Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Введение

Известно, что критерии диагностики СД зависят от того, исследуется глюкоза в венозной или капиллярной крови. Хотя это различие и незначительно, но оно принимается в расчет при диагностике заболевания. Это связано с тем, что минимальное отклонение гликемии от нормальных показателей (на десятые доли, когда она выражается в ммоль/л) предрасполагает к развитию сосудистых осложнений диабета [1-3].

В связи с этим возникают естественные вопросы, на которые пока еще не получены ответы: а) какой уровень гликемии в различных участках сосудистого русла; б) насколько отличается уровень гликемии в периферическом сосудистом русле, доступном для рутинного клинического исследования (например, в локтевой вене), от уровня гликемии в других, малодоступных участках сосудистой системы; в) насколько у больного СД1, получающего инсулин, отличаются от нормы уровни гликемии в различных участках сосудистого русла; г) как влияет на сосудистую топографию гликемии инсулинорезистентность (ИР) инсулинозависимых тканей (в частности, при метаболическом синдроме и СД2)? Постараемся ответить на эти вопросы для так называемого базального состояния, то есть фактически состояния натощак. Очевидно, что экспериментально получить ответы на поставленные вопросы практически невозможно, но известные на сегодня данные по метаболизму глюкозы в отдельных органах и тканях позволяют провести расчеты теоретически, что и представлено в настоящей статье.

В базальном состоянии распределение глюкозы в организме задается продукцией глюкозы печенью. Исходя из цифровых значений кровотока и процента экстракции глюкозы в органах и тканях, представленных в работе Ferrannini и соавт. [4], и для сердца в работе Jagasia и соавт. [5], можно рассчитать концентрацию глюкозы крови в соответствующих участках сосудистого русла, так называемую сосудистую топографию гликемии. А это, в свою очередь, позволит ответить на вопрос, как меняется гликемия в различных участках сосудистого русла, когда при диабете ставится естественная клиническая задача: нормализовать гликемию в периферических тканях (капиллярной крови пальца или в вене предплечья).

1. Расчет сосудистой топографии гликемии у здорового человека

В расчетах сосудистой топографии гликемии используем представление о фракционной экстракции глюкозы, которая экспериментально установлена для различных органов и тканей (рис. 1).

Фракционная экстракция глюкозы отражает процент снижения концентрации глюкозы крови, когда кровь проходит через орган или ткань. То есть коэффициент экстракции вычисляется по формуле:

[(гликемия артериальная) – (гликемия венозная)]/(гликемия артериальная) х 100.

Допустим, что у здорового человека гликемия натощак в плечевой вене равна 6 ммоль/л. Поскольку коэффициент экстракции для периферических тканей составляет 3,5%, отсюда артериальная гликемия: 6 x 1,035 = 6,21 ммоль/л.

После того как вычислено значение гликемии в артериальном русле, легко рассчитать с помощью известных и указанных на рис. 1 коэффициентов экстракции гликемию в венозной системе инсулинонезависимых тканей (мозга, почек и сердца) (табл. 1): в яремной вене = 6,21 х 0,909 = 5,64 ммол/л; в почечной вене = 6,21 х 0,981 = 6,09 ммоль/л; в коронарном синусе сердца = 6,21 х 0,983 = 6,10 ммоль/л.

Расчет гликемии в базальном состоянии означает, что соотношение между концентрациями глюкозы крови, поступающими из венозных участков сосудистого русла в артериальную систему, должно быть таким, чтобы гликемия в артериальной системе оставалась неизменной (6,21 ммоль/л в нашем случае). После инсулинозависимых (периферических) и инсулинонезависимых тканей (мозг, почки, сердце) концентрация сахара в крови снижается, и поэтому потеря должна быть восполнена источником продукции глюкозы, чтобы гликемия в артериальном русле оставалась неизменной. Очевидно, что таким компенсирующим источником является печень. В базальном состоянии концентрация глюкозы крови, оттекающей от печени (в венозной системе печени), выше, чем в притекающей крови. Этим и обеспечивается компенсация печенью утилизации глюкозы в других тканях, то есть поддержание артериальной гликемии на постоянном уровне.

Следовательно, нужно рассчитать концентрацию глюкозы крови, которая должна поступать от печени в артериальное русло, чтобы компенсировать потерю концентрации в других участках сосудистого русла. Для этого рассчитаем вклад концентрации глюкозы в венозной крови, оттекающей от различных органов и тканей, в артериальную гликемию.

Этот вклад зависит не только от уровня гликемии в венозной крови, но и от интенсивности кровотока через соответствующие органы и ткани. Суммарный кровоток составляет 6,4 л/мин, из которого 0,13% — мозговой, 0,17% — почечный, 0,04% — кардиальный, 0,23% — печеночный и 0,42% — периферия. Отсюда получим абсолютные (ммоль/л) и относительные (%) вклады концентрации глюкозы в венозной крови, оттекающей от различных органов и тканей, в концентрацию артериальной гликемии (табл. 1): яремной вены: 5,64 х 0,13 = 0,75 ммоль/л, или 0,75/6,21 х 100 = 12,07%; почечной вены: 6,09 х 0,17 = 1,047 ммоль/л, или 1,047/6,21 х 100 = 18,86%; коронарного синуса: 6,10 х 0,04 = 0,238 ммоль/л, или 0,238/6,21 х 100 = 3,84%; «периферийных» вен: 6,0 х 0,42 = 2,531 ммоль/л, или 2,531/6,21 х 100 = 12,07%; суммарно абсолютный вклад: 0,75 + 1,047 + 0,238 + 2,531 = 4,566 ммоль/л.

Из полученных расчетов следует, что печень должна компенсировать потерю концентрации: 6,21 – 4,56 = 1,64 ммоль/л.

Так как поток крови через печень составляет 0,23% от суммарного, то отсюда компенсирующая концентрация глюкозы в печеночной артерии равна 1,64/0,23 = 7,01 ммоль/л.

Рассчитаем концентрацию глюкозы, поступающей к печени, которую формируют концентрации, поступающие от: (а) печеночной артерии (6,21 ммоль/л) и (б) мезентериальных артерий (6,20 ммоль/л). С учетом кровотока через эти сосуды концентрация глюкозы в притекающей к печени крови составит:

(6,20 х 1,2 + 6,21 х 0,3)/1,5 = 6,21 ммоль/л.

Теперь, имея для печени значения концентраций глюкозы в притекающей и оттекающей крови, можно рассчитать коэффициент продукции глюкозы печенью. Он должен при концентрации в притекающей к печени крови 6,21 ммоль/л создавать в печеночной вене концентрацию 7,01 ммоль/л, которая необходима для поддержания гликемии в артериальном сосудистом русле на постоянном уровне 6,21 ммоль/л. Отсюда коэффициент продукции глюкозы печенью: [(7,01 — 6,21)/6,21)] х 100 = 13,04%. То есть коэффициент продукции — это тот же «коэффициент экстракции», но с противоположным знаком.

