Журнал «Медицина неотложных состояний» 6 (37) 2011

Введение

В связи с развитием научно-технического прогресса современная медицина стремится к снижению числа послеоперационных осложнений, уменьшению сроков пребывания в стационаре и экономических затрат на лечение [1]. Особое место при этом занимает развитие симптоматических язв желудка и двенадцатиперстной кишки (острых и/или хронических очаговых деструкций слизистой оболочки), являющихся местным проявлением патологического состояния организма в целом и отличающихся по этиопатогенезу от язвенной болезни [2]. Известно, что стрессовые язвы — это обычно острые, чаще поверхностные и множественные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающие в организме при критическом состоянии [3]. К факторам риска их развития относят: шок различной этиологии, синдром полиорганной дисфункции, оперативные вмешательства, ожоги, тяжелые травмы, сепсис, коагулопатию, дыхательную недостаточность, печеночную недостаточность, почечную недостаточность, длительную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) [4], большинство из которых являются составляющими клинико-патогенетической картины травматической болезни (ТБ). Острые изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, известные в литературе как стресс-язвы, острые симптоматические язвы, эрозивный гастрит, стресс-повреждения желудка (stress-related mucosal damage — S. Brett, 2005) [5], могут развиваться уже в течение первых суток с момента возникновения критического состояния и часто проявляются желудочно-кишечным кровотечением, которое вносит еще большую нестабильность в гемодинамику [6, 7]. По данным многих авторов, в первые часы с момента получения пациентом тяжелой политравмы эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка представляют собой чередование очагов бледности и гиперемии. Через 24 часа возникают петехии и поверхностные эрозии диаметром до 1–2 мм, а через 48 часов размеры повреждений становятся более значительными. При благоприятных условиях через 10–14 дней происходит восстановление строения слизистой оболочки, эрозии исчезают. При этом у 21–34 % больных они сохраняются до позднего периода травматической болезни и нередко осложняются кровотечением [8–10].

Известно, что основным патогенетическим механизмом образования эрозивно-язвенного поражения является усиление факторов внутрижелудочной агрессии по отношению к факторам защиты [11], а именно локальная ишемия, активация свободнорадикального окисления при недостаточности систем антиоксидантной защиты, повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов, снижение содержания простагландина Е1, которые реализуются возникновением очагов типичных ишемических некрозов. При этом пик кислотообразования, по данным многих авторов, приходится на 3-и — 5-е сутки постравматического периода [12–14], что на фоне обусловленной гипоперфузией ишемии слизистой оболочки приводит к дисбалансу окислительных процессов, служит непосредственной причиной повреждения слизистой оболочки [15, 16] и подавляет клеточные механизмы защиты от повышенной кислотности [17–19]. Учитывая приведенные факты, профилактика и консервативное лечение стрессового повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) должно быть направлено на предотвращение ишемии стенок желудка и снижение кислотности уже с первых суток пребывания в стационаре.

Целью нашего исследования был поиск наиболее рационального подхода к периоперационной профилактике стрессового повреждения слизистой оболочки ЖКТ в комплексе интенсивной терапии (ИТ) острого и раннего периодов ТБ у пострадавших с политравмой. Основной задачей исследования было определение качества и длительности протективного эффекта, а также частоты и характера негативных эффектов используемых медикаментозных средств.

