Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Сахарный диабет (СД) относится к числу самых распространенных заболеваний индустриально развитых стран и представляет собой одну из самых сложных и драматических проблем современной медицины [4]. Число больных СД в мире приблизилось к 200 млн человек, а стоимость их лечения превысила 150 млрд долларов в год. У больных СД в 2-3 раза выше смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, чем в общей популяции, а каждый пятый больной с клинически подтвержденной ИБС страдает сахарным диабетом второго типа. Распространенность диабетических ангиопатий достигает 90-95% [3]. Особое значение отводится поражению мелких сосудов — микроангиопатии, которая носит генерализованный характер. Важную роль наряду с тщательным контролем обмена веществ в генезе диабетических микро- и макроангиопатий играют нарушение динамической функции тромбоцитов и их значение в процессе свертывания крови. Между функцией кровяных пластинок, с одной стороны, и состоянием сосудов — с другой, существует тесная взаимосвязь. Это подтверждают исследования, проведенные в последнее время. Состояние системы микрососудистого русла во многом определяется следующими функциями тромбоцитов:

— способностью образовывать гемостатические «пробки»;

— свойством прилипать к поврежденному эндотелию, что позволяет временно восстановить функциональную целостность последнего;

— способностью к активному выделению вазоактивных аминов, которые участвуют в регуляции кровотока через зону микроциркуляции.

Избыточная активация одной из нарушенных функций может привести к возникновению патологического состояния или его усугублению. Повышенная адгезивность тромбоцитов может вызвать внутрисосудистый тромбоз, а повышение их секреторной активности — привести к повреждению эндотелия. Особую значимость приобретают взаимоотношения между динамической функцией тромбоцитов и системой микрососудов у больных СД. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали очевидную роль нарушений функции кровяных пластинок в патогенезе развития диабетических ангиопатий. У больных СД выявляется ряд аномалий динамической функции тромбоцитов, оказывающих влияние на состояние микроциркуляции и развитие ангиопатий. Это прежде всего:

— увеличение их адгезивности;

— повышение чувствительности к индукторам агрегации;

— снижение чувствительности к антиагрегантам;

— увеличение синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и уменьшение продукции простациклина сосудистой стенкой.

Установлена положительная корреляция между уровнем гиперагрегации тромбоцитов и степенью выраженности ретинопатии. Изменения функциональной активности тромбоцитов наблюдаются еще до развития клинической картины ретинопатии. Повышенная агрегация кровяных пластинок влечет за собой усиление микросвертывания, приводит к изменению реологических свойств крови: увеличению вязкости крови, затруднению кровотока в микрососудах, способствует пристеночному тромбообразованию. Патологическая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов обусловливает развитие микротромбов в терминальном русле сердечно-сосудистой системы, создавая очаги ишемий в сетчатке, почках и др. органах и тканях, что является предпосылкой развития ангиопатий. Данные флюоресцентных ангиографических исследований свидетельствуют о том, что первые проявления диабетической ретинопатии выражаются в окклюзии капилляров тромбоцитарными агрегантами. Нарушение функции тромбоцитов у больных СД связано в значительной степени с нарушением обмена простагландинов, медиирующих агрегацию кровяных пластинок. Длительно существующий СД сопровождается нарушением образования сосудистой стенкой простагландинов и повышенной продукцией тромбоксана А2. Современная ангиология создала практическую ориентацию на функциональное единство протекающей крови и сосудистой стенки. Образование внутрисосудистых тромбов связывают с расстройством синтеза простациклина в поврежденной стенке, что приводит к дисбалансу в активности дезагрегирующего фактора эндотелия и стимуляторов тромбоцитарного происхождения. Нарушение баланса простациклин — тромбоксан А2 является биохимической основой фактора риска СД в развитии атеросклероза и ИБС. В связи с вышеизложенным достаточно обоснованными представляются усилия, направленные на предупреждение развития микро- и макроангиопатий путем воздействия на нарушенную функцию кровяных пластинок. В этом плане заслуживает внимания группа препаратов, снижающих адгезивность и агрегацию тромбоцитов: аспирин (ацетилсалициловая кислота), дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель. Препаратом выбора может служить аспирин по причине весомых обстоятельств, о которых будет сказано ниже. Первые сообщения о снижении адгезивности кровяных пластинок под влиянием приема аспирина появились в 1954 г. Влияние аспирина на гемокоагуляционный потенциал в целом носит сложный и многогранный характер, многие стороны которого до сих пор окончательно не изучены.

Во влиянии аспирина на гемокоагуляцию следует четко различать две стороны:

— влияние на показатели факторов свертываемости, т.е. аспирин как антикоагулянт (в больших дозах);

— влияние аспирина на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, или аспирин как тромбоцитарный антиагрегант.