На этом этапе завершены все расчеты, которые отражают уровни гликемии у здорового человека в различных участках сосудистого русла в базальном состоянии, когда в венозной вене предплечья определяется уровень гликемии 6 ммоль/л (табл. 1).

2. Гликемия в различных участках сосудистого русла здорового человека

Как видно из рис. 1, а также табл. 1, концентрация глюкозы в венозной системе, оттекающей от головы (5,64 ммоль/л), ниже, а от почек (6,09 ммоль/л) и сердца (6,10 ммоль/л) выше, чем в венозной системе периферических инсулинозависимых тканей (6 ммоль/л в плечевой вене).

Это и понятно, так как основным потребителем глюкозы в базальном состоянии является мозг, который имеет наивысший коэффициент экстракции глюкозы. Сердечная мышца утилизирует глюкозу существенно меньше, чем периферические инсулинозависимые ткани. Это связано с особым состоянием постоянно работающей мышцы, в которой доля жиров в обеспечении энергией возрастает, а глюкозы — снижается [6]. Самая высокая венозная гликемия — в печеночной вене (7,01 ммоль/л), которая компенсирует утилизацию глюкозы в тканях.

Таким образом, у здорового человека в базальном состоянии гликемия в плечевой вене заведомо выше, чем в венозной системе мозга (на 5,9%), немного ниже, чем в венах почек (на 1,5%) и сердца (на 1,7%), и существенно ниже, чем в печеночной вене (на 16,9%) (табл. 2).

Следует заметить, что различия в уровне венозной гликемии между периферическими инсулинозависимыми и инсулинонезависимыми тканями весьма незначительны (табл. 1), а практически находятся в пределах ошибки точности определения глюкозы крови в клинических условиях. Следовательно, только представленный здесь теоретический расчет позволяет обратить внимание диабетологов на потенциально существующее небольшое отличие гликемии в различных участках венозного сосудистого русла. Тем не менее даже эти небольшие различия могут иметь клиническое значение в плане известной предрасположенности к развитию диабетической микроангиопатии определенных органов и тканей, что детальнее будет рассмотрено ниже. Кроме того, описываемая в этом разделе теория топографии сосудистой гликемии позволит диабетологам целенаправленно искать в клинических экспериментах эти различия, экспериментально их подтвердить и использовать для улучшения результатов лечения диабета.

За счет наивысшей рециркуляции крови (2,7 л/мин) самый большой вклад в артериальную гликемию (40,76%) вносят периферические ткани, несмотря на то, что концентрация глюкозы в оттекающей от них крови ниже, чем в венах печени, сердца и почек (табл. 1). Печень же стоит на втором месте по этому параметру (26,5%). Следовательно, в базальном состоянии поддержание артериальной гликемии на постоянном уровне обеспечивается не только продукцией глюкозы печенью, но и в значительной мере за счет рециркуляции глюкозы в периферических инсулинозависимых (!) тканях.

3. Расчет сосудистой топографии гликемии при сахарном диабете 1-го типа, когда чувствительность к инсулину периферических инсулинозависимых тканей сохранена

Больной СД1 вводит инсулин в подкожно-жировую клетчатку, то есть в венозную систему периферических тканей, откуда он поступает в системный кровоток (артериальное русло) и затем разносится артериальной системой по органам и тканям. У здорового человека инсулин первично поступает в портальную вену печени, которая его частично элиминирует из крови. В результате концентрация инсулина в крови, оттекающей от печени, в 2-3 раза ниже, чем в воротной вене печени. В итоге у здорового человека наивысшая концентрация инсулина — в портальной вене печени, а у больного диабетом — в артериальном сосудистом русле.

Оценим, как вышеописанное различие в топографии поступления инсулина в сосудистую систему при диабете и в норме скажется на гликемии в различных участках сосудистого русла. Расчеты, как и ранее, проведены только для базального состояния.

Допустим, инсулинотерапия направлена на одновременную реализацию двух клинических целей. Во-первых, естественная цель — поддержание в базальном состоянии гликемии в плечевой вене на нормальном уровне, например, 6 ммоль/л. Выбранное значение гликемии, кроме всего прочего, облегчит нам сравнение с нормой. Во-вторых, идеальная (концептуальная, стратегическая) цель — обеспечить печень нормальной концентрацией инсулина, чтобы она производила такое количество глюкозы, как в норме.

Теперь допустим, что удалось реализовать обе поставленные цели. В этом случае в портальной вене печени концентрация инсулина нормальна. Но, как было указано выше, в норме концентрация инсулина в портальной вене в 3 раза выше, чем в артериальном сосудистом русле. Следовательно, чтобы создать в воротной вене печени больного диабетом нормальную концентрацию инсулина, нужно, чтобы в артериальном сосудистом русле она оказалась выше нормы в 3 раза. А это, в свою очередь, неминуемо приведет к повышению коэффициента экстракции глюкозы в периферических тканях и в сердечной мышце.

Средняя концентрация инсулина в норме в базальном состоянии в портальной системе составляет около 45 ммоль/л, а на периферии — 15 ммоль/л. Повышение концентрации инсулина в периферических тканях с 15 до 45 ммоль/л приведет к увеличению коэффициента экстракции глюкозы в периферических тканях в 2 раза [7], или с 3,5 до 7% в нашем случае.

В работе Jagasia и соавт [5] установлено, что изменение концентрации инсулина с 13,4 мЕД/л в базальном состоянии до 142 мЕД/л приводит к увеличению коэффициента экстракции глюкозы для сердечной мышцы с 2,1 до 5%. Поскольку промежуточные значения для концентрации инсулина и коэффициента экстракции отсутствуют, то можно вычислить лишь приблизительную линейную зависимость между этими показателями:

Коэффициент экстракции для сердца = 0,023 х (инсулинемия) + 1,798.

Следовательно, при артериальной инсулинемии 45 ммоль/л коэффициент экстракции для сердца: 0,023 х 45 + 1,798 = 2,8%.

Поскольку было сделано допущение, что в вене предплечья гликемия 6 ммоль/л, а коэффициент экстракции для периферических тканей составляет 7%, отсюда артериальная гликемия: 6 x 1,07 = 6,42 ммоль/л.

С этого момента алгоритм вычислений полностью совпадает с описанным выше для нормы. Нужно лишь заменить соответствующие числовые значения в формулах. В табл. 1 и на рис. 2 представлен конечный результат вычислений, анализ которых дан в следующем разделе.