Материал и методы

В ходе исследования проведен анализ комплексного лабораторно-инструментального обследования и лечения 92 пациентов с политравмой, находившихся на стационарном лечении в отделении политравмы Харьковской городской клинической больницы скорой и неотложной медицинской помощи им. проф. А.И. Мещанинова. Все больные в возрасте 42,16 ± 8,62 года были рандомизированы с учетом характера и тяжести повреждений (ISS 36,1 ± 5,2 балла, APACHE ІІ 30,7 ± 4,1 балла, ВПХ-СП более 21 балла, прогноз по шкале TS 10–13 баллов) и применяемого комплекса послеоперационной терапии. Критерием включения в исследование было отсутствие в анамнезе патологии ЖКТ, отягощенной наследственности, болезней крови, онкопатологии, заболеваний сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, сахарного диабета, алкоголизма. При проведении рандомизации групп обследуемых пациентов учитывались такие факторы, как тяжесть травмы, ее сочетанность, механогенез, сопутствующая патология, степень кровопотери, время с момента получения травмы, вид оперативного лечения, вид анестезии, применение вазопрессоров. Всем пациентам была проведена программированная внутривенная с ИВЛ анестезия на фоне введения мио­релаксантов. Длительность пребывания больных в операционной составила 164,1 ± 19,4 минуты. После перевода в отделение интенсивной терапии все пациенты были экстубированы в течение 72 часов. Все пациенты в послеоперационном периоде получали идентичный комплекс ИТ, включающий инфузионные среды, дезагреганты, антикоагулянты, антиоксиданты, антигипоксанты, анальгетики, витамины. Антибиотикотерапия осуществлялась по деэскалационному принципу, нутритивная поддержка — по общепринятым принципам ее проведения у пациентов с политравмой в соответствии с международными рекомендациями по системе ESPEN [20].

Для достижения цели нашего исследования все больные были разделены на три репрезентативные группы: І (n = 28), ІІ (n = 32) и ІІІ (n = 32), которые отличались подходом к профилактике/лечению стрессового изъязвления слизистой ЖКТ.

Средства для ульцеропрофилактики подбирались на основании данных их фармакокинетики/динамики. Для сравнительного анализа были выбраны препараты различных групп, общим для которых являлась протекция эпителия ЖКТ.

Так, известно, что селективные блокаторы М1-холинорецепторов обкладочных и основных клеток слизистой оболочки желудка угнетают продукцию соляной кислоты и повышают рН желудка, имеют длительный (10–12 часов) период полувыведения [21]. В сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами они не уменьшают выраженность противовоспалительного действия последних, снижая при этом частоту развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Для сравнительного анализа нами был выбран пиренцепин, который пациенты группы І получали с первых суток пребывания в стационаре по 2 мл 3 раза в сутки с интервалом 8 часов.

В свою очередь, Н2-блокаторы также являются высокоэффективными препаратами для профилактики/лечения стрессового изъязвления слизистой ЖКТ [22]. При применении Н2-блокаторов уменьшается базальная и стимулированная секреция желудочного сока, содержание в нем соляной кислоты и пепсина. В частности, фамотидин, признанный по результатам многоцентровых исследований универсальным представителем данной группы препаратов, усиливает защитные механизмы слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ путем увеличения образования желудочной слизи, содержания в ней гликопротеидов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Его основными позитивными отличиями от других Н2-блокаторов является меньшая по сравнению с циметидином и ранитидином средняя эффективная терапевтическая доза, большая продолжительность (10–12 часов) действия [23]. При этом он не влияет на ферментную систему цитохрома P450 в печени, соответственно, и на скорость метаболизма одновременно принимаемых лекарственных препаратов, которые биотрансформируются с участием цито­хрома P450, что подчеркивает его патогномоничность у пациентов с ТБ, ИТ которых отличается особенно выраженной полипрагмазией.

Подавление генерации активных форм кислорода в биологических системах, в частности супероксиданиона в нейтрофилах и блок реакций, катализируемых миелопероксидазой, а также усиление активности супероксиддисмутазы [24] способствуют более быстрому восстановлению последствий оксидативного стресса, обусловленного в данном случае тяжелой политравмой, что особенно важно при условии кальцийнезависимого антиоксидантного действия фамотидина. Именно поэтому пациенты группы ІІ для профилактики стрессового повреждения слизистой ЖКТ получали фамотидин парентерально по 20 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов.

Известно, что ингибиторы протонной помпы снижают спонтанную и стимулированную желудочную секрецию вследствие ингибирования Н+/K+-АТФазы (протонной помпы), необходимой для транспорта водородных ионов. Являясь производными бензимидазола, они в кислой среде превращаются в активную форму — сульфенамид, который необратимо взаимодействует с SH-группами Н+/К+-АТФазы, приводя к подавлению ее активности в париетальных клетках желудка. В частности, омепразол — самый изученный среди препаратов данной группы, являясь слабым основанием, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде канальциевых клеток пристеночного слоя слизистой оболочки желудка, где активизируется и ингибирует Н+/К+-АТФазы кислотной помпы и оказывает дозозависимое действие на последний этап синтеза кислот, угнетая как базальную, так и стимулированную секрецию независимо от стимулирующего фактора. Однако его метаболизм полностью зависит от цитохрома Р450 в печени (изофермента CYP2C19-S-мефинитон гидроксилазы), что снижает его патогномоничность у пациентов с ТБ. Тем не менее, принимая во внимание выраженную продолжительность действия и особенности фармакодинамики омепразола, пациентам группы III ульцеропрофилактика проводилась путем назначения омепразола в количестве 40 мг один раз в сутки [25].