В данной работе будут освещены вопросы использования аспирина в качестве тромбоцитарного антиагреганта для профилактики сосудистых осложнений у больных СД.

Подавление функции тромбоцитов аспирином осуществляется посредством двух механизмов:

— ингибированием синтеза тромбоксана А2, медиирующего агрегацию кровяных пластинок;

— путем подавления реакции высвобождения.

Аспирин оказывает свой антиагрегантный эффект путем ацетилирования белков мембран тромбоцитов, одним из которых является циклооксигеназа. Последняя участвует в синтезе простагландинов — циклических эндоперекисей, которые медиируют агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты — безъядерные клетки, то инактивация этого фермента необратима, ацетилированные тромбоциты остаются таковыми до конца своей жизни. Кроме того, из эндоперекиси в эндотелии сосудов образуется простациклин, предотвращающий адгезию и агрегацию циркулирующих тромбоцитов. Средние и высокие дозы аспирина ингибируют метаболизм арахидоновой кислоты как в направлении синтеза тромбоксана А2, так и в направлении простациклина.

Тотальная блокада метаболизма арахидоновой кислоты является нежелательной при использовании аспирина в качестве антиагреганта. С клинической точки зрения рациональным в этом отношении является селективное подавление синтеза тромбоксана А2 с сохранением сосудистой стенкой синтеза простациклина. Важнейшим вопросом современной антиагрегантной терапии является идентификация доз аспирина, оказывающих дифференцированное подавление синтеза простагландинов тромбоцитами и сосудистой стенкой с целью достижения максимального антиагрегантного эффекта. Уже в 1974 году Masotti и Cools показали, что аспирин в дозе 3,5 мг/кг вызывает максимальное торможение агрегации тромбоцитов [9]. Дальнейшее увеличение дозы аспирина только незначительно усиливает антиагрегантный эффект. При использовании аспирина в качестве антиагреганта должны приниматься во внимание следующие соображения:

— подавление функции тромбоцитов осуществляется на двух уровнях — на уровне выключения синтеза тромбоксана А2, что достигается низкими дозами — 100-250 мг — и на уровне подавления реакции высвобождения, для чего необходимы высокие дозы — не менее 0,5 г;

— решить возникающую перед врачом дилемму в отношении выбора доз, обладающих «двухуровневым эффектом», не представляется возможным. Повышение дозы неизбежно приводит к подавлению синтеза простациклина;

— используя аспирин как антиагрегант, необходимо учитывать его длительный эффект — до 3-5 суток.

Клиническая эффективность аспирина была предметом многочисленных исследований. Проводимые в 70-х годах прошлого века проспективные контролируемые исследования показали, что регулярный прем аспирина может снизить риск инфаркта миокарда и смерти от коронарных нарушений. До настоящего времени аспирин остается единственным антиагрегантным препаратом, который способен снижать риск сердечной смерти. В 1994 году был представлен анализ исследований с тромбоцитарными антиагрегантами при различных проявлениях атеросклероза. Была установлена возможность снижения риска смерти от сердечных причин — инфаркта миокарда и инсульта — на 29%. Основным средством антиагрегантной терапии в этих исследованиях был аспирин [6].

Если ИБС сочетается с СД 2-го типа, то при этом смертность выше, чем у больных без диабета. Следовательно, среди больных СД должна проводится активная как первичная, так и вторичная профилактика сердечной патологии. Первичная профилактика ИБС заключается в целенаправленном лечении при наличии установленных факторов риска с целью предотвращения коронарных приступов у лиц, не имеющих в данный момент манифестной формы заболевания. Общее снижение смертности от ИБС в последние 30 лет примерно на 1/4 обусловлено первичной профилактикой. Термин «вторичная профилактика» несет в себе весьма определенный заряд условности, поскольку фактически проводится лечение. Если взрослый человек болеет СД 2-го типа, то у него давно развилось поражение сердца и сосудов, а также больные до конца жизни имеют повышенный риск сосудистых заболеваний.