4. Гликемия в различных участках сосудистого русла больных сахарным диабетом 1-го типа при сохраненной чувствительности к инсулину периферических инсулинозависимых тканей и сердца

Несмотря на то что у больного СД1 уровень гликемии в плечевой вене остался таким, как в норме (6 ммоль/л), в других участках сосудистого русла произошло заметное повышение венозной гликемии (табл. 2, рис. 2). При этом по сравнению с нормой в венозной системе мозга и почек гликемия увеличилась на 3,38%, в венах сердца — на 2,22% и в печеночной вене — на 8,76%.

Выявленная тенденция позволяет сделать очевидное обобщение. Чем в большей степени будет возрастать разница между артериальной и венозной гликемией в периферическом русле, тем в большей степени будет возрастать гликемия в венозной системе других участков сосудистого русла. Это свойство можно сформулировать и в виде патофизиологического закона: повышение гиперинсулинемии периферических инсулинозависимых тканей сопровождается ростом гликемии в остальных участках венозного сосудистого русла, если отсутствует ИР периферических тканей и сердца.

Если сопоставить венозную гликемию с 6 ммоль/л (определяемая в клинической практике гликемия на периферии), то в венах мозга разница стала менее заметной, в остальных участках сосудистого русла — более выраженной (табл. 2).

Из этих расчетов следует, что абсолютное содержание глюкозы крови в плечевой вене не отражает уровень гликемии в других венозных участках сосудистого русла. Более того, достижение при СД1 нормогликемии в плечевой вене отнюдь не гарантирует хорошей компенсации диабета и в остальных участках сосудистого русла!

Причиной венозной гипергликемии в инсулинонезависимых тканях и сердце, совершенно очевидно, является повышенный уровень глюкозы в притекающей к ним артериальной крови. Совсем по другому следует интерпретировать повышение по сравнению с нормой гликемии в печеночной вене при СД1. Для этого рассмотрим относительный вклад в артериальную гликемию концентрации глюкозы в венозной крови, оттекающей от органов и тканей. Как видно из табл. 1 и рис. 2, этот вклад со стороны инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) не изменился, так как инсулин не влияет в них на экстракцию глюкозы из крови. Но из-за гиперинсулинемии экстракция глюкозы в инсулинозависимых тканях возросла в целом на 1,38%. Это повышение потери глюкозы из сосудистого русла должно быть как-то компенсировано, иначе не будет поддерживаться гликемия на постоянном уровне, то есть баланс глюкозы в базальном состоянии. Но единственным источником глюкозы в базальном состоянии является печень. В результате повышение по сравнению с нормой концентрации сахара в печеночной вене является результатом не только артериальной гипергликемии, но и повышения коэффициента продукции глюкозы на 6% (табл. 1).

Следует обратить внимание, что исходно мы пытались на модели сердечно-сосудистой системы создать в воротной вене печени нормальную концентрацию экзогенного инсулина, чтобы обеспечить тем самым нормальную продукцию глюкозы печенью. Как показывают расчеты, таким способом добиться нормальной продукции глюкозы печенью невозможно, так как не будет соблюдено условие поддержания гликемии на постоянном уровне (базальное состояние). Но с патофизиологической точки зрения повышение продукции глюкозы печенью при нормальной концентрации инсулина в ее воротной вене однозначно указывает на печеночную ИР. Таким образом, в базальном состоянии на фоне периферической гиперинсулинемии невозможно поддержание постоянства гликемии без печеночной ИР. Отсюда печеночная ИР при СД1 может быть не первичным, а вторичным адаптационным механизмом, позволяющим на фоне периферической гиперинсулинемии поддерживать базальное состояние, то есть постоянство гликемии в сосудистом русле. Механизмы могут быть самыми различными. Например, известная гиперпродукция контринсулиновых гормонов при сахарном диабете [8, 9].

Эти теоретические выводы соответствуют и экспериментальным данным. Было показано, что один из самых эффективных методов лечения диабета дозатором инсулина, улучшая компенсацию диабета, одновременно снижает продукцию глюкозы печенью. Но она все равно, несмотря на хорошие показатели гликемии, остается повышенной как минимум на 40% [10]. В более поздних исследованиях даже было показано, что нормализация гликемии на периферии не устраняет повышенную продукцию глюкозы печенью при СД1 [11]. Однако экспериментально до сих пор не было показано, как в нашем теоретическом анализе, что даже когда нормализация гликемии в периферических венах достигается при нормальной концентрации инсулина в печени, то и тогда печень должна сохранять ИР, иначе не будет достигнуто постоянство гликемии в базальном состоянии. То есть пока не подтвержден экспериментально полученный выше теоретический результат, что при обычном пути введения инсулина и сохраненной чувствительности периферических тканей к инсулину ИР печени является необходимым условием поддержания постоянства гликемии в базальном состоянии.

Какой практический вывод можно сделать из этой части анализа? В настоящее время новые методы инсулинотерапии, в частности дозатор инсулина и непрерывный контроль гликемии, позволяют вплотную приблизить уровень гликемии в периферических венах к норме. Но, исходя из вышеприведенного теоретического анализа, этого, возможно, недостаточно для профилактики микроангиопатии при диабете, так как венозная гликемия остается повышенной в инсулинонезависимых тканях, в которых преимущественно поражаются мелкие сосуды (диабетические ретинопатия и нефропатия). Следовательно, нужно подобрать такую инсулинотерапию, чтобы разница между венозным и артериальным содержанием глюкозы крови в периферических сосудах была нормальной, то есть составляла не более 3,5%. Тогда можно будет ожидать нормализации гликемии во всех венозных участках сосудистого русла.

С практической точки зрения относительная, т.е. выраженная в процентах, разница между уровнем сахара в плазме капиллярной (в артериолах) и венозной крови может служить простым критерием оценки коэффициента экстракции глюкозы. Он не должен превышать в норме 3,5%. После экспериментального уточнения значений коэффициента капиллярно-венозной разности для нормы можно будет этот коэффициент использовать как параметр качества компенсации диабета во всех участках сосудистого русла при достижении уровня гликемии в плечевой вене 6 ммоль/л и менее.

Однако этот новый подход к оценке качества компенсации диабета по капилляро-венозной разности сталкивается на сегодня с непреодолимой технической трудностью. С одной стороны, современные глюкометры уже обладают необходимым качеством для вычисления капиллярно-венозной разности: они позволяют определять концентрацию сахара не в цельной капиллярной крови, а в плазме капиллярной крови. С другой стороны, точность определения глюкозы у них не превышает 10-15%. А мы должны определять разницу в 3,5%. Следовательно, для определения коэффициента экстракции глюкозы необходимы более точные методы определения сахара в плазме крови, чем существуют на сегодня. Вероятно, по этой причине на сегодня не придается никакого значения разнице между концентрацией сахара в плазме капиллярной и венозной крови, в частности, в последней рекомендации Американской диабетической ассоциации (АДА) по диагностике диабета [12]. Полагаем, что относительно невысокие требования к точности определения концентрации сахара в плазме капиллярной крови связаны с текущей практикой контроля гликемии. Точность в 10-15% достаточна для оптимизации инсулинотерапии и диагностики диабета. Но если будет поставлена более амбициозная задача достижения нормогликемии во всех участках сосудистого русла, тогда придется брать на вооружение более точные глюкометры. Итак, описанный анализ сосудистой топографии гликемии может послужить хорошим стимулом и для усовершенствования глюкометров, то есть повышения точности определения глюкозы в плазме крови по крайней мере до 0,5%.