При проведении сравнительного анализа динамики течения ТБ у обследуемых пациентов с учетом цели нашего исследования мы определяли центральное венозное давление — прямым методом Вальдмана, рентгенологическое обследование осуществлялось аппаратом «АРМАН-1» № 25-06.2565-85, фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) проводили аппаратом OLYMPUS GIF XQ 30. Определение уровня общего белка в сыворотке крови осуществлялось по биуретовой реакции, глюкозы — глюкозооксидантным методом, мочевины — диацетилмонооксимным методом, общего билирубина — методом Ендрашика, активности аланиновой трансаминазы и аспарагиновой трансаминазы — методом Райтмана — Френкеля на фотоэлектроколориметре. Измерение оптической плотности проводилось на спектрофотометре с длиной волны 340 нм, определение молекул средней массы проводили методом О.И. Пикуза в модификации Л.З. Шакирова (1994), активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли хемилюминесцентным методом с помощью аппарата ХЛМЦ-01, внутрижелудочную рН-метрию проводили 3-электродным рН-зондом, регистрацию показателей осуществляли ежедневно с 8 утра сразу после введения препаратов для ульцеропрофилактики, параметры гемодинамики определялись с помощью реографа Р4-02 № 05562 с применением ЭКГ-устройства ЭК1Т-03М методом интегральной тетраполярной реографии по Тищенко.

Для оценки достоверности отличий использовали t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Результаты исследования  и их обсуждение

В ходе проведенного исследования для достижения его основной цели очень важным моментом было доказательство отсутствия достоверных отличий между группами, то есть доказательство их репрезентативности, что подчеркивает зависимость состояние слизистой верхних отделов ЖКТ от типа противоязвенной терапии.

При проведении сравнительного анализа клинико-биохимических параметров (рис. 1), а также гуморальных маркеров эндогенной интоксикации в течение всего периода обследования достоверных отличий между группами выявлено не было, несмотря на повышение у нескольких пациентов уровня отдельных из них в несколько раз. При этом при сравнении таких критериев оценки состояния эндотелиальной стенки, как эндотелин-1, TNF­-a и ФВ, статистически значимых отличий между группами обследуемых пациентов также выявлено не было, что исключает роль эндотелиальной дисфункции в повреждении слизистой верхних отделов ЖКТ.

Анализируя одну из основных причин стрессового повреждения слизистой ЖКТ — нарушение гемодинамики — при сравнении таких показателей, как ударный объем и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (рис. 2), а также оценивая данные газового состава крови у всех пострадавших (табл. 1), мы не обнаружили статистически значимых различий, что исключает задействованность этих факторов в ульцерогенезе обследуемых пациентов.

Для исключения возможного влияния нарушений в системе гемостаза на состояние слизистой верхнего отдела ЖКТ нами был проведен сравнительный анализ параметров системы коагуляции у всех пациентов (табл. 2), который не выявил значимых статистических различий между группами.

Репрезентативность групп обследуемых пострадавших подтвердил и анализ уровня кортизола в крови, который находился в статистически недостоверных пределах в каждой из групп, что подтверждает на фоне общей клинико-лабораторной картины идентичный уровень стресса у всех больных. Однако, несмотря на адекватную рандомизацию групп пациентов, нами были обнаружены статистически значимые отличия при обработке данных параметров ПОЛ (табл. 3).

Так, при проведении сравнительного анализа данных хемолюминесценции плазмы крови в первые 24 часа госпитализации было выявлено повышение интенсивности активации ПОЛ. Средние показатели максимума индуцированного свечения (Мах) составили у всех обследуемых пострадавших 302,4 ± 35,2 имп/с, а светосумма (S) за 180 с 29 436,1 ± 1142,6 имп. Средняя величина угла t, который отображает способность антиоксидантных систем организма, составила 67,8 ± 5,3°.

