Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

На конгресі була висвітлена панорама можливостей використання в клінічній практиці найновіших препаратів, а також тих, що будуть ось-ось готові.

Якщо говорити про переважаючі тенденції лікування діабету типу 1, то основним методом залишається застосування замісної терапії, тобто інсулінотерапії. З цією метою використовуються генно-інженерні препарати інсуліну людини та аналоги інсуліну ультракороткої дії (НовоРапід, Епайдра, Хумалог) у поєднанні з аналогами інсуліну тривалої дії (Лантус і Левемір). Впровадження в клінічну практику аналогів інсуліну значно змінило якість життя хворих. Але при цьому слід мати на увазі, що понад 60-70% пацієнтів перебувають на терапії інсулінами людини генно-інженерного або ДНК рекомбінантного походження. Очевидно також, що в останні роки аналоги інсуліну, особливо тривалої дії, все ширше застосовуються в терапії діабету типу 2.

На конгресі більш наполегливо підкреслювалась необхідність інсулінотерапії при другому типі на більш ранніх етапах для досягнення компенсації вуглеводного обміну. Відомо, що лише компенсація діабету здатна сповільнити або навіть зупинити прогресування розвитку судинних ускладнень. Увага вчених до проблем ЦД типу 2 зрозуміла — адже із загальної кількості хворих діабетом до нього належить майже 90%. Відкриття в галузі патогенезу діабету типу 2, зазвичай, через декілька років призводять до розробки нових методів терапії. І мені б хотілось зупинитися лише на деяких, найвагоміших аспектах, що обговорювались учасниками конгресу.

Гормони жирової тканини

Значна увага на декількох симпозіумах приділялась темі: жирова тканина як ендокринний орган. Не таємниця, що нові дані про патогенез діабету типу 2 ще не призвели до остаточного вирішення проблем боротьби з цим захворюванням і терапії, що б повністю задовольняла лікаря й пацієнта. Насправді в патогенезі бере участь дуже багато чинників ендогенної й зовнішньої природи, про наявність яких до пори й часу не здогадувались. Це, насамперед, відноситься до гормонів жирової тканини, вчення про які стрімко розвивається. Якщо ще два роки тому ці питання, важливі для здоров'я пацієнта з діабетом, обговорювались в суто теоретичному плані, то тепер мова йде вже про застосування отриманих знань на практиці.

У 2005 р. був відкритий ще один гормон жирової тканини, що називається вісфатин. Ген цього гормону експресується у вісцеральному, тобто абдомінальному жирі, сприяючи подальшому збільшенню кількості жирової клітковини. Показано, що ефект вісфатину по нагромадженню жирових депо опосередковується через інсулінові рецептори. Встановлено також, що мРНК цього гормону визначаються також в моноядерних клітинах крові як у хворих на цукровий діабет, так і в осіб контрольної групи. При цьому в пацієнтів з діабетом типу 2 рівень гормону вдвічі й більше вищий, ніж в осіб контрольної групи. Концентрація гормону в крові корелює з масою тіла, окружністю талії, індексом інсулінорезистентності. Вважається, що вісфатин бере участь у патогенезі макросудинних ускладнень діабету. Зниження ж маси тіла призводить до зменшення цього гормону.

А ось інший гормон — адипонектин, відкритий декілька років тому, також секретується в жировій тканині, і його кількість у сироватці крові обернено пропорційна кількості жирової тканини в організмі, особливо вісцеральній, або абдомінальній, жировій клітковині. Чим більше жирової тканини, тим менше адипонектину, тим вища у хворого інсулінова резистентність. А отже, спостерігається більш швидке та інтенсивне ураження як дрібних судин (мікроангіопатія), так і великих судин (макроангіопатія). При достатній компенсації вуглеводного обміну й зниженні маси тіла у хворих відзначається підвищення секреції адипонектину, тобто знижується ризик розвитку судинних ускладнень діабету.

Але ось що цікаво. Японська група дослідників під керівництвом професора Т. Кадовакі встановила, що адипонектин здійснює свій вплив в організмі через два типи рецепторів, що надалі сигналізують про біологічну дію гормону через різні механізми. Якщо активація рецепторів I типу призводить до розвитку клінічної картини метаболічного синдрому (цукровий діабет — його невід'ємний компонент), то взаємодія адипонектину з рецепторами II типу супроводжується зниженням інсулінорезистентності в печінці й зменшенням швидкості розвитку макроангіопатій.

Ліки з рослин

Більше того, ця група японських дослідників виділила з овочів і фруктів рослинний гормон осмотин, що при внутрішньому пероральному прийомі, активуючись у шлунково-кишковому тракті, потім всмоктується в кров, досягає рецепторів адипонектину II типу, комплексується з ними, маючи дію, подібну до адипонектину. А це проявляється зниженням маси тіла й зменшенням ступеня вираженості ожиріння, знижується інсулінова резистентність тканин, гальмується швидкість розвитку ангіопатій.

Очевидно, недалекий той час, коли осмотин — вже у вигляді нового препарату або харчової добавки — застосовуватиметься в комплексній терапії діабету, метаболічного синдрому й, відповідно, ожиріння.

Пам'ятаєте — аналогічна ситуація була й з відкриттям пекаліну — речовини, що міститься в шкірці червоних томатів, має протипухлинну дію? Тепер, вже як препарат, вона успішно застосовується для профілактики й лікування деяких ракових захворювань.