5. Расчет сосудистой топографии гликемии при сахарном диабете 1-го типа, когда сохранена чувствительность к инсулину не только периферических инсулинозависимых тканей, но и печени

Из вышеизложенного возникает естественный вопрос: что произойдет с балансом глюкозы, если предположить, что при периферической гиперинсулинемии у больного СД1 сохраняется чувствительность к инсулину не только периферических инсулинозависимых тканей, но и печени? Чтобы ответить на этот вопрос, потребуются некоторые вычислительные изощрения.

Как и ранее, будем полагать, что цель инсулинотерапии — достижение гликемии в плечевой вене 6 ммоль/л и обеспечение печени нормальной концентрацией экзогенного инсулина. В приведенных в разд. 2 расчетах баланса глюкозы при СД1 считались наперед заданными (фиксировались) коэффициенты элиминации глюкозы инсулинонезависимых тканей, периферических инсулинозависимых тканей и сердца. А продукция глюкозы печенью вычислялась из условия поддержания гликемии на постоянном уровне (базальное состояние). Теперь же нужно проанализировать влияние на баланс глюкозы повышения чувствительности печени к инсулину. В связи с этим расчет баланса глюкозы начнем с наперед заданного значения продукции глюкозы печенью. Допустим, что чувствительность печени у больного СД1 на 10% выше, чем это было установлено в разд. 2. Это означает, что у данного больного на 10% уменьшилась продукция глюкозы печенью при нормальной концентрации экзогенного инсулина в притекающей к печени крови. Или в цифровом выражении коэффициент продукции глюкозы печенью (табл. 1) с 18,86% снизился на 10% и составил: 18,86 х 0,9 = 17%.

Сохранение в данных расчетах чувствительности к инсулину периферических инсулинозависимых тканей и сердца означает, что у них коэффициенты экстракции глюкозы (табл. 1) те же, что были использованы в разд. 2. Отсюда, артериальная гликемия (табл. 1) составит 6,42 ммоль/л, а гликемия в оттекающей от сердца крови — 6,24 ммоль/л. Пусть для упрощения расчетов и коэффициент элиминации глюкозы в ЖКТ тоже остается таким же, как в норме. Тогда уровень сахара в притекающей к печени крови — 6,41 ммоль/л (см. выше).

C учетом снижения коэффициента продукции глюкозы печенью гликемия в печеночной вене (табл. 1): 6,41 х 1,17 = 7,5 ммоль/л. Теперь можно вычислить абсолютный вклад венозной гликемии (табл. 1) в артериальную печени: 7,5 х 0,23 = 1,758 ммоль/л; периферических тканей: 6,0 х 0,42 = 2,531 ммоль/л; сердца: 6,24 х 0,04 = 0,244 ммоль/л. Следовательно, суммарный вклад венозной гликемии инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) составит: 6,42 – (1,758 + 2,531 + 0,244) = 1,887 ммоль/л. Чтобы получить из этого суммарного отдельные вклады для мозга и почек, обратим внимание на то, что кровоток и различие в коэффициентах экстракции глюкозы в этих органах всегда дают разницу во вкладах этих органов 41,7% (сравните предыдущие расчеты в табл. 1). Отсюда абсолютный вклад венозной гликемии в артериальную (табл. 1) для мозга: 1,887 х 0,417 = 0,787 ммоль/л; для почек: 1,887 х (1 – 0,417) = 1,100 ммоль/л. Из этих данных можно вычислить гликемию (табл. 1) в венах мозга: 0,787/0,13 = 5,92 ммоль/л, и почек: 1,100/0,17 = 6,40 ммоль/л. Это позволяет вычислить коэффициенты экстракции глюкозы (табл. 1) для мозга: (6,42 – 5,92)/6,42 х 100 = 7,7%, и для почек: (6,42 – 6,40)/6,43 х 100 = 0,3%. На этом завершается расчет баланса глюкозы, и теперь можно перейти к интерпретации полученных результатов.

6. Гликемия в различных участках сосудистого русла больных сахарным диабетом 1-го типа при сохраненной чувствительности к инсулину не только периферических инсулинзависимых тканей, но и печени

Полагаем, что в этой части анализа есть смысл одновременно сравнивать не только изменение топографии сосудистой гликемии с нормой, но и два варианта СД1 между собой: когда печень инсулинорезистентна (разд. 3) и инсулиночувствительна.

Допущение, что при СД1 чувствительность печени повысилась на 10%, приводит в системе баланса глюкозы к тому, что печень уже не компенсирует полностью утилизацию глюкозы тканями. Ее вклад в артериальную гликемию снижается на 0,45% по сравнению с печеночной ИР при СД1. Это снижение не может быть компенсировано периферическими инсулинозависимыми тканями и сердцем, так как коэффициенты экстракции глюкозы мы фиксировали в этих тканях на нормальном уровне (см. выше). Но тогда, чтобы поддержать гликемию на постоянном уровне, снижение поступления глюкозы в системный кровоток от печени должны компенсировать инсулинонезависимые ткани (мозг и почки), коэффициенты экстракции которых не фиксировались априори. Что, собственно, и видно из табл. 1. Коэффициент экстракции для мозга снизился с 9,1 до 7,7%, а почек — с 1,9 до 0,3%.

Несмотря на то что у больного СД1 уровень гликемии в плечевой вене остался таким, как в норме (6 ммоль/л), указанные изменения коэффициентов экстракции и продукции привели к разнонаправленным отклонениям от нормы венозной гликемии в других участках сосудистого русла. В венозной системе инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) гликемия повысилась в еще большей степени, чем у больных с сохраненной чувствительностью к инсулину только периферических тканей и сердца. В венозной системе периферических тканей и сердца она не изменилась, а печени — снизилась (табл. 1).

Выявленная тенденция позволяет сделать очевидное обобщение. Чем в большей степени будет возрастать чувствительность к инсулину печени при СД1, тем в большей степени должна быть подавлена утилизация глюкозы в инсулинонезависимых тканях и, соответственно, возрастать венозная гликемия в этих тканях. Это явление следует рассматривать как компенсаторный механизм, позволяющий поддерживать базальное состояние (постоянство гликемии вне приемов пищи и физических нагрузок) при СД1 на фоне периферической гиперинсулинемии.