Особую ценность представляет изучение вопроса уменьшения риска поражений венечных сосудов у больных СД 2-го типа. В «Исследовании здоровья врачей» аспирин уменьшал риск развития инфаркта миокарда у больных СД с 10 до 4% в течение 5-летнего наблюдения [11]. При этом не отмечалось взаимодействия с пероральными сахароснижающими препаратами. В другом наблюдении, в котором было обследовано 3 711 больных СД с непролиферативной или ранней пролиферативной ретинопатией, отмечена тенденция к более низкой частоте инфаркта миокарда у лиц, которые принимали по 650 мг аспирина в сутки, в сравнении с лицами, получавшими плацебо [6]. Аспирин обладает не только антиагрегантным, но и противовоспалительным действием. В «Исследовании здоровья врачей» было обнаружено, что польза от приема аспирина проявлялась преимущественно среди мужчин с повышенным уровнем С-реактивного белка. Назначая аспирин в течение длительного времени (а в некоторых случаях это пожизненно), следует помнить, что он может вызвать ряд осложнений, в первую очередь со стороны ЖКТ. Побочный эффект аспирина можно минимизировать с помощью снижения дозы. Наиболее часто рекомендуют дозу 100 мг при длительном применении, в острых и подострых ситуациях 250 или 324 мг в сутки однократно. Отсутствие эффекта от применения аспирина может быть связано с так называемой резистентностью к аспирину. Примерно у 10-15% больных со стабильной ИБС не отмечается снижения функции тромбоцитов на фоне применения аспирина. Резистентность к аспирину чаще встречается у лиц пожилого возраста, у женщин и некурящих. Среди потенциальных причин резистентности к аспирину можно назвать неспособность больных следовать назначенному лечению (низкий уровень сотрудничества больного), наличие других нетромбоцитарных источников тромбоза. Резистентность к аспирину можно в настоящее время преодолеть с помощью комбинированной антиагрегантной терапии. Аспирин действует только на один путь активации тромбоцитов — на образование тромбоксана А2, что делает целесообразным его комбинирование со средствами, влияющими на другие механизмы агрегации кровяных пластинок. Среди таких средств, которые применяются перорально, наиболее эффективным и удобным для длительного применения оказался препарат группы тиенопиридинов — клопидогрель. Последний блокирует рецептор Р2 и тем самым в конечном итоге предотвращает активирование гликопротеидов IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Действие препарата на рецептор необратимо и сохраняется в течение оставшейся его жизни [10]. В двух недавно проведенных исследованиях показано, что у больных с острым коронарным синдромом частота нарушений меньше при комбинированном приеме данного препарата и аспирина, чем при лечении одним аспирином. Кроме того, очевидно, что тех случаях, когда показана длительная антиагрегантная терапия, но по каким-то причинам не может быть использован аспирин, рекомендуется монотерапия клопидогрелем [2].

После опубликования результатов исследования CAPRIE некоторые авторы расценили это как адекватную замену или как признак взаимозаменяемости аспирина и клопидогреля [8]. В действительности это не так. Сторонники вытеснения аспирина клопидогрелем часто используют теорию о большой безопасности и лучшей переносимости клопидогреля. Однако в том же исследовании CAPRIE было установлено, что безопасность при использовании аспирина и при использовании клопидогреля была абсолютно одинаковой. И, наконец, немаловажен фактор, который в обозримом будущем не позволит клопидогрелю занять место аспирина в мировой клинической практике, — это стоимость и, следовательно, доступность по цене, не говоря о многократно подтвержденной эффективности аспирина. Еще одной альтернативой преодоления резистентности и повышения действенности антиагрегантной терапии может быть комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом. Это сочетание также неоднократно проверялось в различных клинических исследованиях с неоднозначными результатами, что связано с различными методическими подходами и разными дозами препаратов. Нами предложен способ лечения нарушений микроциркуляции у больных СД посредством сочетанного применения аспирина и дипиридамола [1]. Сущность предложения заключается в назначении аспирина 0,5 г один раз в три дня и дипиридамола 50 мг четыре раза в сутки. Такая методика позволяет полностью подавить агрегацию тромбоцитов в двухуровневом масштабе, избежать постоянного ингибирования синтеза простациклина сосудистой стенкой. Назначение дипиридамола, с одной стороны, потенцирует антиагрегантный эффект аспирина, поскольку он влияет на другие механизмы индукции агрегации, с другой — способствует синтезу простациклина. Доза дипиридамола при использовании его в качестве антиагреганта должна быть не менее 200 мг в сутки.

В «Руководстве по лечению гипертонии» (Великобритания, 1999 г.) применение аспирина в качестве первичной профилактики рекомендуется больным гипертонией в возрасте 50 лет и старше, у которых давление поддерживается на удовлетворительном уровне (менее 150/90 мм рт.ст.) и имеется либо поражение органов-мишеней, либо сахарный диабет, либо 10-летний риск ИБС не менее 15%. Включение СД 2-го типа в список показаний к аспиринотерапии свидетельствует о том, что диабет является фактором весьма неблагоприятного прогноза в отношении ИБС.

В настоящее время Американская диабетическая ассоциация разработала подробные рекомендации по использованию аспирина для лечебных и профилактических мероприятий у больных сахарным диабетом [7].