Слід відзначити, що за останні роки загалом посилюється інтерес вчених до пошуку біологічно активних речовин і сполук, що містяться в рослинах, овочах, фруктах, здатних замінити синтетичні лікарські речовини, менш бажані для організму через виражені побічні явища порівняно з препаратами рослинного походження.

Спектр нових препаратів

На конгресі було представлено декілька доповідей про застосування препаратів, що нормалізують функцію острівцевого апарату підшлункової залози, що сприяє нормалізації вуглеводного обміну при діабеті типу 2. Це глюкагоноподібний гормон — GLP-1, його аналоги — препарати, нормалізуючі й навіть посилюючі дію GLP-1. Екстракція й очищення GLP-1 в чистому вигляді з ендокринних клітин кишечнику показали, що утворення цього гормону, як і глюкагону, контролюється одним і тим же геном. Якщо глюкагон є гормоном першої лінії оборони в організмі для боротьби з гіпоглікемією, то GLP-1 не має такої дії, і тривалий час нам була невідомою його роль в організмі. Однак, як показали дослідження останніх років, GLP-1 бере участь у регуляції секреції інсуліну в бета-клітинах у відповідь на надходження вуглеводів у кишечник. У хворих на цукровий діабет типу 2 цей регулюючий вплив гормону, як і секреція інсуліну, різко знижений. Тривалість періоду напіврозпаду GLP-1 в організмі всього лише 2-3 хвилини. Тому були проведені дослідження по створенню препаратів, що мають однаковий з ним ефект, але впродовж тривалішого часу.

На сьогодні розроблені дві великі групи ліків: перша — це аналоги GLP-1, тобто речовини, що мають структуру, близьку до цього гормону. Компанія «Ново Нордіск» провела клінічну апробацію препарату, що називається ліраглутид, з тривалістю дії 12 годин. Тобто ефект від нього протягом доби можна отримати при проведенні двох ін'єкцій на день, що проявляється стимуляцією секреції інсуліну й поліпшенням компенсації вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет типу 2. Крім того, що препарат регулює секрецію інсуліну, він ще впливає на регенерацію бета-клітин, тобто на збільшення їх кількості, зменшуючи швидкість апоптозу, або їх загибелі. Нам відомо, що при цукровому діабеті типу 2 саме розвивається апоптоз, і поява у хворих так званої резистентності до таблеток — це насправді не що інше, як зменшення кількості бета-клітин. Ліраглутид відновлює їх пул в острівцях, що супроводжується більш адекватною секрецією інсуліну у відповідь на гіперглікемію.

Розробляється також нова лікарська форма тривалої дії, де GLP-1 з'єднаний з транстирином — білком в організмі, функція якого полягає у взаємодії з тиреоїдними гормонами й виконанні транспортної ролі. У чому сенс створення такої форми? Коли пацієнт вводить підшкірно інсулін, то він всмоктується й потрапляє у велике коло кровообігу. І лише після цього досягає печінки, де й відбувається вивільнення гормону від білка транспортера. Інсулін, як відомо, на 80% проявляє свою дію в печінці. Тому вивільнення інсуліну в цьому органі наближує дію таких препаратів до їх природних фізіологічних ефектів. Тобто гормони розпочинають діяти там, де їм належить.

Ці препарати вже пройшли три фази клінічних випробувань, і, мабуть, недалекий той час, коли вони прийдуть до наших пацієнтів, а слідом за ними — і препарати GLP-1, комплексовані з транстирином.

Ще одне дуже цікаве повідомлення на конгресі стосувалося карнітину — білку, що утворюється в м'язах. З'ясувалося, якщо при вагітності організму не вистачає цього білка, то в нащадків виникає цукровий діабет. Таким чином, карнітин програмує функцію бета-клітин, причому порушення їх функції відбувається не відразу, а значно пізніше — до пубертату або в пубертатному періоді.

Вплив недостатності карнітину під час вагітності дуже схожий на дію алкоголю на здоров'я плода й надалі — на здоров'я дитини. У майбутньої матері, якщо вона зловживає алкоголем, як за наявності діабету, так і при порушеннях щитоподібної залози, знижується функція цієї залози, а в плода немає жодних помітних змін порушень її функції. Такий «благополучний» стан може продовжуватися до періоду статевого дозрівання, а згодом розвивається захворювання (це може стосуватися як діабету, так і патології щитоподібної залози).

І ще про препарати, що мають безпосереднє відношення до механізмів дії GLP-1. У США вже пройшов клінічні випробування препарат ексенатид, що є аналогом гормону екстендид 4. Він виділений із слини тварини і володіє інгібуючим впливом на фермент, що руйнує GLP-1. Над препаратом працювали компанії «Ліллі» і «Амілін». Клінічне застосування нового препарату показало, що у хворих на цукровий діабет типу 2, в яких не було компенсації на тлі терапії метформіном або препаратами сульфонілсечовини, за 26 тижнів була досягнута повна компенсація вуглеводного обміну, а рівень глікованого гемоглобіну знизився на 1%. У той же час в іншій групі хворих, які використовували інсуліновий аналог Лантус, цей показник зменшився на 1,1%. Тобто в нового препарату ефективність приблизно така ж, як і в Лантуса.