Какие полезные для практической диабетологии выводы можно сделать из представленного анализа? Прежде всего ИР печени при СД1 может оказывать протективное действие на прогрессирование микроангиопатии в инсулинонезависимых тканях, уменьшая в венах этих тканей уровень гликемии. То есть ИР печени при СД1 — адаптационный и положительный феномен, а не патологический и отрицательный.

Вместе с тем из представленных расчетов легко видеть, что инсулинонезависимые ткани в состоянии компенсировать снижение продукции глюкозы печенью (или, другими словами, повышение ее чувствительности к инсулину) не более чем на 10%. Причем выбранное нами такое невысокое повышение чувствительности печени к инсулину (10%) отнюдь не превращает коэффициент продукции глюкозы печенью в нормальное значение 13,01%. Для этого следовало бы снизить коэффициент продукции глюкозы печенью на 23%. А это заведомо приведет к невозможности поддержания базального состояния за счет снижения потребления глюкозы инсулинонезависимыми тканями. И гликемия будет неминуемо снижаться в базальном состоянии вплоть до гипогликемии.

Отсюда можно сделать допущение с далеко идущими практическими следствиями. Предположим, что у больных СД1 чувствительность печени к инсулину сохранена. Это вполне естественное допущение, которое было доказано экспериментально [11]. Тогда поддержание постоянства гликемии в базальном состоянии на фоне инсулинотерапии в принципе невозможно! Что этот вывод значит для практической диабетологии? Очень неутешительное следствие относительно предельной эффективности пролонгированного инсулина. Если только у больного не наблюдается печеночной ИР.

Итак, даже самые совершенные препараты пролонгированного инсулина не смогут обеспечить стабильность гликемии в ночные и утренние часы у больных СД1 с сохраненной чувствительностью к инсулину всех инсулинозависимых тканей, если инсулин будет вводиться в периферические ткани (подкожно-жировая клетчатка или венозное русло). Или если не будут разработаны лекарственные препараты, снижающие чувствительность печени к биологическому действию инсулина, то есть вызывающие печеночную ИР. Это парадоксальное заключение, если учесть, что идеологи диабетологии делают ставку на разработку препаратов, снижающих продукцию глюкозы печенью [13]. Этот подход оправдан при лечении СД2, для которого характерна печеночная ИР. Но, как показывают теоретические расчеты, при СД1 может оказаться более целесообразным назначение препаратов, индуцирующих печеночную ИР, когда инсулин вводится традиционно — в периферическое сосудистое русло.

В этой статье с целью клинической наглядности результаты анализа представлены для конкретных значений параметров кинетики глюкозы. Но, как обычно, возникает естественный вопрос: а не будут ли получены другие результаты, если взять другой набор параметров кинетики глюкозы при СД1? С одной стороны, это можно проверить, если по изложенной в статье методике сделать расчеты для других значений параметров. С другой стороны, ранее, когда еще не были доступны надежные экспериментальные данные об утилизации глюкозы в различных органах и тканях, нами были представлены теоретические расчеты (своего рода «теория топографии гликемии»), которые справедливы для любых значений параметров кинетики глюкозы в базальном состоянии [14]. Полученные ранее из теории топографии гликемии результаты полностью совпадают с представленными в этой статье данными для конкретных значений параметров кинетики глюкозы. Следовательно, представленные в этой статье результаты анализа справедливы для любых параметров кинетики глюкозы у больных СД1.

7. Расчет сосудистой топографии гликемии при инсулинорезистентности периферических тканей

Рассмотрим, что происходит с гликемией в различных участках сосудистого русла при инсулинорезистентности периферических инсулинозависимых тканей, но при отсутствии диабета. В клинике это состояние известно под названием метаболического синдрома и рассматривается как предстадия СД2. Расчеты проведем, как и ранее, для базального состояния. Итак, допустим, что ИР еще не привела к развитию диабета, то есть гликемия в плечевой вене равна 6 ммоль/л. В представленной на рис. 1 схеме ИР означает, что коэффициент экстракции глюкозы в периферических тканях снижен.

Допустим, он снизился вдвое по сравнению с нормой, то есть составляет 1,75% (табл. 2). Следовательно, гликемия в артериальном сосудистом русле: 6,0 х 1,0175 = 6,11 ммоль/л.

В работе D. Jagasia и др. [15] показано, что ИР периферических инсулинозависимых тканей сопровождает и ИР сердечной мышцы. При этом в базальном состоянии коэффициент экстракции глюкозы сердцем снижен до 1% (при норме 1,7-2,1%).

После внесения вышеуказанных уточнений в модель метаболизма глюкозы на фоне ИР алгоритм вычислений полностью совпадает с описанным выше. Нужно лишь заменить соответствующие числовые значения в формулах. В табл. 2 указан конечный результат вычислений.

8. Гликемия в различных участках сосудистого русла при инсулинорезистентности периферических инсулинозависимых тканей

В целом ИР вызвала противоположные изменения топографии венозной гликемии по сравнению с периферической гиперинсулинемией, сопровождающей инсулинотерапию СД1. В частности, несмотря на то что уровень гликемии в плечевой вене остался таким, как в норме (6 ммоль/л), в других участках сосудистого русла произошло заметное понижение венозной гликемии (табл. 2). При этом в венозной системе мозга гликемия и в норме была ниже 6 ммоль/л, а при ИР она стала еще ниже. Соответственно различие увеличилось с ?5,59 до ?7,51%. В то же время в других венах снижение гликемии приблизило ее к 6 ммоль/л в большей степени, чем в норме, что привело к уменьшению различий: 1) в почках с 1,53 до ?0,18%; 2) в сердце с 1,74 до 0,73%; 3) в печени с 16,87 до 12,09%. Выявленная тенденция позволяет сделать очевидное обобщение. Уменьшение различий между артериальной и венозной гликемией в периферическом русле ведет и к снижению гликемии в венозной системе других участков сосудистого русла. Это свойство можно сформулировать и в виде патофизиологического закона: повышение ИР периферических инсулинозависимых тканей сопровождается снижением гликемии в остальных участках венозного сосудистого русла.

Из этих расчетов следует, что при ИР нормальный уровень глюкозы крови в периферических инсулинозависимых тканях (плечевой вене, в частности) сопровождается пониженным уровнем гликемии в других венозных участках сосудистого русла (табл. 2).