Рекомендации по применению аспирина у больных СД

(Американская диабетическая ассоциация, 2002)

1. Первичная профилактика у больных СД 1-го и 2-го типов с высоким риском:

— ИБС в семейном анамнезе;

— артериальная гипертензия;

— ожирение (ИМТ — у мужчин более 28 кг/м², у женщин более 27 кг/м²);

— курение;

— микро- и макроальбуминурия;

— гиперлипидемия (общий холестерин — больше 5,2 ммоль/л, ХСЛПНП — более 2,6; ХСЛПВП — менее 1,3);

— возраст более 30 лет.

2. Вторичная профилактика у больных СД с признаками заболеваний сердечно-сосудистой системы:

— аортокоронарное шунтирование;

— инсульт или преходящие нарушения мозгового кровообращения;

— заболевания периферических сосудов;

— стенокардия.

3. Рекомендуется использование аспирина, покрытого специальной оболочкой в дозе 81-325 мг/сут.

4. Лечение аспирином не назначают больным в возрасте младше 21 года.

5. Аспиринопрофилактика противопоказана лицам:

— со склонностью к кровотечениям;

— при приеме антикоагулянтов;

— при обострении заболеваний печени.

В заключение хотелось бы коснуться эффективности различных лекарственных форм аспирина, потому что это играет немаловажную роль. Принятый per os аспирин поступает в системную циркуляцию через печень. При первичном прохождении через печень происходит деацетилирование и в кровоток поступают уже салицилаты, которые менее агрессивны, но не обладают антиагрегантным действием. Следовательно, аспирин действует пресистемно: на уровне тонкого кишечника и в системе портальной вены. В настоящее время существует несколько форм аспирина:

— хорошо растворимый обычный аспирин;

— микрокристаллическая форма аспирина;

— кишечнорастворимая форма аспирина;

— буферная форма аспирина.

Обычный аспирин, принятый внутрь, быстро всасывается (примерно через 15-20 мин), но механическое повреждающее действие и воздействие на тромбоциты могут приводить к ульцерогенному эффекту.

Микрокристаллические формы (микристин, кольфарит) представляют собой аспирин, который заключен в поливинилацетатную оболочку, из которой по мере продвижения по ЖКТ постепенно всасывается, поддерживая необходимую концентрацию салицилата в крови и меньше раздражая слизистые оболочки.

Кишечнорастворимая форма имеет рН-зависимый механизм абсорбции аспирина. Разрушение таблетки начинается при рН 6,0-7,0. И в данном случае всасывание препарата может наступить уже по мере его прохождения через желудок, особенно если больной разжует таблетку. Однако кишечнорастворимая форма аспирина позволяет препарату проходить желудок и всасываться уже в кишечнике.

И наконец, существует так называемая буферная форма аспирина, когда создается буферная среда, в результате этого локально изменяется рН желудочного содержимого и повреждающее действие растворимого аспирина становится минимальным.

С точки зрения безопасности и минимизации побочных действий кишечнорастворимые формы аспирина являются наиболее оптимальными для длительного применения.

С позиций достаточной эффективности антиагрегантной терапии в эпидемиологических исследованиях однозначного ответа нет. Проведенные в США некоторые исследования свидетельствуют, что низкодозированный аспирин в нерастворимой в желудке оболочке не обеспечивает достаточной защиты от сердечно-сосудистых заболеваний. Как утверждают американские ученые, лучше этих препаратов, достаточно широко применяемых в кардиологической практике, с защитой сосудов справляется обычный аспирин во взрослой дозе без специальной оболочки. Так, по данным Masotti и Cools (2002 год), у 56% больных после произошедшего нарушения мозгового кровообращения прием аспирина в низкой дозе (81 мг) не приводит к снижению риска тромбообразования, а среди тех, кто принимал общую дозу (325 мг), изменений не было лишь у 28%. При приеме кишечнорастворимого аспирина защита не проявлялась у 65%, в то время как использование обычного аспирина привело к достижению эффекта у 75% больных [9].

Наш отечественный обычный аспирин с позиции антиагрегантной терапии более всего подходит для ее проведения. Однако препарат необходимо применять (разжевать) после еды для снижения раздражающего действия.

В настоящее время имеются убедительные свидетельства о том, что аспирин является умеренно эффективным агентом, подавляющим агрегацию тромбоцитов в некоторых четких клинических ситуациях, в том числе у больных СД. Его преимущество в том, что он доступен в готовой форме, дешев, относительно свободен от побочных действий в эффективных дозах. Хотя растет интерес к развитию других лекарственных препаратов, обладающих антиагрегантным эффектом, все они вряд ли будут доступны широкому кругу больных по причине соотношения стоимость / эффективность. В обозримом будущем использование аспирина будет увеличиваться, поэтому клиницисты должны уметь правильно подходить к проведению антиагрегантной терапии с позиций доказательной медицины.