса [74]. Большинство параметров, оцениваемых по SNAP, — это лабораторные показатели, в связи с чем, максимально избегая проведения флеботомии, мы, как правило, используем более простую шкалу оценки состояния новорожденных. Она была предложена Британской ассоциацией перинатальной медицины (БАПМ) и исходно создавалась для того, чтобы оценить ресурсы и штат персонала, необходимые для работы отделений интенсивной терапии новорожденных [75]. Использование этой шкалы позволяет систематизированно оценивать тяжесть состояния достаточно большого числа недоношенных новорожденных.

Респираторный дистресс-синдром наиболее тяжело протекает в первые несколько дней жизни, и при этом он ассоциирован со сниженным уровнем Т4 в плазме [29-30, 34-36, 76-77]. У новорожденных с очень низким весом уровень Т4 сыворотки на протяжении первой недели жизни ассоциирован с повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга, чего не наблюдалось на 2-4-й неделях жизни и далее [11, 79]. В нашем недавнем исследовании, в котором для суррогатной оценки тяжести состояния новорожденных использовалась шкала БАПМ, обследовались недоношенные дети, рожденные на 23-34-й неделе беременности, в возрасте до 28-го дня жизни. Было показано, что постнатальный уровень Т4 у всех недоношенных детей без тяжелой патологии новорожденных соответствовал возрасту и был выше уровня Т4 в пуповинной крови [44]. В противоположность этому постнатальный уровень Т4 у недоношенных новорожденных с тяжелой патологией был ниже того уровня, которого он должен достигать в соответствующем гестационном возрасте [44]. Таким образом, тяжесть постнатальной патологии недоношенных является важным фактором снижения уровня Т4. Аналогичным образом у взрослых при синдроме эутиреоидной патологии снижение уровня Т4 сыворотки происходит пропорционально тяжести и, возможно, длительности основного заболевания, при этом уровень Т4 оказывается обратно пропорционален летальности [72, 80-84]. Так, у взрослых с соматической патологией умеренно средней тяжести, острой травмой, хирургической операцией, такой как коронарное шунтирование [83], или при недлительном голодании [84] не происходит снижение уровня Т4 в сыворотке.

Поддержание нормального уровня fT4 у новорожденных с тяжелой недоношенностью может обеспечить более правильное постнатальное развитие головного мозга и лучшее нервнопсихическое развитие в дальнейшем [85]. В большинстве групп недоношенных новорожденных постнатальный уровень Т4, как правило, оказывается равным или превышающим таковой в пуповинной крови и эквивалентным гестационному возрасту [43], по некоторым данным, независимо от тяжести сопутствующего заболевания [44], что привело нас к заключению о том, что сниженный уровень fT4 не является патогномоничным признаком транзиторной гипотироксинемии у недоношенных новорожденных вопреки данным предшествовавших исследований [23, 29-30].

Уровень Т3 оказался существенно ниже у большинства наиболее тяжелых детей [44], в том числе с тяжелым респираторным дистресс-синдромом [29, 36], а также у детей, которые в дальнейшем погибли, по сравнению с выжившими [9]. У всех недоношенных новорожденных, вошедших в наше исследование, постнатальный уровень Т3 соответствовал или был выше такового в пуповинной крови и соответствовал гестационному возрасту независимо от тяжести сопутствующей патологии. У некоторых детей в постнатальном периоде определялся существенно повышенный уровень Т3 по сравнению с тем, который должен быть внутриутробно на соответствующем сроке беременности; у всех таких детей отсутствовала выраженная постнатальная патология недоношенных [44]. Головной мозг недоношенных, судя по всему, защищен от такого относительного избытка Т3, поскольку Т3, циркулирующий в крови, практически не оказывает эффекта на головной мозг плода [86].

По данным нашего исследования, у недоношенных новорожденных не было выявлено снижения уровня Т3 в сочетании с повышением уровня rT3, что характерно для синдрома эутиреоидной патологии у взрослых [44]. Уровень rT3 оставался неизменным у недоношенных новорожденных любого гестационного возраста, что соответствует данным предшествовавших исследований [9, 29, 35]. Следует отметить, что уровень rT3 у взрослых с синдромом эутиреоидной патологии повышен далеко не всегда. Так, у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью уровни Т4 и Т3 снижены, а уровень rT3 остается в норме (тем не менее повышен относительно соответствующего уровня T4) [37]. Причины таких отличий уровня rT3 не вполне понятны, тем не менее при синдроме эутиреоидной патологии у больных и голодных животных активность печеночной йодтирониндейодиназы 1-го типа (D1) снижена, что может приводить к повышению уровня rT3 [80]. У пациентов отделений интенсивной терапии активность печеночной D1 снижена, а печеночной и мышечной D3 — повышена [88]. Неизвестно, происходит ли аналогичное изменение активности D2 и D3 в периферических тканях недоношенных новорожденных, но если это так, последствия таких сдвигов могут быть неблагоприятны для развития головного мозга.

Уровень ТТГ у взрослых с синдромом эутиреоидной патологии, как правило, в норме, но иногда может повышаться в период реконвалесценции [89-90]. У наших недоношенных новорожденных уровень ТТГ соответствовал гестационному возрасту, не зависел от тяжести патологии, сопутствующей недоношенности, что соответствует результатам предшествовавших исследований [36, 91-92]. Таким образом, можно сделать заключение о том, что уровни Т4 и Т3 плазмы у недоношенных новорожденных с тяжелой патологией недоношенности в значительной мере снижены, при том что уровень ТТГ остается в пределах нормы.

Заключение

Жизнь многих тяжело недоношенных новорожденных невозможна без интенсивной медицинской помощи [93]. По данным крупного популяционного исследования, проведенного в Великобритании, в такой помощи нуждались 49% недоношенных новорожденных, рожденных на сроке менее 25‑й недели беременности, при этом у 23% новорожденных имела место тяжелая патология недоношенности [94]. Причин для развития этой патологии и отставания в развитии достаточно много. В этом плане роль нарушения обмена тиреоидных гормонов остается недостаточно выясненной. Не вполне понятно, является ли сниженный уровень Т4, в частности ассоциированный с тяжелой сопутствующей патологией недоношенности, самостоятельной причиной нарушения последующего нервнопсихического развития или это эпифеномен, развивающийся вследствие соматической патологии. Есть несколько путей ответа на этот вопрос, по которым могут пойти дальнейшие исследования; ряд пожеланий в этом плане мы даем в нашем обзоре.

На наш взгляд, наиболее перспективна не прямая коррекция гипотироксинемии при помощи заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, а косвенные подходы к нормализации обмена тиреоидных гормонов у недоношенных новорожденных. Например, респираторный дистресс-синдром недоношенных новорожденных и кровоизлияния в желудочки головного мозга ассоциированы со снижением уровня Т4 и Т3 сыворотки, но эти дети, как правило, имеют и другую сопутствующую патологию, вклад которой в развитие гипотироксинемии не изучен, а ее коррекция сама по себе может способствовать нормализации уровня тиреоидных гормонов. То есть в настоящее время необходимы системные, всеобъемлющие и обладающие достаточной мощностью исследования, которые бы изучали влияние различных заболеваний, встречающихся у недоношенных новорожденных, на уровень тиреоидных гормонов, что позволит выделить заболевания, коррекция которых может наиболее эффективно нормализовать обмен тиреоидных гормонов. Кроме того, необходимо исследование влияния на него различных часто назначаемых лекарственных препаратов, таких как допамин [95], а также характера питания [96].