Причиной венозной гипогликемии в инсулинонезависимых тканях и сердце, совершенно очевидно, является снижение концентрации глюкозы крови в притекающей к ним артериальной крови на фоне ИР. Совсем по-другому следует интерпретировать снижение гликемии в печеночной вене при ИР периферических тканей. Для этого рассмотрим относительный вклад в артериальную гликемию концентрации глюкозы в венозной крови, оттекающей от органов и тканей. Как видно из табл. 2 и рис. 2, этот вклад со стороны инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) не изменился, так как инсулин не влияет в них на экстракцию глюкозы из крови. Но из-за ИР экстракция глюкозы в периферических инсулинозависимых тканях и сердце снизилась в целом на 2,75% (табл. 2). Это уменьшение потери глюкозы из сосудистого русла должно быть как-то компенсировано, иначе не будет поддерживаться гликемия на постоянном уровне, то есть баланс глюкозы в базальном состоянии. Регулируемым в организме источником глюкозы в базальном состоянии является печень. В результате снижение по сравнению с нормой концентрации сахара в печеночной вене является результатом не только артериальной гипергликемии, но и снижения коэффициента продукции глюкозы на 2,76% (табл. 2).

С патофизиологической точки зрения снижение продукции глюкозы печенью при нормальной концентрации инсулина в ее воротной вене однозначно указывает на повышенную чувствительность печени к биологическому действию инсулина. Таким образом, в базальном состоянии на фоне периферической ИР невозможна артериальная гипергликемия без повышения печеночной инсулиночувствительности! Этот вывод кажется парадоксальным, так как до последнего времени безапелляционно утверждалось, что продукция глюкозы печенью при СД2 обязательно повышена, то есть не только периферические ткани, но и печень инсулинорезистентны. Такое утверждение основывалось на экспериментальных данных у больных с декомпенсированным СД2 [16]. В нашей работе рассматривается, по сути, компенсированный сахарный диабет с периферической нормогликемией или метаболический синдром без гипергликемии. В такой ситуации, как было показано в работе H. Beck-Nielsen и соавт. [17], в базальном состоянии у больных СД2 чувствительность печени к биологическому действию инсулина может быть полностью сохранена. И более того, в этой работе высказано совпадающее с нашим утверждение, что при СД2 печень может даже повышать продукцию глюкозы (т.е. обладать повышенной чувствительностью к инсулину), если этого требует поддержание стабильности гликемии в базальном состоянии. То есть фактически признается возможность повышенной чувствительности печени к инсулину у больных с периферической ИР, если печеночные гомеостатические механизмы поддержания постоянства гликемии не нарушены. Кроме того, поскольку установлено, что продукцию глюкозы печенью может регулировать и уровень поступающей к ней гликемии [18], то теоретически обоснованное выше снижение коэффициента продукции глюкозы печенью при ИР периферических тканей в базальном состоянии можно легко объяснить и этим механизмом.

Что для практической диабетологии означают эти результаты? В настоящее время для лечения СД2 предложены и продолжают разрабатываться таблетированные сахароснижающие препараты, механизм действия которых заключается в повышении чувствительности печени к эндогенному инсулину. Но если у больного чувствительность печени к инсулину не только не снижена, а даже повышена, то назначение таких препаратов может способствовать развитию ночных гипогликемий. Таким образом, необходим простой клинический тест диагностики чувствительности печени к действию инсулина при СД2, например такой, как представлен в работе [19].

9. Расчет сосудистой топографии гликемии при комбинированной инсулинорезистентности периферических тканей и печени

Из вышеизложенного возникает естественный вопрос: что произойдет с балансом глюкозы при комбинированной ИР периферических тканей и печени? То есть оценим общепринятую гипотезу патогенеза гипергликемии при СД2. Чтобы ответить на этот вопрос, потребуется вычислительный подход, который был уже описан выше для оценки повышения чувствительности печени при СД1.

Как и ранее, будем полагать, что гликемия в плечевой вене 6 ммоль/л, а печень обеспечена нормальной концентрацией эндогенного инсулина. Допустим, что чувствительность печени у больного СД2 на 10% ниже, чем это было установлено в разд. 7. Это означает, что у данного больного на 10% увеличилась продукция глюкозы печенью при нормальной концентрации инсулина в воротной вене. Или, в цифровом выражении, коэффициент продукции глюкозы печенью с 10,25% повысился на 10% и составил (табл. 2): 10,25 х 1,1 = 11,28%.

Сохранение в данных расчетах ИР периферических инсулинозависимых тканей и сердца означает, что в них коэффициенты экстракции глюкозы те же, что были использованы в разд. 7 (табл. 2). Отсюда, артериальная гликемия составит 6,11 ммоль/л, а гликемия в оттекающей от сердца крови — 6,04 ммоль/л (табл. 2). Пусть для упрощения расчетов и коэффициент элиминации глюкозы в ЖКТ тоже остается таким же, как в норме (табл. 2). Тогда уровень сахара в притекающей к печени крови — 6,10 ммоль/л (см. выше).

C учетом снижения коэффициента продукции глюкозы печенью гликемия в печеночной вене (табл. 2): 6,11 х 1,11 = 6,79 ммоль/л. Теперь можно вычислить абсолютный вклад венозной гликемии в артериальную (табл. 2) печени: 6,79 х 0,23 = 1,591 ммоль/л; периферических тканей: 6,0 х 0,42 = 2,531 ммоль/л; сердца: 6,04 х 0,04 = 0,236 ммоль/л. Следовательно, суммарный вклад венозной гликемии инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) составит: 6,1 – (1,591 + 2,531 + 0,236) = 1,752 ммоль/л. Чтобы получить из этого суммарного отдельные вклады для мозга и почек, обратим внимание на то, что кровоток и различие в коэффициентах экстракции глюкозы в этих органах всегда дают разницу во вкладах этих органов 41,7%. Отсюда, абсолютный вклад венозной в артериальную гликемию (табл. 2) для мозга: 1,752 х 0,417 = 0,737 ммоль/л; для почек: 1,752 х (1 – 0,417) = 1,021 ммоль/л. Из этих данных можно вычислить гликемию в венах (табл. 2) мозга: 0,730/0,13 = 5,5 ммоль/л, и почек: 1,021/0,17 = 5,94 ммоль/л. Это позволяет вычислить коэффициенты экстракции глюкозы (табл. 2) для мозга: (6,11 – 5,5)/6,11 х 100 = 11,0%, и для почек: (6,11 – 6,94)/6,11 х 100 = 2,7%.

На этом завершается расчет баланса глюкозы, и теперь можно перейти к интерпретации полученных результатов.

10. Гликемия в различных участках сосудистого русла при комбинированной инсулинорезистентности периферических тканей и печени

Полагаем, что комбинированную ИР имеет смысл сравнивать не только с нормой, но и с периферической изолированной ИР (разд. 8).