При дальнейшем анализе динамики параметров хемилюминесценции было выявлено достоверное уменьшение максимального индуцированного свечения на 3-и и 5-е сутки у больных группы ІІ, снижение показателя светосуммы на 3-и сутки в группе ІІ и возрастание величины угла, индуцированного вспышкой наиболее слабого свечения, на 5-е сутки лечения также у пострадавших группы ІІ по сравнению с группами І и ІІІ, что свидетельствует в пользу более активного антиоксидантного действия препаратов из комплекса ИТ больных группы ІІ.

Принимая во внимание полную репрезентативность групп, доказанную путем проведения множественного статистического анализа, мы провели сравнение данных ФГДС и рН-метрии у всех обследуемых пациентов. Так, проводя рН-метрию, мы регистрировали время начала ответа (от момента введения препарата до начала повышения рН), щелочное время (от начала повышения рН до возвращения к исходному уровню, t), время максимального повышения рН (tmах) в антральном отделе или теле желудка, в двенадцатиперстной кишке. При проведении сравнительного анализа полученных результатов средняя продолжительность ощелачивающего эффекта была максимальной в группе ІІ, минимальной — в группе І. Анализ рН-грамм выявил средние максимальные цифры рН, не имеющие достоверных отличий, в группах ІІ и ІІІ.

При проведении анализа результатов эндоскопического исследования у пострадавших в течение острого и раннего периодов ТБ во всех трех группах были обнаружены изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ различной степени выраженности. Так, в группе І у 29 % пациентов в течение первой недели пребывания в стационаре были выявлены повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, представляющие собой чередование очагов бледности и гиперемии в первые 24 часа госпитализации, которые на протяжении 72 часов трансформировались в петехии и эрозии среднего диаметра (0,5–1,0 см) с некоторым количеством кровяных сгустков. В этой группе кровотечение осложнило течение травматической болезни у 7 % пациентов, летальных исходов зафиксировано не было.

В свою очередь, в группе ІІ у 9 % пострадавших пациентов в течение первых 7 суток обследования были обнаружены повреждения слизистой желудка и у 3 % пациентов — слизистой и желудка, и двенадцатиперстной кишки, представляющие собой чередование очагов бледности и гиперемии в первые 24 часа госпитализации. К третьим суткам лечения одиночные эрозии малого (менее 0,5 см) диаметра были обнаружены у 3 % больных, у которых первоначально изменения были на всем протяжении слизистой верхних отделов ЖКТ. Осложнений и летальных исходов в этой группе пациентов зафиксировано не было.

При обследовании пострадавших группы ІІІ в течение первых 7 суток проведения интенсивной терапии повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ было обнаружено также у 12 % пациентов, но в отличие от результатов ФГДС в группе ІІ изменения были выявлены и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке и представляли собой чередование очагов бледности и гиперемии в первые 24 часа госпитализации.

У 6 % больных данной группы к 3–4-м суткам эти изменения развились в одиночные эрозии малого (менее 0,5 см) диаметра и еще у 6 % больных — в одиночные эрозии среднего диаметра. Осложнений и летальных исходов в этой группе пациентов также зафиксировано не было.

Выводы

1. У пациентов с тяжелой политравмой стрессовое повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ является одним из грозных ранних осложнений травматической болезни, нередко приводящих к летальному исходу.

2. Обязательным компонентом интенсивной терапии пострадавших с тяжелой политравмой является противоязвенная терапия как вариант профилактики стрессового повреждения слизистой верхних отделов ЖКТ.

3. При проведении комплексного многокомпонентного статистического анализа клинико-лабораторных и инструментальных показателей у пострадавших с тяжелой политравмой доказано, что применение в качестве ульцеропрофилактики фамотидина является наиболее патогенетически обоснованным. Введение его с первых часов пребывания в стационаре уменьшает риск возникновения стрессового повреждения слизистой верхних отделов ЖКТ, улучшает антиоксидантные свойства всего комплекса интенсивной терапии в целом.