Допущение, что чувствительность печени к инсулину понизилась на 10%, приводит в системе баланса глюкозы к тому, что печень продуцирует глюкозы больше, чем это необходимо для компенсации утилизации глюкозы тканями. Ее вклад в артериальную гликемию повышается на 0,24% по сравнению с изолированной периферической ИР (табл. 2). Это повышение не может быть компенсировано периферическими инсулинозависимыми тканями и сердцем, так как коэффициенты экстракции глюкозы мы фиксировали в этих тканях на сниженном, инсулинорезистентном уровне (табл. 2). Но тогда, чтобы поддержать гликемию на постоянном уровне, повышение поступления глюкозы в системный кровоток от печени должны компенсировать инсулинонезависимые ткани (мозг и почки), коэффициенты экстракции которых не фиксировались априори. Что, собственно, и видно из табл. 2. Коэффициент экстракции для мозга повысился с 9,1 до 11%, а почек — с 1,9 до 2,7%.

Несмотря на то что у больного СД2 уровень гликемии в плечевой вене остался таким, как в норме (6 ммоль/л), указанные изменения коэффициентов экстракции и продукции привели к разнонаправленным отклонениям от нормы венозной гликемии в других участках сосудистого русла. В венозной системе инсулинонезависимых тканей (мозга и почек) гликемия снизилась в еще большей степени, чем у больных с ИР только периферических тканей и сердца. В венозной системе периферических тканей и сердца она не изменилась, а печени — повысилась.

Выявленная тенденция позволяет сделать очевидное обобщение. Чем в большей степени будет снижаться чувствительность к инсулину печени на фоне фиксированной периферической ИР, тем в большей степени должна быть стимулирована утилизация глюкозы в инсулинонезависимых тканях и, соответственно, снижаться венозная гликемия в этих тканях. Это явление следует рассматривать как компенсаторный механизм, позволяющий поддерживать базальное состояние (постоянство гликемии вне приемов пищи и физических нагрузок) при комбинированной ИР.

Оставим пока в стороне механизм поддержания постоянства гликемии при комбинированной ИР за счет повышения утилизации глюкозы инсулинозависимыми тканями. Допустим, что такая возможность реально существует. Тогда можно сделать вывод, что инсулинонезависимые ткани перенасыщаются субстратом в базальном состоянии при комбинированной ИР. И это может оказаться одним из возможных механизмов избирательного поражения этих тканей при СД2.

Выше теоретически было показано, что инсулинонезависимые ткани могут компенсировать понижение продукции глюкозы печенью не более чем на 10%, снижая утилизацию глюкозы из крови. Но из теоретических расчетов нельзя определить, до какой степени инсулинонезависимые ткани могут компенсировать повышение продукции глюкозы печенью на фоне сохраняющейся ИР периферических тканей, повышая утилизацию глюкозы. Это желательно было бы установить экспериментально.

Заметим, что, к сожалению, экспериментальных работ, которые могли бы подтвердить реальное существование такого рода дисбаланса глюкозы в базальном состоянии, нами не найдено. Есть лишь данные, что при СД1 гипогликемия не повышает экстракции глюкозы из крови мозгом [20], так же как и гипергликемия [21]. Нас же интересует взаимосвязь печеночной ИР с механизмом поддержания постоянства гликемии в базальном состоянии.

11. Сахарный диабет 2-го типа как первичный дисбаланс метаболизма глюкозы в базальном состоянии

Допустим, исходя из указанных экспериментальных данных, что инсулинонезависимые ткани лишены адаптационных механизмов, которые позволяют поддерживать гликемию на постоянном уровне при периферической ИР. Тогда, как показывают представленные расчеты, повышение продукции глюкозы печенью за счет снижения ее чувствительности к инсулину должно быть компенсировано повышением чувствительности к инсулину периферических инсулинозависимых тканей, то есть снижением периферической ИР. Обратим внимание на то, что когда была фиксирована в расчетах периферическая ИР (снижая коэффициент экстракции с 3 до 1,75%), это неминуемо приводило к повышению чувствительности печени к инсулину по сравнению с нормой (табл. 2). То есть если в организме поддерживается нормогликемия на фоне ИР периферических тканей к инсулину, это означает, что печень обладает гиперчувствительностью к биологическому действию инсулина. Отсюда очевидно, что если чувствительность печени к инсулину снижается, то это должно приводить к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, иначе стабильность гликемии в базальном состоянии нарушится. И такое снижение повышенной чувствительности печени к инсулину возможно лишь до тех пор, пока она от повышенной не трансформируется в нормальную: коэффициент продукции с 10,25% повысится до 13,01% (табл. 2). А это, в свою очередь, должно привести и к нормализации чувствительности к инсулину периферических тканей: коэффициент экстракции должен повыситься с 1,75 до 3,5%. Дальнейшее снижение ниже нормы чувствительности печени к инсулину (коэффициент продукции выше 13,01%), то есть развитие в ней ИР, должно сопровождаться повышением чувствительности периферических тканей к инсулину. Иначе не будет поддерживаться постоянство гликемии в базальном состоянии и уровень гликемии должен неуклонно повышаться (глюкоза «зависает» в крови), пока не достигнет достаточного для стимуляции секреции инсулина уровня, который его снизит, несмотря на ИР.

В результате проведенного в предыдущем абзаце анализа мы должны прийти к заключению или даже патофизиологическому закону: ИР может привести к гипергликемии только в том случае, если она поражает как периферические инсулинозависимые ткани, так и печень. Или, другими словами, если у больного СД2 выявляется тощаковая гипергликемия, то у него имеется ИР как печени, так и периферических инсулинозависимых тканей. Этот вывод подтверждается и в экспериментальном исследовании [17], в котором установлено, что в базальном состоянии (натощак после 12-часового голодания) у тучных больных СД2: 1) продукция глюкозы печенью повышена на 12%; 2) чувствительность печени к инсулину снижена; 3) глюконеогенез обеспечивает 2/3 потребности организма в глюкозе и он повышен на 5-10%; 4) пищевая нагрузка нормально (!) подавляет продукцию глюкозы печенью. Выводы, которые делают авторы этой статьи на основании своих экспериментальных данных, практически совпадают с теми, что были получены на основе представленного в нашей работе теоретического анализа. Во-первых, они полагают, что незначительно повышенная продукция глюкозы печенью в течение 24 часов вместе с периферической ИР и повышенным потреблением глюкозы ответственны за тощаковую гипергликемию. Отличие этого вывода от нашего лишь в том, что, как показывают теоретические расчеты, для развития тощаковой гипергликемии необходима и достаточна комбинированная ИР. Во-вторых, они высказывают предположение, что роль печени, как у здорового человека, так и у больного СД2 заключается в продуцировании адекватного нуждам периферических тканей количества глюкозы. Отсюда они предлагают следующий механизм регуляции баланса глюкозы при периферической ИР. Когда инсулинозависимая утилизация глюкозы скелетными мышцами снижается, то для того, чтобы компенсировать возникший за счет ИР дефицит глюкозы в мышцах, продукция глюкозы печенью увеличивается до так называемых «неподавляемых» значений. При этом гликемия продолжает расти до тех пор, пока мышцы не получат достаточного количества глюкозы за счет возросшей концентрации глюкозы крови (стимуляция глюкозозависимого транспорта) и не будет компенсирован дефицит субстрата глюкозы, возникший за счет ИР мышц.

С точки зрения авторов статьи, ИР печени при СД2 нет, а есть лишь необходимый компенсаторный печеночный механизм обеспечения мышц глюкозой в условиях ИР мышц. То есть базальная гипергликемия (сахарный диабет, по сути) является адаптационным механизмом. В отличие от нашего теоретического представления авторы не делают четкого различия между артериальной и венозной гликемией, а также не настаивают на том, что тощаковая гипергликемия невозможна без той или иной степени нечувствительности печени к биологическому действию инсулина («неподавление»), если у больного имеется периферическая ИР.

Отсюда следует практический вопрос: а оправдано ли лечение СД2, направленное на снижение продукции глюкозы печенью? Если печень повышает продукцию глюкозы лишь для того, чтобы компенсировать периферическую ИР, тогда нужно устранять исключительно периферическую ИР, а псевдоинсулинорезистентность печени исчезнет сама собой. Но тогда должны быть предложены методы, с помощью которых можно было бы каким-то образом дифференцировать адаптационную от истинной печеночной ИР. Однако в этом направлении пока никакого прогресса не видно.

Наши теоретические рассуждения и рассуждения вышеуказанных авторов, основанные на экспериментальных данных, противоречат интуитивному представлению о так называемой компенсированной ИР. Ведь общепризнано, что ИР может задолго предшествовать развитию гипергликемии. Но если, несмотря на ИР периферических инсулинозависимых тканей, гликемия в базальном состоянии в периферических венах стабильно нормальна, то у обследуемого ИР периферических тканей обязательно должна сочетаться с повышенной чувствительностью печени к инсулину. С другой стороны, тощаковая гипергликемия на фоне периферической ИР указывает на присутствие и печеночной ИР.

Из представленных выше теоретических расчетов следует, что гликемия в базальном состоянии должна неуклонно возрастать, если у больного одновременно снижена чувствительность периферических инсулинозависимых тканей и печени. Отсюда следует, что гипергликемия при СД2 является, по сути, не результатом инсулиновой недостаточности, а комбинированной ИР. Пока ее нет, то и гипергликемии нет. Более того, артериальная гликемия при изолированной периферической ИР даже ниже, чем в норме! Отсюда, ключевым механизмом возникновения СД2 (гипергликемии) является не истощение инсулярного аппарата, а присоединение к периферической ИР инсулинозависимых тканей ИР печени. Или наоборот, к первичной ИР печени присоединяется ИР периферических тканей. Если эти патологические процессы (ИР периферии и печени) не развиваются одновременно.

Отсюда патогенез СД2 можно представить во времени как последовательность следующих патологических процессов:

1-я стадия — комбинированная инсулинорезистентность, которая приводит к нарастающей в базальном состоянии гипергликемии не из-за истощения потенциальных резервов бета-клеток секретировать инсулин, а из-за особенностей топографии инсулинорезистентных инсулинозависимых тканей в системе кровообращения;

2-я стадия — устойчивая базальная гипергликемия, возникшая на 1-й стадии, поддерживает постоянную гиперсекрецию инсулина бета-клетками, что сопровождается известной гиперинсулинемией;

3-я стадия — истощение секреции инсулина и развитие так называемой абсолютной инсулиновой недостаточности.

Проведенный в этом разделе анализ позволяет достаточно наглядно представить роль дисбаланса обмена глюкозы в развитии гипергликемии (СД2): несбалансированные процессы продукции и утилизации глюкозы из крови ведут к хроническому накоплению глюкозы в циркуляции, что, в свою очередь, проявляется в гипергликемии и гиперинсулинемии.

Если принять этот новый патогенез развития диабета, то относительная инсулиновая недостаточность при СД2, критерием которой является некомпенсируемая гиперинсулинемией гипергликемия, оказывается мифом. В новой концепции причиной гипергликемии является не инсулиновая недостаточность как таковая, а комбинированная ИР особым образом расположенных в системе кровообращения инсулинозависимых тканей. Отсюда гиперсекреция инсулина — вторичный феномен по отношению к базальной гипергликемии, которая является не результатом нехватки инсулина (относительной недостаточности) в организме, а «неудачным» сочетанным поражением инсулинорезистентных органов и тканей. При этом адекватная гипергликемии высокая секреция инсулина не может устойчиво, раз и навсегда, нормализовать гликемию, потому что ее причина не в инсулиновой недостаточности как таковой, а в комбинированной ИР. Если бы чувствительность к инсулину была сохранена в одном из инсулинозависимых локусов (печень или периферия), то в этом случае гликемия оказывается даже ниже нормы, то есть углеводный обмен не приближается, а удаляется от диабетического (гипергликемического)! Отсюда при СД2, особенно на ранней стадии, не может быть какой-либо инсулиновой недостаточности. Есть лишь постоянно восстанавливающаяся гипергликемия, как только секреция инсулина достигает тощаковых значений, которую инсулин в принципе (!) не в состоянии скорректировать. Когда секреция или введение экзогенного инсулина нормализует уровень гликемии в периферических венах (плечевая вена), она не приведет, как доказано выше теоретически, к устойчивой нормализации гликемии в артериальном сосудистом русле при комбинированной ИР. Но создаст у диабетолога ложное впечатление или об относительной инсулиновой недостаточности без гипергликемии, или о возможности устойчивой нормализации гликемии у больного СД1 с помощью инсулинотерапии, когда на самом деле нормализована лишь венозная гликемия на периферии.

Возникает естественный вопрос: почему этот, вполне очевидный, патогенез развития сахарного диабета не был предложен ранее? Причина в том, что до сих пор абсолютизируется диагностическое значение уровня гликемии в периферических инсулинозависимых тканях (капиллярная кровь и плечевой вены) как критерия нормализации гликемии и в остальных участках сосудистого русла. Это и понятно, поскольку исследование гликемии в капиллярах и венах периферических тканей удобно в клинической практике. Кроме того, точность современных методов исследования гликемии, как правило, не в состоянии уловить различия в уровне гликемии в разных участках сосудистого русла, поскольку, как показывают расчеты, они могут быть в пределах ошибки метода определения глюкозы крови. И только вышеприведенный теоретический анализ позволяет обнаружить описанные выше феномены. Поскольку ранее никто такого анализа не проводил, то выявленные противоречия в общепринятых на сегодня теориях развития СД2 и не бросались в глаза.